FRAX對北京地區居民骨折風險的預測價值及干預閾值研究

【摘要】 背景 我國骨質疏松性骨折的整體診治率偏低，迫切需要尋找可靠的預測工具。FRAX是我國骨質疏松診療指南推薦的預測工具，但其在中國內地人群中的預測價值和干預閾值尚待進一步驗證。目的 評估FRAX對北京地區居民骨折風險的預測價值，并探討干預閾值。方法 于2011—2012年在北京市4家社區衛生服務中心招募受試者1 018名，基于FRAX計算每名受試者未來10年的主要部位骨折（MOF）風險和髖部骨折（HF）風險；于2021—2022年對受試者進行隨訪，獲取其自我報告的10年間骨折發生情況。以骨折實際發生情況為“金標準”，繪制FRAX預測骨折的受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC），評價FRAX對北京地區居民的骨折風險預測價值，并探討干預閾值。結果 成功回訪受試者469名（46.07%），利用FRAX計算的中位MOF概率為2.6%（2.2%，3.7%），中位HF概率為0.5%（0.3%，0.9%），49名（10.45%）在10年間發生MOF，其中5名（1.07%）為HF。ROC曲線分析顯示，FRAX和單純股骨頸骨密度（BMD）預測MOF的AUC分別為0.683和0.662。約登指數最大時的截斷值為2.95%，靈敏度為59.2%，特異度為67.6%。結論 FRAX對未來骨折有一定的預測能力，但仍有改進空間。預測MOF概率為2.95%時為約登指數最大的截斷值，可作為制定干預閾值的參考。

【關鍵詞】 骨折風險評估工具；骨質疏松性骨折；干預閾值；診斷試驗

【中圖分類號】 R 683 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0879

The Discriminative Ability of FRAX and Possible FRAX-based Intervention Thresholds for Beijing-dwelling People

LIU Yangxiaoou1，SUN Yange1*，YU Su2，DU Xueping2，HUANG Kai3，YAN Yan1，LI Chao1

1.Department of Gynaecology，Yuetan Community Health Center of Fuxing Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100045，China

2.Department of General Practice，Yuetan Community Health Center of Fuxing Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100045，China

3.Department of General Practice，the First Affiliated Hospital of Ningbo University，Zhejiang 315010，China

*Corresponding author：SUN Yange，Associate professor；E-mail：13488796993@163.com

【Abstract】 Background The overall diagnosis and treatment rate of osteoporotic fractures is low in our county，and there is an urgent need to find reliable prediction tools. FRAX is a predictive tool recommended by Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Primary Osteoporosis，but its predictive value and intervention threshold in the Chinese population need to be further verified. Objective To evaluate the predictive value of FRAX on fracture risk in Beijing residents and explore the intervention threshold. Methods One thousand and eighteen participants were randomly recruited from four community health service centers in Beijing during the period between 2011 and 2012. Based on the FRAX tool，the probability of major osteoporotic fracture（MOF） and hip fracture（HF） in the next 10 years were calculated for each participant. Osteoporotic fractures that occurred during the 10-year research period were self-reported，collected from 2021 to 2022. Taking the actual occurrence of fractures as the gold standard，the receiver operating characteristic（ROC） curve of FRAX for predicting fractures was drawn；the area under the curve（AUC） was analyzed for the predictive value of FRAX on fracture and the intervention threshold was explored. Results Four hundred and sixty-nine subjects were followed up successfully. The median probability of MOF and HF calculated by FRAX were 2.6%（2.2%，3.7%） and 0.5%（0.3%，0.9%），respectively. A total of 49（10.45%） new MOF were occurred during the 10 years，of which 5（1.07%） were HF. ROC analysis showed the AUCs of FRAX and femoral neck bone mineral density were 0.683 and 0.662，respectively. The cut-off value at which Yoden's index is maximum was 2.95% with a sensitivity of 59.2% and a specificity of 67.6%. Conclusion The FRAX tool has certain predictive power for future fractures，whereas there is still room for improvement. To predict major osteoporotic fractures，the probability of FRAX-MOF is 2.95%，which is the maximum cutoff value of Yoden's Index. It can be considered as a reference for formulating intervention thresholds.

【Key words】 Fracture rick assessment tool；Osteoporotic fractures；Intervention thresholds；Diagnostic test

骨質疏松性骨折也稱脆性骨折，是指在日常活動中或者受到輕微創傷時發生的骨折，是骨質疏松癥的嚴重后果。據估計，截至2035年，我國每年發生骨質疏松性骨折的人數約為483萬例次；到2050年，骨折人數將上升至599萬例次，骨折年度支出也將高達254.3億美元［1］。我國骨質疏松性骨折的整體診治率較低，大多數骨折高危患者仍未得到有效治療［2-3］。骨密度（bone mineral density，BMD）檢查是評估骨質疏松性骨折風險的方法之一，但其預測靈敏度較低［4-7］，當前迫切需要找到可靠的預測骨質疏松性骨折風險的方法。2008年，英國謝菲爾德大學發布了一款骨折風險評估工具——FRAX（fracture risk assessment tool），用于評估個體未來10年發生主要部位骨折（包括髖部、脊柱、腕部、肩部，major osteoporotic fracture，MOF）和髖部骨折（hip fracture，HF）的概率。FRAX可以結合或不結合BMD檢查結果進行預測，我國發布的骨質疏松癥診療指南中推薦了該工具，并推薦使用美國的閾值標準，即當MOF≥20%或HF≥3%時，可判定為骨質疏松性骨折高危，建議給予治療［2］。但考慮到骨質疏松癥患病率、地區醫保情況和治療成本效益的不同，各國都應該確定其特定預測閾值［8］。目前，我國尚缺乏應用10年真實情況數據評估FRAX對中國大陸人群骨折風險的預測價值研究，也缺乏針對特異干預閾值的探討。本研究以10年骨質疏松性骨折的真實發生情況為“金標準”，評估FRAX對北京地區居民骨折風險的預測價值，并探索可能的干預閾值，以期為該領域研究提供證據積累。

1 對象與方法

1.1 研究對象

于2011—2012年，在北京市4家社區衛生服務中心（分別為月壇社區衛生服務中心、天壇社區衛生服務中心、廣內社區衛生服務中心、雙榆樹社區衛生服務中心）招募到符合研究要求的受試者1 018名。納入標準：（1）年齡為40～90歲；（2）無抗骨質疏松癥藥物治療史。排除標準：因故不能配合問卷調查，或不能接受BMD檢查和X線檢查者。本研究經首都醫科大學附屬復興醫院倫理委員會審核批準，納入受試者均理解并自愿參加本研究且簽署知情同意書。

1.2 FRAX評估

患者入組后均完成一份關于骨質疏松性骨折危險因素的調查問卷，以收集FRAX所需的全部骨折危險因素數據，包括年齡、性別、體質量、身高、既往骨折史（骨折時間、骨折部位和誘因）、父母髖部骨折史、吸煙史（平均每日吸煙量、吸煙年數和是否已戒煙）、糖皮質激素應用史（藥物名稱、服藥劑量）、類風濕關節炎病史、可引起繼發性骨質疏松癥的相關病史（包括1型糖尿病、成骨不全癥、未經治療的長期甲狀腺功能亢進、性腺功能減退或45歲前絕經、慢性營養不良或吸收不良、慢性肝病）、飲酒史（平均每日飲酒量、飲酒種類，平均每日酒精攝入量≥3個單位為大量飲酒，約相當于285 mL啤酒或120 mL葡萄酒或30 mL白酒）。同時，受試者需接受雙能X線股骨頸BMD檢查和胸腰椎X線檢查，以明確椎體骨折情況。最后，研究人員登陸FRAX官方網站（https：//frax.shef.ac.uk/FRAX/），在網站上輸入通過調查問卷獲得的骨折危險因素和股骨頸BMD檢測的T值，得到FRAX計算的每名受試者未來10年的MOF概率和HF概率。

1.3 隨訪調查

于2021—2022年（基線調查10年后），開展受試者回訪工作。由研究人員對受試者進行電話回訪，完成一份關于骨折情況的調查問卷，內容涉及受試者的人口學信息（姓名、性別、出生日期等）和自我報告的10年間發生骨折情況（骨折發生時間、骨折原因、骨折部位）。將失去聯系方式或≥3次未接電話、拒絕參加回訪、因患阿爾茨海默病或死亡等無法參加回訪的受試者定義為失訪者。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數據統計分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；呈正態分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗；呈非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；以10年間骨質疏松性骨折的真實發生情況為“金標準”，通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和計算曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC），評價FRAX和單純股骨頸BMD檢查T值對MOF和HF的預測能力。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線納入受試者的特征

基線時納入的1 018名受試者的中位年齡為61（55，70）歲，男151名（14.83%）、女867名（85.17%），中位體質量為62（56，70）kg，中位身高為160（156，170）cm，有既往骨折史188名（18.47%），有父母髖部骨折史98名（9.63%），有吸煙史56名（5.50%），應用糖皮質激素23名（2.26%），有類風濕關節炎病史13名（1.28%），有繼發性骨質疏松癥119名（11.69%），大量飲酒24名（2.36%），股骨頸BMD檢查的中位T值為-1.9（-2.6，-1.1）。

基于BMD檢查結果，311名（30.55%）受試者被診斷為骨質疏松癥。利用FRAX計算的中位MOF概率為2.5%（2.1%，3.6%），中位HF概率為0.5%（0.3%，0.9%）。

2.2 回訪者與失訪者基線特征比較

共有549名受試者（53.93%）失訪，其中失去聯系方式或≥3次未接電話387名（70.49%），拒絕參加回訪131名（23.86%），因患阿爾茨海默病或死亡等無法參加回訪31名（5.65%）。最終，成功回訪受試者469名，回訪率為46.07%。回訪者與失訪者的年齡及FRAX計算的MOF概率、HF概率比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；體質量、身高、BMI、既往骨折史、父母髖部骨折史、吸煙史、糖皮質激素應用史、類風濕關節炎病史、繼發性骨質疏松癥病史、骨質疏松癥病史、大量飲酒史、股骨頸BMD檢查T值比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.3 回訪者10年間骨折發生情況

469名回訪者中，49名（10.45%）在10年間發生MOF，其中5名（1.07%）為HF。其余包括前臂遠端骨折20名（4.26%），椎體骨折15名（3.20%），上臂骨折9名（1.92%）。

2.4 10年間是否發生骨折回訪者的特征比較

是否發生骨折回訪者的年齡、身高、既往骨折史、骨質疏松癥病史、股骨頸BMD檢查T值及FRAX計算的MOF概率、HF概率比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；體質量、BMI、父母髖部骨折史、吸煙史、糖皮質激素應用史、類風濕關節炎病史、繼發性骨質疏松癥病史、大量飲酒史比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

5名發生HF受試者的中位年齡為60（60，67）歲，平均體質量為（61.6±8.3）kg，平均身高為（159.4±6.3）cm，平均BMI為（24.2±2.3）kg/m2，平均股骨頸BMD檢查T值為（-2.0±1.1），FRAX計算得到的平均MOF概率為（6.0±5.0）%，中位HF概率為1.0%（0.6%，3.6%）。有既往骨質疏松性骨折病史3名（3/5），患類風濕關節炎、全身應用糖皮質激素、有繼發性骨質疏松癥各1名（1/5），無人有父母髖部骨折史、吸煙史、大量飲酒史。

2.5 FRAX對MOF的預測能力和截斷值

以實際骨折發生情況為“金標準”，繪制FRAX和單純股骨頸BMD檢查T值預測MOF的ROC曲線。結果顯示，FRAX和單純股骨頸BMD預測MOF的AUC分別為0.683和0.662。綜合考慮靈敏度與特異度，取約登指數最大時所對應的MOF概率作為本研究的截斷值。結果顯示，FRAX計算的MOF概率為2.95%時，約登指數最大，此時靈敏度為59.2%，特異度為67.6%，見圖1。

49名MOF患者中，4名FRAX計算的HF概率gt;3%，無人FRAX計算的MOF概率gt;20%。以FRAX干預閾值為MOF概率≥20%或HF概率≥3%計算，靈敏度為8.2%，特異度為98.6%。

3 討論

盡管我國骨質疏松癥患者人數眾多，但大多數患者仍未得到診斷和治療。一項針對我國骨質疏松癥患病率的橫斷面研究顯示，中國≥40歲女性的骨質疏松癥患病率為20.6%，椎體骨折患病率為9.7%，5年內發生過臨床骨折的患者比例為4.2%，但接受抗骨質疏松藥物治療的患者比例僅為1.4%［3］。導致這一現象發生的原因之一是骨密度檢測設備不足，這一問題在農村地區尤為明顯［9］。FRAX可以基于臨床上容易獲得的骨折危險因素預測個體未來骨折風險，具有不依賴BMD檢查的優點。盡管該工具在國外的研究應用非常廣泛，但在我國的應用還處于起步階段。

本研究中，回訪者10年間MOF發生率為10.45%，HF發生率為1.07%，高于CHEUNG等［10］對中國香港特別行政區人群和TAMAKI等［11］對日本人群的研究結果，但與SU等［12］針對中國香港特別行政區人群進行的隊列研究結果相似。CHEUNG等［10］的研究對2 266名絕經后女性隨訪了4.5年，在隨訪期間，106名（4.7%）受試者發生MOF，21名（0.9%）受試者發生HF。TAMAKI等［11］對815名日本女性進行了為期10年的研究，結果顯示，女性的MOF發生率為5.3%，HF發生率為0.5%。SU等［12］在中國香港特別行政區開展的一項骨質疏松性骨折研究共募集了年齡≥65歲的受試者4 000名，其中有6.6%的男性（平均隨訪9.94年）和11.0%的女性（平均隨訪8.82年）至少經歷過1次MOF。中國是人口大國，隨著我國人口老齡化進程的加深，骨質疏松癥和骨折的患病率將持續增加，這將給社會和家庭帶來沉重的負擔。既往研究和本研究都證實了大規模篩查骨折高危患者，及時進行有效干預，減少骨折發生的迫切需要。

值得注意的是，在對是否發生MOF受試者的特征進行比較時，除年齡、身高等因素外，發生MOF受試者患骨質疏松癥的比例較未發生MOF者高。既往研究結果顯示，在發生骨質疏松性骨折的患者中，大部分患者的BMD檢查T值高于-2.5［6-7］。因此，單獨使用BMD預測骨折的靈敏度較低，需要尋找一種更加可靠的預測未來骨折的方法。本研究結果顯示，FRAX預測MOF的AUC為0.683，高于股骨頸BMD檢查T值預測MOF的AUC。表明FRAX對北京地區居民的骨質疏松性骨折發生具有一定的預測價值，可能優于單獨使用股骨頸BMD檢查的T值。CRANDALL等［13］進行的一項為期10年的前瞻性研究顯示，包含BMD的FRAX預測MOF的AUC為0.698，這一結果與本研究結果相似，同時也表示，FRAX的骨折預測能力尚有改進空間。

基于FRAX的干預閾值設定主要有兩種［14］。第一種為不考慮患者年齡、性別的固定閾值，如：美國國家骨質疏松癥基金會（NOF）發布的指南推薦，對骨量減少的受試者進行FRAX評估，當FRAX預測MOF概率≥20%或HF概率≥3%時給予治療［15］；日本的指南建議將基于FRAX的MOF概率≥15%作為治療干預閾值［16］。第二種為按年齡設置的閾值，如：英國國家骨質疏松癥指南小組（NOGG）指南認為，任意年齡的FRAX干預閾值與同齡發生過骨質疏松性骨折女性的骨折概率相等［17］。2017年，我國原發性骨質疏松癥診療指南推薦的FRAX干預閾值為MOF概率≥20%或HF概率≥3%［2］，與美國NOF指南的推薦閾值一致。然而我國學者的研究表明，用該閾值預測骨折［10］或診斷骨質疏松癥［18］的靈敏度較低，不適合中國人群。在本研究中，所有發生骨折的受試者中僅有4名的FRAX-HF概率超過3%，無FRAX-MOF概率超過20%者，我國指南推薦的干預閾值預測骨折的靈敏度為8.2%，特異度為98.6%。因此，如果使用該干預閾值，則大多數骨折患者將不會被視為高危人群，也無法獲得抗骨質疏松癥治療，提示臨床應根據我國的研究數據制定相應的干預閾值。本研究結果顯示，當FRAX計算的MOF概率為2.95%時，約登指數最大，此時靈敏度為59.2%，特異度為67.6%，該結果可以為制定干預閾值提供參考。但值得注意的是，由于不同地區骨折的患病率可能不同，未來仍需在中國其他城市或針對不同人群開展進一步研究。另外，關于FRAX干預閾值的確定，還應考慮藥物經濟學因素，如當地的醫療情況、抗骨質疏松藥物的成本效益、人群對骨質疏松癥的認識等。

4 小結

FRAX工具對北京地區居民的未來骨折有一定的預測能力，但仍有改進空間。預測MOF概率為2.95%時為約登指數最大的截斷值，可作為干預閾值制定的參考。本研究的局限性在于：第一，本研究的樣本量相對較小，因此10年期間發生骨質疏松性骨折的實際數量較少，尤其是發生HF的數量僅5名；第二，受試者不是隨機抽樣獲得，對北京市整體人群的代表性可能不強；第三，出于各種原因，本研究的10年回訪率相對較低，但本研究也進行了回訪人群和失訪人群的組間比較，發現除年齡和FRAX工具預測的骨折概率外，其余基線特征無明顯差異；第四，回訪的骨折發生情況是受試者通過自我報告的形式收集的，可能存在回憶偏差，且由于椎體骨折起病隱匿，部分骨折患者可能未被確診，導致本研究的骨折發生率低于實際發生率；第五，由于本研究沒有在研究期間對受試者進行定期回訪觀察，故發生骨折事件的具體時間不得而知。

作者貢獻：劉洋曉謳負責研究的實施、數據整理、統計學處理、圖表繪制與展示，撰寫論文；劉洋曉謳、于溯、黃凱、閆巖、李超進行數據收集；孫艷格、杜雪平提出主要研究目標；孫艷格負責研究的構思與設計，文章的質量控制與審查，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-06-11；修回日期：2024-08-25）

（本文編輯：王鳳微）