基于單細(xì)胞質(zhì)譜流式分析急性心肌梗死后免疫細(xì)胞的變化及性別差異

【摘要】目的探索急性心肌梗死（AMI）患者早期免疫細(xì)胞圖譜及其變化特征。方法研究收集了19例AMI患者（男性11例，女性8例）和10例穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者（男女各5例）的外周血標(biāo)本，分離單個(gè)核細(xì)胞，應(yīng)用不同金屬耦聯(lián)的42種細(xì)胞表面標(biāo)志物進(jìn)行標(biāo)記，通過單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)進(jìn)行精細(xì)分群和比較分析。結(jié)果通過單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)，將免疫細(xì)胞精細(xì)分為8個(gè)大亞群和53個(gè)小亞群（C1～C53）。在大亞群的層面，與同性別SAP患者相比較，男性AMI患者的單核細(xì)胞比例顯著升高、CD4+T細(xì)胞比例顯著降低；女性AMI患者單核細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞比例顯著升高，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞比例則顯著降低。在小亞群層面，男性AMI患者單核細(xì)胞C19、CD8+T細(xì)胞C36和C37、CD4+T細(xì)胞C45的比例，與男性SAP患者相比較存在顯著差異。在女性患者中，AMI患者單核細(xì)胞C18、B細(xì)胞C27、CD8+T細(xì)胞C36和C39、CD4+T細(xì)胞C45和C52等8個(gè)小亞群的比例，與SAP患者存在顯著差異。結(jié)論本研究描繪了不同性別AMI患者循環(huán)免疫細(xì)胞亞群的變化，為探索AMI免疫反應(yīng)以及性別差異提供了新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】急性心肌梗死；免疫細(xì)胞；單細(xì)胞質(zhì)譜流式；性別差異

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.015Analysis of Immune Cell Changes and Gender Differences After Acute Myocardial

Infarction Based on Single-Cell Mass Spectrometry Flow CytometryZHOU You，ZHUO Yang，ZHANG Kandi，ZHAO Qian，XU Zuojun，F(xiàn)AN Li，ZHANG Junfeng，ZHANG Huili

（Department of Cardiology，Shanghai Ninth People’s Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200011，China）【Abstract】ObjectiveTo explore the early immune cell atlas and its changing characteristics in patients with acute myocardial infarction （AMI）.MethodsThis study collected peripheral blood samples from 19 patients with AMI （11 males and 8 females） and 10 patients with stable angina pectoris （SAP） （5 males and 5 females）.Mononuclear cells were isolated and labeled with 42 different metal labeled cell surface markers.Fine clustering and comparative analysis were performed using single-cell mass spectrometry flow cytometry.ResultsThrough single-cell mass spectrometry flow cytometry，this study finely divided immune cells into 8 large subgroups and 53 small subgroups （C1～C53）.At the level of large subgroups，compared to same-sex SAP patients，the proportion of monocytes in male AMI patients significantly increased and the proportion of CD4+T cells significantly decreased.The proportion of monocytes，B cells and plasmacytoid dendnitic cells in female AMI patients significantly increased，the proportion of CD4+T cells and CD8+T cells significantly decreased.At the small subgroup level，the proportions of monocyte C19，CD8+T cell C36 and C37，and CD4+T cell C45 were significantly different in male AMI patients compared with SAP patients.In female patients，the proportions of 8 small subgroups，including monocyte C18，B cell C27，CD8+T cell C36 and C39，CD4+T cell C45 and C52，in AMI patients were significantly different from those in SAP patients.ConclusionThis study describes the changes in circulating immune cell subsets in patients with AMI of different genders，providing new research ideas for exploring immune response and gender differences of AMI.

【Keywords】Acute myocardial infarction；Immune cell；Single-cell mass spectrometry flow cytometry；Sex difference

近年來的大量研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后的炎癥反應(yīng)與疾病預(yù)后密切相關(guān)［1］。穩(wěn)定狀態(tài)下心肌組織中免疫細(xì)胞的數(shù)量和種類較少，心肌梗死后外周血免疫細(xì)胞大量浸潤到梗死區(qū)，引起心肌組織炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間，顯著影響心肌組織修復(fù)和心肌梗死預(yù)后。適度的炎癥可清除壞死組織，促進(jìn)局部組織修復(fù)，炎癥反應(yīng)過度或持續(xù)時(shí)間過長，則不利于心臟功能的恢復(fù)［2-4］。目前主要通過流式細(xì)胞技術(shù)，評(píng)估心肌梗死后的炎癥反應(yīng)。由于熒光光譜的重疊問題，傳統(tǒng)的流式細(xì)胞技術(shù)僅能同時(shí)檢測(cè)2～3種細(xì)胞表面標(biāo)志物，在細(xì)胞分群的精確度以及亞群數(shù)量方面具有明顯的局限性。

基于單細(xì)胞技術(shù)的質(zhì)譜流式是近年興起的新技術(shù)，其在傳統(tǒng)流式細(xì)胞技術(shù)的基礎(chǔ)上，使用金屬元素標(biāo)記的特異性抗體作為探針，應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)，對(duì)采集的單細(xì)胞原子質(zhì)譜進(jìn)行分析。質(zhì)譜流式不僅顯著減少了通道間的干擾，而且能同步檢測(cè)數(shù)十種甚至上百種細(xì)胞表面標(biāo)志物，可對(duì)細(xì)胞進(jìn)行精細(xì)的分群和全面的亞群分析［5］。因此，本研究采用質(zhì)譜流式技術(shù)，分析不同性別心肌梗死患者外周血免疫細(xì)胞的變化和特點(diǎn)，期望為進(jìn)一步探索心肌梗死與炎癥反應(yīng)的關(guān)系提供新思路。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

本研究了入選了2020年10月—2021年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者19例（男性11例，女性8例）和穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者10例（男女各5例）。AMI患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）心電圖或心肌損傷標(biāo)志物符合AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）冠狀動(dòng)脈造影示直徑＞2.5 mm的冠狀動(dòng)脈及其主要分支狹窄程度＞90%。SAP患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）冠狀動(dòng)脈造影示直徑＞2.5 mm的冠狀動(dòng)脈及其主要分支狹窄程度介于40%～70%，且未進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療操作。排除標(biāo)準(zhǔn) ：（1）患有各類感染性疾病的患者；（2）患有擴(kuò)張型心肌病、瓣膜性心臟病、慢性心力衰竭、缺血性心肌病、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病和結(jié)締組織疾病的患者；（3）長期服用免疫抑制劑的患者。本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（SH9H-2019-T160-2），所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1收集臨床資料和血樣本

所有受試者入院后立即應(yīng)用乙二胺四乙酸抗凝管采集靜脈血5 mL，AMI患者入院后2～12 h內(nèi)完成冠狀動(dòng)脈造影和介入治療，SAP患者入院后72 h內(nèi)完成冠狀動(dòng)脈造影。所有血樣本48 h內(nèi)完成外周血單個(gè)核細(xì)胞的分離和質(zhì)譜流式抗體的標(biāo)記。

1.2.2外周血單個(gè)核細(xì)胞的提取

5 mL靜脈血經(jīng)磷酸鹽緩沖液稀釋后，加入Ficoll分離液，通過梯度離心獲得分層液面，吸取中間的白膜層，裂解殘余紅細(xì)胞后獲得單個(gè)核細(xì)胞，并進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.3質(zhì)譜流式抗體與金屬標(biāo)簽耦聯(lián)

按照MaxparX8抗體標(biāo)記試劑盒的使用說明，免疫標(biāo)志物抗體與金屬同位素耦聯(lián)和標(biāo)記，共采用了42種免疫標(biāo)記物：anti-CD45、anti-CD3、anti-CD66b、anti-CD56、anti-CD19、anti-CCR6、anti-CD62L、anti-CCR5、anti-CCR3、anti-pSTAT5、anti-CXCR5、anti-CD33、anti-CD123、anti-CD36、anti-p-Akt、anti-CD204、anti-CCR9、anti-CD15、anti-CXCR4、anti-CXCR3、anti-CCR7、anti-CD11c、anti-CXCR6、anti-CD163、anti-CD169、anti-CD68、anti-CCR2、anti-CD11a、anti-NF-κB p65、anti-CD206、anti-CD40、anti-CXCR2、anti-CD54、anti-CD106、anti-CX3CR1、anti-CCR4、anti-CD14、anti-CD16、anti-HLA-DR、anti-CD4、anti-CD8a、anti-CD11b。使用的金屬同位素主要有：鉍（²⁰⁹Bi）、鉑（¹⁹⁸Pt）、金（¹⁹⁷Au）、镥（¹⁷⁵Lu）、鐿（¹⁷¹Yb、¹⁷²Yb、¹⁷³Yb、¹⁷⁴Yb、¹⁷⁶Yb）、銩（¹⁶⁹Tm）、鉺（¹⁶⁶Er、¹⁶⁷Er、¹⁶⁸Er、¹⁷⁰Er）、鈥（¹⁶⁵Ho）、鏑（¹⁶¹Dy、¹⁶²Dy、¹⁶³Dy、¹⁶⁴Dy）、鋱（¹⁵⁹Tb）、釓（¹⁵⁵Gd、¹⁵⁶Gd、¹⁵⁷Gd、¹⁵⁸Gd、¹⁶⁰Gd）、銪（¹⁵¹Eu、¹⁵³Eu）、釤（¹⁴⁷Sm、¹⁴⁹Sm、¹⁵²Sm、¹⁵⁴Sm）、釹（¹⁴²Nd、¹⁴³Nd、¹⁴⁴Nd、¹⁴⁵Nd、¹⁴⁶Nd、¹⁴⁸Nd、¹⁵⁰Nd）、鐠（¹⁴¹Pr）、鑭（¹³⁹La）、銦（¹¹⁵In）、釔（⁸⁹Y）。上述抗體及金屬同位素均購自Fluidigm公司。

1.2.4質(zhì)譜流式抗體的染色和檢測(cè)

對(duì)得到的外周血單個(gè)核細(xì)胞樣本，應(yīng)用金屬標(biāo)記的抗體進(jìn)行染色。然后，使用質(zhì)譜流式細(xì)胞儀對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)。所有樣本中的免疫細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物CD45進(jìn)行圈門，最后得到單個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)分析。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理，并去除批次等噪音影響，得到有效數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)采用X-shift-算法和t-分布隨機(jī)鄰域嵌入進(jìn)行聚類分析，最終高維數(shù)據(jù)以熱圖、可視化隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)嵌入（visual stochastic network embedding，viSNE）等形式展示。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0和R 4.3.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和繪圖，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（Q1，Q3）表示，計(jì)數(shù)資料以頻率n（%）表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2研究結(jié)果

2.1患者的臨床特征

本研究共入組AMI患者19例，其中男性11例，女性8例；SAP患者10例，其中男性5例，女性5例。患者的一般資料如表1所示。

2.2對(duì)循環(huán)免疫細(xì)胞進(jìn)行精細(xì)分群

本研究采用不同金屬標(biāo)記的42個(gè)免疫細(xì)胞標(biāo)志物，對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胞染色后，通過質(zhì)譜流式技術(shù)對(duì)表面標(biāo)志物的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)獲得的高維度數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理和分析。通過質(zhì)譜流式檢測(cè)，可將CD45+的免疫細(xì)胞分為單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）、嗜堿性粒細(xì)胞、其他8種免疫細(xì)胞大亞群（圖1A和1B）。綜合t-分布隨機(jī)鄰域嵌入降維和X-shift 聚類分析結(jié)果，可將免疫細(xì)胞進(jìn)一步精細(xì)分為53個(gè)小亞群（C1～C53）（圖1C和1D）。

2.3循環(huán)免疫細(xì)胞大亞群的分析

2.3.1男性AMI患者循環(huán)免疫細(xì)胞大亞群的變化

在男性患者中，將AMI患者與SAP患者外周血免疫細(xì)胞大亞群進(jìn)行比較。如圖2A所示，AMI患者單核細(xì)胞比例較同性別SAP患者顯著升高（P=0.002），AMI患者CD4+T細(xì)胞比例則較同性別SAP患者顯著降低（P=0.029）。CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞、MDSC、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）、經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（classic dendritic cells，cDC）、NK 細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞（natural killer T cells，NKT 細(xì)胞）等大亞群比例，兩組間無顯著性差異。

2.3.2女性AMI患者循環(huán)免疫細(xì)胞大亞群的變化

在女性患者中，將AMI患者與SAP患者外周血免疫細(xì)胞大亞群進(jìn)行比較。如圖2B所示，AMI患者外周血單核細(xì)胞（P=0.006）、B細(xì)胞（P=0.019）和pDC（P=0.030）比例較同性別SAP患者顯著升高，CD4+T細(xì)胞（P=0.011）和CD8+T細(xì)胞（P=0.003）比例較同性別SAP患者顯著降低。MDSC、cDC、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞等大亞群比例，兩組間無顯著性差異。

2.4循環(huán)免疫細(xì)胞小亞群的分析

2.4.1男性AMI患者循環(huán)免疫細(xì)胞小亞群的變化

在男性患者中，將AMI患者與SAP患者外周血免疫細(xì)胞小亞群進(jìn)行比較。如表2所示，AMI患者單核細(xì)胞C19（P=0.010）和CD8+T細(xì)胞C36（P=0.029）小亞群比例較同性別SAP患者顯著升高。CD8+ T細(xì)胞C37（P=0.007）和CD4+T細(xì)胞C45（P=0.042）比例較同性別SAP患者顯著降低。其他小亞群比例，兩組間無顯著性差異。

2.4.2女性AMI患者循環(huán)免疫細(xì)胞小亞群的變化

在女性患者中，將AMI患者與SAP患者外周血免疫細(xì)胞小亞群進(jìn)行比較。如表3所示，AMI患者單核細(xì)胞C18（P=0.003）、cDC C20（P=0.045）、B細(xì)胞C27（P=0.019）小亞群比例較同性別SAP患者顯著升高。CD8+T細(xì)胞C36（P=0.003）和C39（P=0.019），CD4+T細(xì)胞C45（P=0.045）、C49（P=0.002）和C52（P=0.045）小亞群比例較同性別SAP患者顯著降低。其他小亞群比例，兩組間無顯著差異。

3討論

本研究通過質(zhì)譜流式技術(shù)，對(duì)AMI和SAP患者外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行了精細(xì)分群，比較了兩組患者免疫細(xì)胞大亞群和小亞群比例的變化。研究發(fā)現(xiàn)AMI患者免疫細(xì)胞的大、小亞群分布情況，較SAP患者均發(fā)生了顯著變化，這些變化具有明顯的性別差異特征。外周血免疫細(xì)胞大、小亞群的變化為探索免疫反應(yīng)對(duì)AMI預(yù)后及性別差異提供了新的思路。

在細(xì)胞大亞群的分析中，與同性別SAP患者相比較，男性和女性AMI患者的變化趨勢(shì)較為類似，均出現(xiàn)了外周血單核細(xì)胞，尤其是CCR2+單核細(xì)胞亞群比例的升高，CD4+和/或CD8+T淋巴細(xì)胞比例的顯著降低。這些變化與既往的臨床報(bào)道一致［7-8］。AMI的動(dòng)物模型研究證實(shí)，AMI 24 h內(nèi)，骨髓或脾臟來源的單核細(xì)胞持續(xù)大量進(jìn)入血液，逐步浸潤至梗死心肌局部，AMI后3 d達(dá)到浸潤高峰［9］，此時(shí)以促炎、CCR2+M1型單核細(xì)胞為主［3，10］，抑制脾臟單核細(xì)胞的生成，可顯著減輕AMI的嚴(yán)重程度。T細(xì)胞在小鼠前壁心肌梗死后2 min即向梗死區(qū)域浸潤［11］。AMI患者再灌注治療90 min內(nèi)，即有大量CD4+T細(xì)胞向心肌浸潤［8］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在女性AMI患者中，B細(xì)胞比例較同性別SAP患者顯著升高。目前關(guān)于女性AMI外周血免疫細(xì)胞的臨床研究較少。在小鼠AMI模型中，B淋巴細(xì)胞浸潤至梗死區(qū)域，不僅介導(dǎo)促炎性單核細(xì)胞的募集［12］，還能通過產(chǎn)生抗體增加心肌的破壞［13］，消除B細(xì)胞則有益于心肌的修復(fù)［14］。2021年Kyaw等［15］還發(fā)現(xiàn)，心肌梗死會(huì)激活B淋巴細(xì)胞的免疫記憶功能，促進(jìn)主動(dòng)脈粥樣硬化病變中免疫球蛋白G 顯著積累，并加劇動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。既往的研究 ［16-17］顯示，女性患者AMI后心力衰竭的發(fā)生率、30 d內(nèi)死亡率均顯著高于男性，老年女性心肌梗死后的再入院率也顯著更高，女性AMI預(yù)后的這些特點(diǎn)是否與外周血B細(xì)胞比例的升高有關(guān)，值得進(jìn)行深入的研究。此外，女性AMI患者外周血中pDC升高，該細(xì)胞亞群的主要功能包括呈遞抗原和分泌細(xì)胞因子（包括干擾素、腫瘤壞死因子-α等），從而在病毒感染和自身免疫等過程中起到調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性的作用，并以分泌Ι型干擾素為主要特點(diǎn)［18］。該細(xì)胞亞群在AMI后的炎癥反應(yīng)中所起的作用尚不明確［4］。

在免疫細(xì)胞小亞群比例方面，AMI患者則存在顯著的性別差異。首先，研究僅在女性AMI患者中觀察到了C27亞群，即CXCR5+CCR7+B細(xì)胞比例的顯著升高。2021年 Heinrichs等［19］應(yīng)用單細(xì)胞RNA測(cè)序，在小鼠心肌梗死區(qū)域發(fā)現(xiàn)了高度表達(dá)CXCR5、CCR7的B淋巴細(xì)胞，即CXCR5+CCR7+B細(xì)胞。他們證實(shí)這種B細(xì)胞亞群，可通過CXCL13-CXCR5軸，介導(dǎo)其向梗死區(qū)域浸潤和促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β分泌。認(rèn)為CXCR5+CCR7+B細(xì)胞僅在心肌梗死區(qū)域存在，與心臟特異性相關(guān)，故命名為心臟相關(guān)細(xì)胞（hB細(xì)胞）。本研究發(fā)現(xiàn)女性AMI患者存在CXCR5+CCR7+B細(xì)胞（C27）比例的升高，其是否與女性AMI的預(yù)后特點(diǎn)相關(guān)，值得進(jìn)一步深入研究。

其次，女性AMI患者表達(dá)CXCR4、CCR7的細(xì)胞小亞群比例（C27、C36、C49、C52等）較同性別SAP患者顯著降低，男性AMI患者中則未觀察到這一現(xiàn)象。CXCR4信號(hào)傳導(dǎo)與炎癥細(xì)胞浸潤和心肌細(xì)胞凋亡等相關(guān)［20］。Hess等［21］通過正電子發(fā)射斷層成像發(fā)現(xiàn)，在小鼠AMI后，心肌CXCR4水平出現(xiàn)升高，且該水平與急性破裂和慢性收縮功能障礙正相關(guān)，抑制CXCR4可加速炎癥消退并改善預(yù)后。CCR7則主要激活和趨化免疫細(xì)胞［22］，2015年Jiang等［23］指出，AMI后心臟CCR7水平升高，且通過抑制CCL21（CCR7的主要配體之一）可減少小鼠的心肌梗死面積，并減少心臟擴(kuò)大、改善心室功能。女性AMI患者外周血CXCR4+CCR7+小亞群比例降低的意義有待進(jìn)一步研究明確。

再次，本研究還發(fā)現(xiàn)C20小亞群，即CD11c+CD11b+cDC，在女性AMI患者中也存在一定程度的升高。Anzai等［24］指出，來源于骨髓的成熟、活化的CD11c+CD11b+cDC，可浸潤至心肌梗死部位，通過調(diào)節(jié)心臟局部的免疫細(xì)胞亞群，在梗死后炎癥和隨后的左心室重塑中發(fā)揮保護(hù)作用。

最后，本研究作為新技術(shù)應(yīng)用的探索性研究，存在著諸多不足之處。首先，入組的女性AMI患者平均年齡顯著高于同性別SAP組，而男性AMI與SAP患者的基線資料具有更好的可比性。其次，由于經(jīng)費(fèi)有限，檢測(cè)的樣本例數(shù)偏少，而且缺乏臨床隨訪和預(yù)后的資料信息。此外，本研究主要觀察了外周血免疫細(xì)胞亞群比例的變化，其與心肌局部免疫反應(yīng)的關(guān)系尚不明確。

總之，本研究通過單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)，探索了男女AMI患者外周血免疫細(xì)胞亞群比例的變化，首次在女性AMI患者中發(fā)現(xiàn)了CXCR5+CCR7+B細(xì)胞（C27）、CXCR4+CCR7+小亞群（C27、C36、C49、C52）比例的性別特異性變化，為探索AMI患者的預(yù)后和性別特點(diǎn)提供了全新的思路。

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收稿日期：2024-07-25