前蛋白轉化酶枯草溶菌素9在心肌缺血再灌注損傷中的分子調控機制及其臨床意義

【摘要】心肌缺血再灌注損傷（MIRI）是心臟手術和急性心肌梗死治療中的一個重要問題，而前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）作為一種調節膽固醇代謝的關鍵蛋白，其在心臟疾病中的作用日益受到關注。現綜述PCSK9在MIRI中的作用及其分子調控機制，探討PCSK9如何通過影響脂質代謝、炎癥反應和氧化應激等途徑參與心肌損傷的調控，并分析其在臨床治療中的潛在應用。通過對PCSK9的結構和功能、MIRI的病理生理機制、PCSK9在心肌損傷中的具體作用及其分子調控機制的詳細探討，旨在為未來的研究和臨床應用提供理論基礎和新思路。特別是PCSK9抑制劑的開發和臨床試驗顯示出其在MIRI治療中的巨大潛力，未來的研究需進一步闡明PCSK9的具體作用機制，并評估其在臨床治療中的實際效果。

【關鍵詞】前蛋白轉化酶枯草溶菌素9；心肌缺血再灌注損傷；分子調控機制；信號通路；臨床意義

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.006PCSK9 in Molecular Regulatory Mechanism of Myocardial Ischemia

Reperfusion Injury and Its Clinical SignificanceWAN Zheng，DING Yanchun

（The Second Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116021，Liaoning，China）【Abstract】Myocardial ischemia reperfusion injury （MIRI） is an important issue in cardiac surgery and the treatment of acute myocardial infarction，and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 （PCSK9），as a key protein regulating cholesterol metabolism，is increasingly being studied for its role in heart disease.This article reviews the role and molecular regulatory mechanisms of PCSK9 in MIRI，discusses how PCSK9 is involved in the regulation of myocardial injury through pathways such as lipid metabolism，inflammatory response，and oxidative stress，and analyzes its potential applications in clinical treatment.By exploring the structure and function of PCSK9，the pathophysiological mechanisms of MIRI，the specific role of PCSK9 in myocardial injury，and its molecular regulatory mechanisms in detail，this article aims to provide a theoretical basis and new ideas for future research and clinical applications.In particular，the development and clinical trials of PCSK9 inhibitors have shown great potential in the treatment of MIRI，and further research is needed to elucidate the specific mechanisms of action of PCSK9 and evaluate its actual effectiveness in clinical treatment.

【Keywords】Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9；Myocardial ischemia reperfusion injury；Molecular regulatory mechanism；Signaling pathway；Clinical significance

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指在心肌經歷短暫缺血后恢復血流供應時，反而導致心肌細胞進一步損傷的病理過程。該現象在心臟手術和急性心肌梗死治療中尤為常見，嚴重影響患者的預后［1］。MIRI的發生涉及復雜的病理生理機制，包括氧化應激、炎癥反應、鈣超載和細胞凋亡等［2］。近年來，針對MIRI的研究逐漸深入，揭示了多種潛在的治療靶點和干預手段［3］。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是一種重要的膽固醇代謝調節蛋白，最初被發現與低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）的降解密切相關［4］。PCSK9通過與LDLR結合，促進其降解，從而影響膽固醇的代謝過程［5］。近年來，越來越多的研究［6］表明，PCSK9在心血管疾病中的作用不僅限于膽固醇代謝調控，還涉及多種信號通路和分子機制。如PCSK9被發現能調節炎癥反應和氧化應激，這些過程在MIRI中發揮關鍵作用［7］。

研究［8］表明，PCSK9在MIRI中的作用機制可能通過多種途徑實現。首先，PCSK9可通過調節脂質代謝，影響心肌細胞的能量供應和膜穩定性，從而在MIRI中發揮作用。其次，PCSK9還能通過調控炎癥反應和氧化應激，影響心肌細胞的存活和功能［9］。此外，PCSK9還與多種信號通路相互作用，如PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/ARE通路等，這些通路在MIRI的病理過程中具有重要作用［10］。

本文旨在綜述PCSK9在MIRI中的分子調控機制及其臨床意義。通過系統分析PCSK9在MIRI中的作用途徑，希望能為未來的臨床治療提供新的思路和潛在的治療靶點。總之，深入研究PCSK9在MIRI中的具體作用機制，將有助于揭示其在心臟疾病中的重要性，并推動PCSK9抑制劑在臨床治療中的應用［11］。

1PCSK9的基本生物學特性

1.1PCSK9的結構和功能

PCSK9是一種由肝臟分泌的蛋白質，主要通過調節LDLR的降解來影響膽固醇代謝。PCSK9由692個氨基酸組成，包含信號肽、前體蛋白、催化域和C端結構域等多個功能區域［2］。PCSK9通過與LDLR結合，促進其內吞并降解，從而減少細胞表面的LDLR數量，進而影響膽固醇的攝取和代謝［3］。此外，PCSK9還參與調控其他細胞表面受體的降解，如極低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E受體2，這些受體在脂質代謝和神經系統中也發揮重要作用［4］。因此，PCSK9不僅在膽固醇代謝中具有關鍵作用，還可能影響其他生理過程。

1.2PCSK9與脂質代謝的關系

PCSK9在脂質代謝中的作用主要通過其對LDLR的調控實現。LDLR是肝細胞表面負責攝取血液中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的主要受體。PCSK9通過與LDLR結合，促進其內吞并降解，減少細胞表面的LDLR數量，從而降低肝細胞對LDL-C的攝取能力，導致血液中LDL-C水平升高［5］。研究［6］表明，PCSK9的過表達與高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的發生密切相關。此外，PCSK9還通過調控其他脂質代謝相關基因的表達，影響脂質的合成、運輸和分解［7］。因此，PCSK9不僅在膽固醇代謝中發揮重要作用，還可能通過多種途徑影響整體脂質代謝平衡。

2MIRI的病理生理機制

2.1MIRI的細胞和分子機制

MIRI是指在心肌缺血后恢復血流灌注過程中，心肌細胞受到的進一步損傷。其細胞和分子機制復雜多樣，主要包括氧化應激、鈣超載、炎癥反應和細胞凋亡等［12］。氧化應激是MIRI的重要機制之一，缺血期間，心肌細胞內的氧自由基生成增加，導致細胞膜脂質過氧化、蛋白質氧化和DNA損傷。再灌注后，氧自由基的生成進一步增加，加劇了細胞損傷［13］。鈣超載也是MIRI的重要機制，缺血期間，細胞內鈣離子濃度升高，導致線粒體功能障礙和細胞凋亡。再灌注后，鈣離子進一步積累，加劇了細胞損傷［14］。此外，炎癥反應在MIRI中也起著重要作用，缺血期間，炎癥細胞浸潤心肌組織，釋放大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6，這些炎癥因子通過激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信號通路，進一步加劇細胞損傷［15］。

2.2炎癥反應和氧化應激在心肌損傷中的作用

炎癥反應和氧化應激在MIRI中起著關鍵作用。再灌注后，心肌細胞內的氧自由基生成增加，導致氧化應激反應。氧化應激不僅直接損傷細胞膜、蛋白質和DNA，還通過激活多種信號通路，誘導炎癥反應和細胞凋亡［16］。有研究［17］證實CTRP12蛋白的上調可通過增強Nrf2信號通路，減輕氧化應激引起的心肌細胞損傷。此外，氧化應激和炎癥反應相互作用，形成惡性循環，進一步加劇心肌損傷。研究［18］表明，抑制氧化應激和炎癥反應可顯著減輕MIRI引起的心肌損傷。如抗氧化劑和抗炎藥物可通過減少氧自由基生成和抑制炎癥因子釋放，減輕心肌損傷。總之，炎癥反應和氧化應激在MIRI中起著關鍵作用，通過相互作用形成惡性循環，進一步加劇心肌損傷。

3PCSK9在MIRI中的作用

3.1PCSK9對心肌細胞的影響

PCSK9在MIRI中的作用機制逐漸被揭示。研究［19］表明，PCSK9在心肌細胞中的表達水平在MIRI后顯著上調，這一過程可能通過多種途徑影響心肌細胞的生存和功能。PCSK9不僅通過調節LDLR水平影響膽固醇代謝，還可能通過調控炎癥反應和氧化應激對心肌細胞產生直接影響。具體而言，PCSK9的上調會加劇心肌細胞的氧化應激反應，導致細胞內活性氧水平增高，從而引發細胞凋亡和壞死［20］。此外，PCSK9還可能通過調控自噬途徑影響心肌細胞的存活。研究［19］發現，抑制PCSK9可通過促進Pink1-Parkin介導的線粒體自噬減輕心肌細胞損傷。因此，PCSK9在MIRI中的作用不僅限于脂質代謝調控，還涉及多種細胞保護機制的調節。

3.2PCSK9與心肌損傷相關信號通路的交互作用

PCSK9在MIRI中的作用還涉及多條信號通路的交互調控。首先，PCSK9可通過PI3K/Akt信號通路發揮心肌保護作用。PI3K/Akt通路在MIRI中的激活能顯著減少心肌梗死面積，恢復心臟功能［20］。PCSK9的抑制可能通過增強PI3K/Akt信號通路的活性，促進抗氧化、抗炎和自噬活動，從而減輕心肌細胞的損傷［20］。其次，PCSK9還可通過調控NF-κB信號通路影響心肌細胞的炎癥反應。NF-κB是炎癥反應的關鍵調控因子，其激活會導致大量炎癥因子的釋放，加劇心肌細胞的損傷［21］。研究［21］表明，PCSK9的抑制可通過降低NF-κB的活性，降低炎癥因子的表達，從而減輕MIRI。此外，PCSK9還可能通過調控B細胞淋巴瘤-2相關的凋亡通路影響心肌細胞的存活。B細胞淋巴瘤-2是抗凋亡蛋白，其表達水平的上調可顯著減少心肌細胞的凋亡［22］。PCSK9的抑制可能通過增強B細胞淋巴瘤-2的表達，抑制心肌細胞的凋亡，從而發揮心肌保護作用［22］。綜上所述，PCSK9在MIRI中的作用涉及多條信號通路的復雜調控，其抑制可能通過多種機制減輕心肌細胞的損傷。

4PCSK9的分子調控機制

4.1PCSK9的上游調控因子

PCSK9的表達和活性受到多種上游調控因子的影響，這些因子通過不同的信號通路和分子機制調控PCSK9的轉錄和翻譯。研究［2］表明，固醇調節元件結合蛋白2是PCSK9的主要轉錄調控因子之一。固醇調節元件結合蛋白2通過結合PCSK9基因啟動子上的固醇調節元件，促進PCSK9的轉錄。此外，肝細胞核因子1α也被證明是PCSK9的一個重要調控因子。肝細胞核因子1α通過與PCSK9啟動子上的肝細胞核因子1結合位點結合，增強PCSK9的轉錄活性［3］。此外，研究［4］還發現，氧化應激和炎癥反應可通過激活NF-κB信號通路，間接促進PCSK9的表達。這些上游調控因子的相互作用和調控機制，為深入理解PCSK9在MIRI中的作用提供了重要線索。

4.2PCSK9的下游效應及其在心肌損傷中的角色

PCSK9通過多種下游效應分子和信號通路影響心肌細胞的功能和存活。研究［7］發現，PCSK9可通過激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體，誘導心肌細胞的炎癥反應和細胞凋亡，從而加重MIRI。此外，PCSK9還可通過調控氧化應激反應，影響心肌細胞的存活和功能［8］。這些下游效應和分子機制表明，PCSK9在MIRI中扮演著重要的角色，其調控機制的深入研究將有助于開發新的治療策略。

5PCSK9抑制劑的臨床應用前景

5.1PCSK9抑制劑的開發和臨床試驗

PCSK9抑制劑的開發已取得顯著進展，尤其是在降低LDL-C方面表現出色。PCSK9抑制劑通過阻斷PCSK9與LDLR的結合，防止LDLR的降解，從而增加肝細胞表面LDLR的數量，促進LDL-C的清除［5］。目前，有多種PCSK9抑制劑已通過臨床試驗階段并廣泛在臨床中應用，其中包括單克隆抗體、干擾小RNA和小分子抑制劑等形式。如阿利西尤單抗（alirocumab）和依洛尤單抗（evolocumab）是兩種已獲得美國食品藥品監督管理局批準的PCSK9單克隆抗體藥物，臨床試驗結果顯示它們能顯著降低LDL-C水平，并降低心血管事件的發生率［20］。此外，inclisiran作為一種干擾小RNA藥物，通過抑制PCSK9的基因表達，同樣表現出良好的降脂效果和心血管保護作用［23］。這些研究表明，PCSK9抑制劑在心血管疾病的治療中具有重要的臨床應用前景。

5.2PCSK9抑制劑在MIRI治療中的潛力

MIRI是心臟手術和急性心肌梗死治療中的一個重要問題，PCSK9抑制劑在這一領域的應用潛力也備受關注。唐志晗等［24］于2011年首次研究發現，在大鼠MIRI模型中PCSK9的信使RNA及蛋白質表達水平較健康對照均明顯增高，且伴隨再灌注時間的延長增高更加明顯。Ding等［25］首次在死于急性心肌梗死的人體心臟標本中發現，PCSK9在缺血心肌中表達，并且在與心肌梗死部位接壤區域的表達顯著升高。通過抑制PCSK9，可減輕MIRI引起的炎癥反應和氧化應激，從而保護心肌細胞。有研究［26］發現，PCSK9抑制劑可通過促進自噬和減少線粒體損傷來減輕肝臟缺血再灌注損傷，這一機制同樣可能適用于心肌。盡管目前關于PCSK9抑制劑在MIRI治療中的研究還處于早期階段，但已有的證據表明其具有顯著的治療潛力，未來需更多的臨床試驗來驗證其效果和安全性。

6結論

PCSK9在心血管疾病中的重要性日益凸顯，其在MIRI中的作用為治療提供了新視角。PCSK9通過影響脂質代謝、炎癥和氧化應激參與心肌損傷調控，但過度表達可能加劇MIRI。PCSK9抑制劑在降低血脂和減少心血管事件方面已顯示其潛力，但需進一步研究其療效和安全性。未來應深入研究PCSK9分子機制、評估抑制劑臨床效果，并探索與其他保護策略的聯合應用。對PCSK9的研究為心臟疾病治療提供了新思路和靶點，其抑制劑有望成為重要的治療工具，從而改善患者預后。

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收稿日期：2024-06-25