導(dǎo)電水凝膠在心血管疾病中的應(yīng)用

【摘要】心血管疾病在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐漸增高，是成人死亡的常見原因之一，嚴重威脅公眾健康。導(dǎo)電水凝膠作為一種新型生物材料，具有良好的吸水性、保水性、導(dǎo)電性，在心血管疾病中的研究越來越廣泛，有望在不久的將來實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。現(xiàn)就導(dǎo)電水凝膠在心血管疾病中的應(yīng)用進行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】導(dǎo)電水凝膠；心肌梗死；心律失常；心電監(jiān)測；藥物篩選

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.010Application of Conductive Hydrogel in Cardiovascular DiseaseLIU Binglei，JIANG Xuejun

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University；Cardiovascular Research Institute，Wuhan University；Hubei Key Laboratory of Cardiology，Wuhan 430060，Hubei，China）【Abstract】Cardiovascular disease is one of the common causes of adult death and a serious threat to public health，of which the incidence rate is increasing worldwide.As a new type of biomaterial，conductive hydrogel has good water absorption，water retention and conductivity.It has been widely studied in cardiovascular diseases and is expected to achieve clinical transformation in the near future.This article summarizes the application of conductive hydrogel in cardiovascular diseases.

【Keywords】Conductive hydrogel； Myocardial infarction； Arrhythmia； Electrocardiogram monitoring；Drug-screening

1990—2019年全球心血管疾病的總患者數(shù)從2.71億增加到5.23億，死亡人數(shù)從1 210萬增加到1 860萬，是全球疾病經(jīng)濟負擔(dān)的主要原因［1］，其中以心肌梗死為代表的缺血性心臟病的發(fā)病率最高。水凝膠作為一種新型材料，在心血管疾病的治療中進行了廣泛的探索。

水凝膠是一種具有親水性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子材料，將導(dǎo)電聚合物（聚苯乙烯磺酸鹽、聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩等）、碳基材料（石墨烯、碳納米管、碳纖維等）、金屬納米顆粒、導(dǎo)電離子鹽等裝載到水凝膠中，可賦予水凝膠導(dǎo)電性。根據(jù)物理性質(zhì)的不同，導(dǎo)電水凝膠可分為可注射導(dǎo)電水凝膠與導(dǎo)電水凝膠貼片。與可注射導(dǎo)電水凝膠相比，導(dǎo)電水凝膠貼片具有更好的穩(wěn)定性和原位保留率，但需進行開胸手術(shù)，而可注射導(dǎo)電水凝膠在應(yīng)用時只需微創(chuàng)操作，無需行開胸手術(shù)，感染風(fēng)險小。最新研究的可注射導(dǎo)電水凝膠貼片克服了上述弊端［2］。目前，導(dǎo)電水凝膠的應(yīng)用集中在心肌梗死、心律失常、心電監(jiān)測和藥物篩選方面，現(xiàn)對其做一總結(jié)。

1可注射導(dǎo)電水凝膠

1.1心肌梗死

心肌梗死是冠狀動脈急性阻塞引起心肌細胞持續(xù)缺血缺氧從而導(dǎo)致心肌細胞壞死，是全球主要死亡原因之一。心肌梗死后大量心肌細胞死亡、炎性細胞浸潤、瘢痕組織形成［3］，影響了心臟電信號的正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致了心室重塑與心臟收縮不同步。可注射導(dǎo)電水凝膠能促進心肌細胞成熟，恢復(fù)心肌細胞間的連接，加快瘢痕組織的電信號傳導(dǎo)，并且不會增加心律失常的易感性［4］；還能為梗死區(qū)域提供機械支持，增加室壁厚度，降低室壁應(yīng)力，抑制心臟重構(gòu)；同時可作為載體，實現(xiàn)藥物、細胞、基因的靶向遞送和緩釋，改善梗死區(qū)域微環(huán)境，改善心臟功能。

1.1.1可注射導(dǎo)電水凝膠單獨治療

將接近天然心肌組織電導(dǎo)率的水凝膠，注射到動物模型的心肌梗死區(qū)域后，加快了梗死區(qū)域電信號的傳導(dǎo)速度，改善了心肌梗死后心肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)。Qiu等［5］設(shè)計了活性氧（reactive oxygen species，ROS）響應(yīng)的裝載黑磷納米片的可注射導(dǎo)電水凝膠（BHGD水凝膠），注射到大鼠心肌梗死區(qū)域后，在早期去除梗死區(qū)域的ROS，促進巨噬細胞向M2型極化，改善心肌梗死區(qū)域微環(huán)境。此外，BHGD水凝膠可改善瘢痕區(qū)域的電信號傳導(dǎo)，以及心肌梗死引起的心律失常。

1.1.2載藥可注射導(dǎo)電水凝膠

心肌梗死后局部炎癥、氧化應(yīng)激的持續(xù)存在，會引起心臟重構(gòu)［6］。裝載藥物的可注射導(dǎo)電水凝膠能改善梗死區(qū)域的不良微環(huán)境，促進心肌細胞修復(fù)，并可避免全身給藥的不良反應(yīng)。Zhu等［7］設(shè)計了裝載厄貝沙坦的可注射導(dǎo)電水凝膠，在體外可快速釋放厄貝沙坦，注射到小鼠心肌缺血再灌注模型時，有效地抑制炎癥，減少心肌纖維化面積，改善心臟射血分數(shù)。也有學(xué)者設(shè)計了裝載α-生育酚［8］、迷迭香酸［9］、DPCA［10］、阿托伐他汀［11］、2-氨基吡啶-5-硫代甲酰胺［12］的可注射導(dǎo)電水凝膠，均減少了梗死面積，抑制了心臟重構(gòu)。

1.1.3載細胞可注射導(dǎo)電水凝膠

心肌細胞是終末分化的細胞，再生能力有限。研究表明，導(dǎo)電水凝膠可恢復(fù)心臟電信號傳導(dǎo)，但不能促進心肌組織再生，而通過補充外源性干細胞，有望促進心臟的正常修復(fù)。然而向梗死區(qū)域直接注射干細胞時，細胞存活率與保留率低下，以導(dǎo)電水凝膠作為載體能解決這一問題。Zhu等［13］通過向明膠甲基丙烯酸酯和氧化葡聚糖系統(tǒng)中添加還原石墨烯，構(gòu)建了一種新型的導(dǎo)電水凝膠，在體外試驗中促進了臍帶間充質(zhì)干細胞向心肌細胞的分化。將裝載臍帶間充質(zhì)干細胞的導(dǎo)電水凝膠注射到大鼠心肌梗死區(qū)域中，提高了臍帶間充質(zhì)干細胞在梗死區(qū)域的保留率、改善了電信號傳導(dǎo)、提高了心臟射血分數(shù)。

研究表明，干細胞改善心臟功能主要基于細胞外囊泡的旁分泌作用，釋放具有抗炎、抗凋亡、促進血管生成、抑制心肌纖維化的信號因子。外泌體是細胞外囊泡中數(shù)量最多的類型，干細胞衍生的外泌體可避免干細胞移植潛在的免疫原性和致瘤性，被認為是心肌修復(fù)的無細胞治療策略，具有廣闊的前景［14］。但其應(yīng)用受到保留時間短、穩(wěn)定性差的限制，為克服這一局限性，可將其負載到水凝膠中。Yan等［15］將人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體摻入到聚吡咯-殼聚糖水凝膠中，并將其注射到大鼠心肌梗死區(qū)域中，28 d后發(fā)現(xiàn)其具有促進血管生成、抑制細胞凋亡、改善心臟功能的作用，同時降低了心律失常的易感性。

除了直接將水凝膠注射到心肌梗死區(qū)域外，還能將水凝膠注入心包腔［16］，有助于進一步提高水凝膠中干細胞和外泌體在心臟的保留率［17］，并且完整地保留心包結(jié)構(gòu)，有助于防止術(shù)后粘連的發(fā)生。

1.1.4載基因可注射導(dǎo)電水凝膠

水凝膠也可作為基因遞送的載體，實現(xiàn)基因的靶向與連續(xù)遞送，在增強治療效果的同時，避免全身應(yīng)用的不良反應(yīng)。Wang等［18］設(shè)計了裝載編碼內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶質(zhì)粒的導(dǎo)電水凝膠，注射到大鼠心肌梗死模型中后，通過實時熒光定量PCR檢測到心肌組織內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達上調(diào)，促進新生血管形成，抑制心臟重構(gòu)，改善了心臟功能。

可注射水凝膠用于心肌梗死的治療時，可能不會完全覆蓋梗死區(qū)域，因此Shilo等［19］設(shè)計了裝載軋涂層金納米顆粒的細胞外基質(zhì)水凝膠用于心臟磁共振成像，將其注射到心肌梗死區(qū)域后，復(fù)合水凝膠覆蓋的區(qū)域被標記為黃色，同時梗死區(qū)域被標記為紅色，因此可顯示梗死區(qū)域的水凝膠覆蓋率，提高治療的準確性。

1.2心律失常

1.2.1心動過緩

癥狀性心動過緩患者需植入心臟起搏器，但心臟起搏器的電壓刺激會導(dǎo)致局部心肌纖維化和更大的電阻形成，最終患者因起搏器電池能量耗盡需更換起搏器。為解決這些臨床問題，Zhao等［20］設(shè)計了基于聚-3-氨基-4-甲氧基苯甲酸的可注射導(dǎo)電水凝膠（PAMB-G）。在Langendorff離體心臟灌流系統(tǒng)中，將PAMB-G水凝膠注射到心肌起搏電極位置后，起搏閾值電壓降低4倍。PAMB-G還降低了腺苷誘導(dǎo)的房室傳導(dǎo)阻滯大鼠模型中的起搏閾值電壓。這一創(chuàng)新有助于減緩起搏器能量耗散，延長起搏器使用壽命。

1.2.2室性心律失常

室性心律失常是引起心源性猝死的主要原因之一，其發(fā)生機制包括：異常自律性、觸發(fā)活動與折返［21］。應(yīng)用抗心律失常藥與導(dǎo)管消融進行治療時，存在心律失常反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器只能終止室性心律失常發(fā)生，并不能起到預(yù)防作用。心肌梗死后瘢痕組織的電信號延遲傳導(dǎo)是引起折返的主要原因之一。為此Rodriguez-Rivera等［22］開發(fā)了一種基于聚醚氨基甲酸乙酯二丙烯酰胺和N-丙烯酰甘氨酰胺的可注射水凝膠電極，通過雙腔導(dǎo)管將水凝膠前體溶液輸送到豬冠狀靜脈中并且迅速原位固化，不會增加血栓形成的風(fēng)險，具有良好的安全性與耐受性。這種水凝膠電極能捕獲心肌中層組織模擬生理傳導(dǎo)，形成與竇性心律相似的QRS波群形態(tài)。通過構(gòu)建豬的心臟消融模型，進一步發(fā)現(xiàn)水凝膠電極起搏能使消融的心肌組織傳導(dǎo)正常化，解決延遲傳導(dǎo)與折返的問題，有助于消除致命性的心律失常并實現(xiàn)無痛除顫。

2導(dǎo)電水凝膠貼片

2.1心肌梗死

導(dǎo)電水凝膠貼片用于治療心肌梗死主要通過縫合與黏附實現(xiàn)固定。將導(dǎo)電水凝膠貼片縫合到心臟表面，可能會引起局部心肌出血、缺血、炎性反應(yīng)，造成心肌的二次損傷與組織粘連。利用生物黏附劑將貼片黏附在心臟表面時，大多生物黏附劑具有細胞毒性并且黏附力弱［23］。而目前設(shè)計的自黏附性水凝膠大多導(dǎo)電性差。因此，理想的用于心肌梗死治療的導(dǎo)電水凝膠貼片應(yīng)具有與心肌匹配的機械強度、良好的導(dǎo)電性、自黏附性、自愈性、生物降解性、生物相容性，在心肌修復(fù)完成后能自行降解，避免其長期體內(nèi)保留引起的不良反應(yīng)。

2.1.1縫合

Song等［24］利用魚鰾薄膜與聚吡咯構(gòu)建了一種具有各向異性的微觀結(jié)構(gòu)的導(dǎo)電水凝膠貼片，能模擬天然心臟組織的結(jié)構(gòu)，在體外促進心肌細胞的生長、成熟、同步收縮。縫合到大鼠心肌梗死區(qū)域時，加快梗死區(qū)域與正常心肌組織間的電信號傳導(dǎo)，并且抑制梗死區(qū)域的炎癥，促進了梗死區(qū)域新生血管的生成，改善了心臟功能。

為同時實現(xiàn)心肌梗死修復(fù)與實時動態(tài)監(jiān)測的目的，Shen等［25］構(gòu)建了基于核殼結(jié)構(gòu)姜黃素納米顆粒的離子導(dǎo)電水凝膠貼片，不僅能實現(xiàn)姜黃素的持續(xù)釋放，發(fā)揮抗炎作用，而且具有良好的導(dǎo)電性與機械性能。將其縫合到大鼠心肌梗死區(qū)域4周后，可促進梗死區(qū)域血管生成、減輕心肌纖維化程度、改善心臟功能。此外，水凝膠貼片植入后不僅能區(qū)分心肌梗死和非梗死狀態(tài)，還可根據(jù)收集的電阻信號區(qū)分心肌梗死的嚴重程度，實現(xiàn)心肌梗死修復(fù)過程的實時動態(tài)監(jiān)測。

2.1.2黏附

He等［26］開發(fā)了一種具有可逆與不對稱黏附特性的Janus雙層水凝膠（CPAMC/PCA水凝膠），具有良好的濕黏附性、抗炎性、抗氧化性和導(dǎo)電性，能牢牢地黏附在心臟表面，并且不會引起胸壁粘連，但生物降解性未知，加入氧化谷胱甘肽時可降低其黏附性，從心臟黏附部位去除而不引起額外的損傷。Lee等［27］設(shè)計的黏附性水凝膠可通過將其前體溶液涂布在心臟表面實現(xiàn)穩(wěn)定地黏附，并具有良好的生物降解性與生物相容性，避免了二次手術(shù)將其去除。

導(dǎo)電黏附水凝膠除了用于心肌梗死的治療外，也可作為傳感器對心肌梗死區(qū)域進行定位。Zhang等［28］設(shè)計了具有高生物相容性和抗蛋白質(zhì)非特異性吸附的新型納米粘土復(fù)合增強離子導(dǎo)電水凝膠傳感器，不僅具有良好的安全性，而且保證了傳感結(jié)果的真實性。將其植入心臟表面的不同位置后，根據(jù)輸出波形的變化可精確定位心肌梗死區(qū)域，有望成為實時監(jiān)測心臟病理變化的新策略。

2.2心電監(jiān)測

導(dǎo)電水凝膠還可作為電極貼片，實時監(jiān)測心臟的電活動。Wang等［29］通過離心改變水凝膠表面游離羧基的分布，制作了不對稱黏附的導(dǎo)電水凝膠貼片，將其黏附到兔心臟表面，在體內(nèi)實時監(jiān)測兔子跳動的心臟。受貽貝強大濕黏附力啟發(fā)，Hou等［30］設(shè)計了裝載聚多巴胺修飾的碳納米管的導(dǎo)電黏附水凝膠，用于制作無線穿戴設(shè)備，實現(xiàn)了水下游泳時連續(xù)的人體心電圖監(jiān)測。

2.3藥物篩選

導(dǎo)電水凝膠能為心肌細胞提供仿生微環(huán)境，并為藥物篩選和心臟毒性評估提供強大的體外平臺［31］。Xu等［32］開發(fā)了一種具有導(dǎo)電平行碳納米管頂層、甲基丙烯酰化明膠中間層和反蛋白石支架底層的各向異性結(jié)構(gòu)色水凝膠，用于監(jiān)測人誘導(dǎo)多能干細胞分化的心肌細胞的自發(fā)跳動。并進一步構(gòu)建芯片心臟平臺，隨著人誘導(dǎo)多能干細胞分化的心肌細胞的收縮和舒張，水凝膠顯示出同步的結(jié)構(gòu)色變化。這一芯片系統(tǒng)將感知到的細胞力學(xué)與細胞活性轉(zhuǎn)化為可視的光學(xué)特性，表現(xiàn)出藥物篩選的巨大潛力。

3可注射導(dǎo)電水凝膠貼片

Dai等［2］設(shè)計了可注射的網(wǎng)狀導(dǎo)電水凝膠貼片，并在大鼠的心房顫動模型中應(yīng)用。心房顫動是最常見的持續(xù)性心律失常，其發(fā)生的病理生理機制為心房的組織重構(gòu)與電重構(gòu)［33］，目前的治療以藥物治療與導(dǎo)管消融為主，但存在心房顫動復(fù)發(fā)的風(fēng)險。這種可注射的網(wǎng)狀導(dǎo)電水凝膠貼片，具有良好的生物相容性、導(dǎo)電性和高電荷儲存能力。在內(nèi)窺鏡輔助下將其注射到右心房表面，并通過纖維蛋白膠實現(xiàn)黏附，能有效地消除心房內(nèi)電信號的折返，進而消除心房顫動，并持續(xù)10周不降解，為心律失常提供了新型的治療方法。

4結(jié)論與展望

構(gòu)建與天然心肌組織機械特性、電生理特性完美匹配的導(dǎo)電水凝膠有助于改善心肌梗死后心臟功能，但具體機制仍有待進一步深入研究。可注射導(dǎo)電水凝膠在臨床轉(zhuǎn)化時，由于患者心肌梗死面積不同，因此對于注射時間與注射劑量應(yīng)個體化。以往的研究表明水凝膠在體內(nèi)長期保留不能抑制晚期心臟重構(gòu)發(fā)生，反而會引起炎癥反應(yīng)與鈣化，因而水凝膠降解速率應(yīng)與心臟重構(gòu)過程相匹配，因此未來應(yīng)設(shè)計具有合適降解速率的導(dǎo)電水凝膠。

導(dǎo)電水凝膠作為電極，能實現(xiàn)心臟起搏與心電實時監(jiān)測，減少惡性心律失常發(fā)生。但導(dǎo)電水凝膠的電導(dǎo)率在體內(nèi)微環(huán)境的影響下可能會發(fā)生變化，因此如何提高其在心律失常治療的長期有效性與穩(wěn)定性是一個挑戰(zhàn)。

目前導(dǎo)電水凝膠的研究大多集中在小型動物上并且觀察時間有限，因此將來需開展大型動物研究與臨床研究來進一步驗證其療效，并探究其潛在的并發(fā)癥。相信隨著科技的發(fā)展，導(dǎo)電水凝膠有望實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，在心血管疾病的監(jiān)測、診斷與治療中發(fā)揮重大作用。

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收稿日期：2024-04-30