物治療殘余膽固醇的臨床研究新進(jìn)展

【摘要】殘余膽固醇（RC）主要由富含甘油三酯脂蛋白中的膽固醇組成。研究表明，RC的升高與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑等藥物能不同程度地降低RC水平并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。伴隨著越來(lái)越多的臨床獲益證據(jù)，RC未來(lái)有望成為心血管疾病管理中的重要治療靶點(diǎn)。現(xiàn)綜述RC的形成、代謝及其主要危害，重點(diǎn)探討多種藥物在降低RC水平方面的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】殘余膽固醇；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；糖尿病；藥物治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.014Pharmacotherapy for Remnant CholesterolLIU Jiaxin，WANG Yuqian，LI Gongxin

（Department of Cardiology，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510220，Guangdong，China）【Abstract】Remnant cholesterol（RC） is primarily composed of cholesterol in triglyceride-rich lipoproteins.Research has shown that elevated RC level is closely associated with diseases such as atherosclerosis，hypertension and diabetes.Drugs such as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors can reduce RC to varying degrees and lower cardiovascular disease risk.With increasing clinical evidence of their benefits，RC is likely to become an important therapeutic target in the management of cardiovascular diseases in the future.This article reviews the formation，metabolism and major hazards of RC，focusing on the mechanisms and clinical applications of various drugs in lowering RC level.

【Keywords】Remnant cholesterol；Atherosclerosis；Hypertension；Diabetes；Pharmacotherapy

心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因之一。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）作為心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期以來(lái)被視為降脂治療的主要目標(biāo)。大量研究表明，降低LDL-C水平可顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的發(fā)生［1］。他汀類藥物、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑等降血脂藥已被廣泛應(yīng)用于臨床，取得了顯著的效果。

近年來(lái)研究［2］發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者中，即使應(yīng)用降血脂藥將LDL-C水平降至正常甚至更低，部分患者仍有心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)與殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）的水平密切相關(guān)。而在健康成年人中，LDL-C水平正常但RC水平升高者，其患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于LDL-C和RC水平均正常者［3］。提示即使在LDL-C水平正常的人群中，RC水平的管理同樣不可忽視。因此，現(xiàn)綜述相關(guān)文獻(xiàn)，探討各種藥物在降低RC水平方面的臨床研究進(jìn)展及其作用機(jī)制，旨在為心血管等疾病的治療策略提供新的思路和方法。

1RC的概念

1.1RC的定義

RC是指富含甘油三酯脂蛋白的膽固醇，主要包括極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）、中密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）和乳糜微粒（chylomicron，CM）及其代謝殘余物中所含的膽固醇［4］。目前臨床中通常采用間接測(cè)量法來(lái)確定血清中RC的水平，即RC=總膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇-LDL-C［5］。

1.2RC的形成與代謝

人體在進(jìn)食后，膳食脂肪經(jīng)胃腸道消化吸收后，在小腸黏膜細(xì)胞內(nèi)重新合成甘油三酯，并與膽固醇、磷脂和載脂蛋白B48結(jié)合形成CM。CM上的載脂蛋白CⅡ激活脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL），使CM中的甘油三酯水解，剩下的部分結(jié)合載脂蛋白E形成CM殘余物。載脂蛋白CⅢ能抑制LPL的活性并阻止富含甘油三酯脂蛋白與LPL的結(jié)合。肝臟將過(guò)剩的甘油三酯和膽固醇與載脂蛋白B100結(jié)合，形成VLDL。VLDL在血漿中受到LPL作用，釋放甘油三酯，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL［6］。

CM殘余物主要通過(guò)肝臟清除。肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白質(zhì)（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP）與CM殘余物上的載脂蛋白E結(jié)合，介導(dǎo)其被肝細(xì)胞攝取和代謝［7］。VLDL在循環(huán)中被LPL作用逐步分解成IDL。IDL在血漿中繼續(xù)受到肝脂酶的作用，進(jìn)一步水解三酰甘油，轉(zhuǎn)變?yōu)榈兔芏戎鞍住５兔芏戎鞍淄ㄟ^(guò)與肝細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中進(jìn)行降解，從而完成膽固醇的代謝過(guò)程。IDL也可通過(guò)載脂蛋白E與LDLR和LRP結(jié)合，被肝臟攝取［5，8］。

2RC的危害

2.1動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其特征是動(dòng)脈壁內(nèi)形成脂質(zhì)斑塊，進(jìn)而導(dǎo)致冠心病和腦卒中等嚴(yán)重心腦血管疾病。LDL-C是目前公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一，多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)，積極降低LDL-C水平可降低ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。然而，數(shù)據(jù)［2］表明，盡管LDL-C水平控制良好，仍有相當(dāng)大的殘留ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。為了尋找這種殘留風(fēng)險(xiǎn)的決定因素，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了RC與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。首先，RC可直接進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，誘發(fā)動(dòng)脈壁的炎癥反應(yīng)，其無(wú)需氧化修飾即可被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞攝取，隨后演變成泡沫細(xì)胞，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［9］。其次，RC在水解過(guò)程中產(chǎn)生的游離脂肪酸和單酰基甘油會(huì)引發(fā)局部炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。此外，RC還可通過(guò)加速凝血酶原復(fù)合物的形成，并上調(diào)纖溶酶原激活物抑制物-1及其抗原的表達(dá)，以此促進(jìn)血小板聚集和微血栓形成［8］，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)涵蓋29項(xiàng)研究的薈萃分析［10］表明，較高水平的RC與各種不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中包括了心肌梗死、腦卒中和心血管死亡。關(guān)于腦卒中，特別是缺血性腦卒中，RC被視為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［11］。而在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的術(shù)后患者中，除了LDL-C水平，RC水平的升高與冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生也密切相關(guān)［12］。另一項(xiàng)研究［3］匯總了17 532例無(wú)ASCVD個(gè)體的數(shù)據(jù)，在中位隨訪的18.7年期間發(fā)現(xiàn)，RC水平升高顯著增加了ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，并與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、LDL-C水平無(wú)關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了RC在動(dòng)脈粥樣硬化中的獨(dú)立作用，表明RC也是ASCVD的重要危險(xiǎn)因素之一，提示治療動(dòng)脈粥樣硬化不僅要降低LDL-C水平，還需更加重視對(duì)RC的控制［13-14］。之后的一項(xiàng)大規(guī)模孟德?tīng)栯S機(jī)化研究［15］進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)RC與心血管結(jié)局之間存在明顯的遺傳因果關(guān)系，其對(duì)冠心病和心肌梗死的影響與LDL-C無(wú)關(guān)。因此針對(duì)RC的早期篩查以及長(zhǎng)期控制應(yīng)成為未來(lái)治療干預(yù)的重點(diǎn)。

2.2高血壓

高血壓的病理機(jī)制十分復(fù)雜，由多種因素共同作用。目前，RC引起高血壓的機(jī)制尚不完全明確，但可能涉及血管損傷、炎癥、氧化應(yīng)激和腎功能損傷等因素。如上所述，RC會(huì)引起血管內(nèi)皮損傷和炎癥，導(dǎo)致血管阻力升高和內(nèi)皮依賴性血管舒張受損。隨著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的逐漸增大，動(dòng)脈變得僵硬和狹窄，進(jìn)一步增加血管阻力，迫使心臟需更大的力量來(lái)泵血，從而導(dǎo)致血壓升高。一項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究［16］揭示了RC水平與高血壓之間的關(guān)系，表明RC水平升高可能先于高血壓的發(fā)生，并且隨著RC水平的升高，高血壓的發(fā)病率和患病率也明顯增高。由此可見(jiàn)，早期積極控制RC水平將有助于預(yù)防高血壓的發(fā)生。

2.3糖尿病

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。RC可能通過(guò)引發(fā)慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，損害胰島β細(xì)胞及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而降低胰島素敏感性［17-18］，增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究［19］對(duì)8 485 539例接受過(guò)健康檢查的非糖尿病成人進(jìn)行了分析，在9年的觀察期間，隨著RC水平的升高，2型糖尿病的發(fā)病率也隨之增高。研究［19］發(fā)現(xiàn)，RC每增加10 mg/dL，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)就增加13%。因此，在糖尿病的早期篩查中，除了需密切關(guān)注血糖水平，還需重視對(duì)RC的監(jiān)測(cè)與管理。

3部分藥物清除RC的作用機(jī)制及臨床研究

3.1他汀類藥物

他汀類藥物是降低LDL-C水平的主要藥物，作為防治ASCVD的基礎(chǔ)治療，同時(shí)也能在一定程度上降低RC水平。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制膽固醇合成限速酶，減少膽固醇合成，并增加LDLR的表達(dá)以促進(jìn)膽固醇的代謝［20］，從而達(dá)到降低膽固醇水平的目的。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)［21］納入了312例血脂異常患者，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀不僅能降低LDL-C水平，還能顯著降低RC水平。

3.2貝特類藥物

貝特類藥物，如非諾貝特以及最新的培馬貝特，主要通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α來(lái)減少甘油三酯的合成［22］。理論上，通過(guò)降低甘油三酯水平，可減少VLDL的生成或加速其清除，從而減少RC。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［23］將204例糖尿病患者隨機(jī)分配到200 mg非諾貝特組或安慰劑組，在經(jīng)過(guò)至少3年的治療后，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，非諾貝特組的甘油三酯和RC水平顯著下降。另外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［24］表明，培馬貝特能在第4個(gè)月時(shí)降低25.6%的RC水平，但并未降低主要不良心血管事件的發(fā)生率。

3.3膽固醇吸收抑制劑

依折麥布是一種常用的膽固醇吸收抑制劑，主要通過(guò)抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收，減少進(jìn)入血液循環(huán)中的膽固醇量，以此間接降低LDL-C和RC水平［25］。臨床上通常與他汀類藥物聯(lián)合使用，以進(jìn)一步降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［26］。

3.4ATP檸檬酸裂解酶抑制劑

ATP檸檬酸裂解酶抑制劑貝培多酸是一種新型口服降血脂藥。ATP檸檬酸裂解酶參與膽固醇合成途徑，貝培多酸通過(guò)抑制ATP檸檬酸裂解酶來(lái)減少膽固醇合成，并上調(diào)肝臟LDLR的表達(dá)。一項(xiàng)納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［27］，共95 635例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，貝培多酸不僅顯著降低了LDL-C水平，還對(duì)總膽固醇和RC水平有一定的降低作用，并對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的患者具有心血管益處。

3.5血管生成素樣蛋白3抑制劑

血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì)，通過(guò)抑制LPL和內(nèi)皮脂肪酶的活性，影響脂質(zhì)的分解和清除。依維蘇單抗是一種ANGPTL3抑制劑，通過(guò)抑制ANGPTL3來(lái)恢復(fù)LPL和內(nèi)皮脂肪酶的功能，從而促進(jìn)甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇和LDL-C的代謝，這一過(guò)程獨(dú)立于LDLR。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了依維蘇單抗的降脂效果，并表明其能降低家族性高膽固醇血癥患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［28］。反義寡核苷酸療法是一種較為新型的治療方法，具有高度特異性和針對(duì)性，能精確靶向目標(biāo)基因，減少或阻斷病理蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。vupanorsen是一種反義寡核苷酸藥物，它通過(guò)與ANGPTL3信使RNA結(jié)合，抑制其翻譯，從而降低ANGPTL3的水平，進(jìn)而降低甘油三酯和RC水平。臨床試驗(yàn)［29］顯示，vupanorsen在第24周時(shí)將血脂異常患者的RC水平降低了42%～59% 。這進(jìn)一步凸顯了抑制ANGPTL3的臨床潛力。此外，zodasiran是一種干擾小RNA，通過(guò)降解ANGPTL3信使RNA來(lái)阻斷其表達(dá)，從而達(dá)到降低ANGPTL3水平的效果。有研究［30］表明，每12周皮下注射1次100 mg zodasiran能在第24周時(shí)將混合性高脂血癥患者的RC水平降低45%。

3.6載脂蛋白CⅢ抑制劑

如前文所述，載脂蛋白CⅢ能抑制LPL的活性并阻止富含甘油三酯脂蛋白與LPL的結(jié)合。因此，通過(guò)降低載脂蛋白CⅢ水平，有助于促進(jìn)甘油三酯的降解及RC的代謝［31］。volanesorsen和olezarsen是一類針對(duì)載脂蛋白CⅢ的反義寡核苷酸藥物。涵蓋4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析［32］表明，與安慰劑治療的對(duì)照組相比，接受volanesorsen治療的受試者的甘油三酯水平降低約74%，極低密度脂蛋白膽固醇水平降低約71%。而另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［33］也證實(shí)了olezarsen在高甘油三酯血癥患者中對(duì)甘油三酯和RC水平的顯著治療效果，每月接受1次50 mg olezarsen治療的患者RC水平下降約46.6%。

3.7Omega-3脂肪酸

Omega-3脂肪酸（魚(yú)油），其中包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，主要通過(guò)減少肝臟甘油三酯合成和增加LPL活性來(lái)降低甘油三酯水平，從而間接降低RC的水平［34］。一項(xiàng)研究［35］納入了8 179例接受他汀類藥物治療但仍有高甘油三酯水平的ASCVD患者，這些患者被隨機(jī)分配接受4 g/d的二十碳五烯酸乙酯或安慰劑治療。隨訪5年后結(jié)果顯示，二十碳五烯酸乙酯組患者的RC水平較安慰劑組顯著下降，且不良心血管事件的發(fā)生率也顯著降低。另一項(xiàng)針對(duì)Omega-3脂肪酸的薈萃分析［36］也表明，Omega-3脂肪酸補(bǔ)充劑在降低甘油三酯和RC水平方面具有顯著效果。

3.8PCSK9抑制劑

PCSK9在人體內(nèi)主要由肝臟分泌，由信號(hào)肽、前段、催化結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成［37］，在維持膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用。PCSK9通過(guò)與LDLR中的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A結(jié)構(gòu)域結(jié)合并促使其降解，導(dǎo)致LDLR數(shù)量減少。由于LRP也表達(dá)相同的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A結(jié)構(gòu)域，PCSK9還可誘導(dǎo)LRP的降解［38］，這使循環(huán)中LDL-C和RC水平升高。PCSK9抑制劑目前有兩種類型：PCSK9單克隆抗體可結(jié)合PCSK9的催化結(jié)構(gòu)域和前結(jié)構(gòu)域，阻斷PCSK9與LDLR結(jié)合并中和其活性；PCSK9核酸抑制劑是一種干擾小RNA，能靶向降解PCSK9信使RNA，抑制PCSK9的合成，從而降低循環(huán)中PCSK9水平［39］。這兩種PCSK9抑制劑均能增加LDLR數(shù)量，以此加強(qiáng)膽固醇代謝，從而使循環(huán)中LDL-C和RC水平降低［40］。

一項(xiàng)研究［41］利用垂直自動(dòng)剖面方法分析了3項(xiàng)多中心雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的患者樣本，以評(píng)估PCSK9抑制劑阿利西尤單抗對(duì)脂蛋白亞組分的影響。結(jié)果顯示，阿利西尤單抗可降低多種脂蛋白膽固醇的水平，包括極低密度脂蛋白膽固醇、中密度脂蛋白膽固醇及LDL-C 。此外，PCSK9抑制劑對(duì)ASCVD患者的臨床獲益得到了肯定，一項(xiàng)經(jīng)典的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了證據(jù)。該試驗(yàn)［42］納入了27 564例接受他汀類藥物治療且LDL-C≥1.8 mmol/L的ASCVD患者。這些患者被隨機(jī)分配接受PCSK9抑制劑依洛尤單抗（每2周140 mg或每月420 mg）或匹配的安慰劑進(jìn)行皮下注射。中位隨訪時(shí)間為2.2年，結(jié)果顯示在48周時(shí)依洛尤單抗組患者的RC水平降低了約26.5%，且不良心血管事件的發(fā)生率也顯著下降。相較于PCSK9單克隆抗體，PCSK9核酸抑制劑inclisiran的用藥間隔時(shí)間更長(zhǎng)（每6個(gè)月1次），患者依從性更好。一項(xiàng)關(guān)于inclisiran的3次臨床試驗(yàn)的事后分析［43］表明，多血管疾病患者在經(jīng)過(guò)第1天、第30天以及往后每6個(gè)月1次的284 mg inclisiran治療后，于第510天評(píng)估RC水平降低了約50.3%。

4小結(jié)

RC水平的升高與多種心血管疾病及代謝疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，即使在LDL-C水平正常的情況下也是如此，其獨(dú)特的代謝途徑和機(jī)制使其成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。多種藥物在降低RC方面展現(xiàn)出良好的效果，包括他汀類藥物、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑和PCSK9抑制劑等藥物。RC作為一個(gè)新興的危險(xiǎn)因素，其研究和治療還處于起步階段。隨著研究的深入，RC有望成為心血管疾病管理中的一個(gè)重要靶點(diǎn)，降低RC水平將為患者帶來(lái)更多的健康獲益。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探索RC在不同疾病中的具體作用機(jī)制及各類藥物的長(zhǎng)期效果，藥物研發(fā)應(yīng)考慮多靶點(diǎn)作用，不僅要有效降低LDL-C水平，還要對(duì)RC水平產(chǎn)生顯著的影響，以優(yōu)化治療策略，改善患者的預(yù)后。

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收稿日期：2024-07-23