鳶尾素對脂多糖誘導的內皮細胞損傷影響

【摘要】目的探討鳶尾素（irisin）對脂多糖（LPS）誘導的內皮細胞損傷影響。方法體外培養人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）并用LPS（100 ng/mL）處理12 h建立內皮細胞損傷模型，irisin干預組在刺激前給予irisin（20 nmol/L）預處理24 h。ELISA試劑盒檢測細胞培養基中irisin含量；實時定量PCR檢測各組炎癥指標白細胞介素（IL）-1β、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和氧化應激指標NADPH氧化酶2（Nox2）、核轉錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）、超氧化物歧化酶2（SOD2）的mRNA水平，免疫印跡法檢測FNDC5蛋白表達、p65蛋白磷酸化和核轉位改變；試劑盒檢測乳酸脫氫酶（LDH）漏出量、細胞丙二醛（MDA）含量以及過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性；DCFH-DA熒光探針檢測活性氧（ROS）水平；CCK-8法檢測HUVECs存活率。結果（1）LPS處理可抑制內皮細胞irisin合成分泌（P＜0.05）；（2）LPS組細胞存活率明顯降低、LDH漏出量增加（P＜0.05），而irisin處理組則明顯改善（P＜0.05）；（3）irisin處理組細胞炎癥指標IL-1β、MCP-1和TNF-α水平明顯下調，p65蛋白磷酸化和核轉位水平也受到顯著抑制（P＜0.05），但IL-6水平不受影響（P＞0.05）；（4）irisin處理不改變Nrf2 mRNA水平（P＞0.05），但可降低Nox2表達并增加SOD2轉錄，irisin處理也明顯降低細胞MDA含量并增加細胞抗氧化酶CAT和GSH-Px的活性，ROS生成也顯著減少（P＜0.05）。結論irisin對LPS誘導的內皮細胞炎癥和氧化應激損傷具有明顯的保護作用。

【關鍵詞】鳶尾素；脂多糖；內皮細胞；炎癥；氧化應激

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.016Effects of Irisin on Lipopolysaccharide-Induced Endothelial InjuryDONG Wensheng，GAO Yipeng，YE Yunjia，LI Kang，ZHANG Xin

（Department of Geriatrics，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Metabolic and Chronic Diseases，Wuhan 430060，Hubei，China）【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of irisin on lipopolysaccharide（LPS）-induced endothelial injury.MethodsHuman umbilical vein endothelial cells（HUVECs） were cultured in vitro and exposed to LPS （100 ng/mL） for 12 h to generate endothelial injury model.Cells with irisin intervention were pretreated with irisin （20 nmol/L） for 24 h.Irisin level in medium was measured by ELISA kit.The mRNA levels of inflammatory markers，including interleukin（IL）-1β，IL-6，monocyte chemotactic protein 1（MCP-1），tumor necrosis factor-α（TNF-α） and oxidative stress indicators，including reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2（Nox2），nuclear factor-erythroid 2-related factor 2（Nrf2），superoxide dismutase 2（SOD2） were detected by real-time quantitative PCR，and Western blotting was used to assess FNDC5 protein expression as well as p65 phosphorylation and nuclear translocation.The amount of lactate dehydrogenase （LDH） leakage， intracellular malondialdehyde （MDA） content， and activities of catalase （CAT） and glutathione peroxidase （GSH-Px） were measured by commercial kits.DCFH-DA fluorescent probe was used to measure the intracellular reactive oxygen species （ROS） content.CCK-8 assay was used to detect the survival rate of HUVECs.Results（1） Irisin expression and secretion were significantly decreased by LPS insult （P＜0.05）.（2） LPS significantly decreased cell viability and increased LDH leakage （P＜0.05），which was alleviated by irisin treatment （P＜0.05）.（3） Cells with irisin protection exhibited reduced levels of inflammatory markers，including IL-1β，MCP-1 and TNF-α，and p65 phosphorylation as well as nuclear translocation were also inhibited （P＜0.05）.However，IL-6 expression was not affected by irisin （P＞0.05）.（4） Irisin treatment had no effect on the mRNA level of Nrf2 （P＞0.05），but Nox2 expression was downregulated，and SOD2 transcription was upregulated in cells with irisin incubation.Besides，irisin treatment reduced intracellular MDA content and restored the activities of CAT together with GSH-Px.ROS generation was also significantly attenuated （P＜0.05）.ConclusionIrisin exhibits significant protective effect on LPS-triggered inflammatory and oxidative injuries to endothelial cells.

【Keywords】Irisin； Lipopolysaccharide； Endothelial cell； Inflammation； Oxidative stress

血管內皮細胞位于血液和血管壁組織之間，除參與構成血管屏障，其在調節組織灌注和免疫應答等方面也發揮重要作用［1］。內皮細胞受損和功能障礙是膿毒癥發展惡化的中心環節［2］。脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要組成部分，是其致病的物質基礎。在膿毒癥過程中，LPS作用于內皮細胞使p65蛋白磷酸化和向核內轉位，從而增加炎癥介質表達分泌，加重機體炎癥反應。此外，LPS刺激還使細胞氧化/抗氧化狀態失衡，引發內皮細胞氧化應激損傷［3］。鳶尾素（irisin）是由運動誘導表達的Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5）剪切釋放的一種新型肌肉因子［4］。研究［5-6］表明肥胖和糖尿病等代謝綜合征患者血液循環中irisin水平明顯下降，而增加irisin則促進機體能量輸出、改善胰島素抵抗。另外，irisin在維持內皮功能上也發揮重要作用。Pan等［7］發現irisin可通過靶向解偶聯蛋白2來改善內皮細胞的自噬紊亂并消除活性氧（reactive oxygen species， ROS），發揮抗氧化作用。Zhu等［8］研究表明irisin通過ERK1/2/Nrf2/HO-1途徑上調關鍵的抗氧化酶［如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）1］來保護心臟微血管內皮細胞免受細胞氧化損傷，并改善糖尿病小鼠的心臟功能，從而通過激活ERK1/2增加微血管內皮細胞增殖和遷移。此外，Deng等［9］研究還發現，irisin可改善晚期糖基化終末產物誘導的內皮細胞炎癥和功能失調。筆者團隊前期也發現，irisin不僅可改善阿霉素誘導的心肌細胞氧化應激損傷，還可延緩衰老過程中心功能不全的發生［10-11］。但關于irisin在LPS誘導的內皮細胞損傷中的作用尚無研究報道，因此本研究通過建立LPS誘導的人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells， HUVECs）損傷模型，探討irisin對LPS誘導的內皮細胞炎癥和氧化應激損傷的影響。

1材料與方法

1.1主要材料和儀器

HUVECs細胞株購自YRGene公司；irisin和LPS購自Sigma-Aldrich公司，irisin ELISA檢測試劑盒購自Ramp;D Systems公司；RPMI 1640培養基、胎牛血清（fetal bovine serum， FBS）和0.25%胰蛋白酶溶液等購自GIBCO公司；CCK-8試劑盒購自東仁化學科技有限公司；2’，7’-二氯熒光黃雙乙酸鹽（2’，7’-dichlorofluorescin diacetate， DCFH-DA）購自南京建成生物工程研究院；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDH）、丙二醛（malondialdehyd， MDA）含量檢測試劑盒，過氧化氫酶（catalase， CAT）和GSH-Px試劑盒均購自碧云天；逆轉錄試劑盒購自Roche公司，BCA蛋白定量試劑盒購自Thermo Fisher公司；FNDC5抗體購自Abcam公司，抗增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen， PCNA）抗體購自Santa Cruz公司，p65總蛋白、p65磷酸化蛋白和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）抗體購自Cell Signaling Technology公司。儀器有實時熒光定量PCR儀（LC480，Roche）、酶標儀（Synergy HT， BioTek）和Odyssey熒光掃描儀（ODY-2182，LI-COR）等。

1.2細胞培養與分組

HUVECs用含10% FBS的RPMI 1640培養基培養48 h后，接種至6孔板或96孔板持續培養，待細胞長至70%～80%融合度后用無血清培養基饑餓處理12 h，然后用irisin（20 nmol/L）或等量溶劑對照（vehicle）預處理24 h，隨后加入磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）或LPS（100 ng/mL）繼續孵育12 h。

1.3蛋白質印跡法處理

棄去細胞培養基并用PBS洗滌3遍，加入蛋白裂解液搖勻置于冰上、設置搖床參數（170次/min）裂解15 min，用細胞刮刮下細胞轉移到相應的EP管中，依次進行超聲裂解、BCA定量和蛋白變性。取細胞蛋白10 μL行10%SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳，然后將蛋白轉移到聚偏氟乙烯膜上室溫封閉1 h，洗滌3遍、一抗4 °C孵育過夜，之后洗滌3遍、二抗室溫避光孵育1 h，Odyssey熒光掃描儀掃膜并定量。

1.4實時熒光定量PCR

棄去細胞培養基，TRIzol裂解并進行RNA提取。NanoDrop 2000c紫外分光光度計測定RNA濃度后取2 μg RNA用反轉錄試劑盒將其反轉錄合成互補DNA。用GAPDH為內參檢測各組炎癥指標白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和氧化應激指標NADPH氧化酶2（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2，Nox2）、核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、SOD2的mRNA水平。

1.5細胞LDH漏出量、MDA含量、CAT和GSH-Px酶活性檢測細胞LDH漏出量、MDA含量、CAT和GSH-Px酶活性檢測均參照試劑盒說明書進行。

1.6細胞DCFH-DA染色

處理結束后，棄去細胞培養基用含有10 μmol/L的DCFH-DA無血清培養基繼續培養30 min，然后吸出培養基并用PBS洗滌3遍，使用熒光顯微鏡觀察并拍照。

1.7細胞存活率檢測

處理結束后，按10 μL/孔在96孔板中加入CCK-8試劑37 ℃溫箱孵育4 h，用酶標儀檢測各組細胞在450 nm處的吸光度（A450）值。

1.8統計學方法

所有數據以均數±標準差（±s）表示，采用SPSS 22.0軟件分析。兩組數據間比較采用t檢驗，三組及以上數據間比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1LPS抑制內皮細胞irisin的表達分泌

irisin是由FNDC5剪切釋放的一種新型肌肉因子，如圖1a所示，LPS處理抑制內皮細胞FNDC5蛋白表達（LPS vs PBS，P＜0.001）；相應地，釋放到培養基中的irisin濃度也明顯下降（圖1b，P＜0.001）。

2.2irisin改善LPS誘導的內皮細胞損傷

如表1所示，LPS處理明顯抑制HUVECs存活，LDH釋放量也顯著增加（P＜0.001）；irisin預處理則增加細胞存活率、抑制LDH釋放，減輕LPS誘導的內皮細胞損傷（P＜0.001）。

2.3irisin減輕LPS誘導的內皮細胞炎癥反應

炎癥反應在LPS誘導的內皮細胞損傷中發揮重要作用。如圖2a所示，LPS刺激明顯增加內皮細胞炎癥因子IL-1β、IL-6、MCP-1和TNF-α的mRNA水平（P＜0.001）；而irisin保護組細胞IL-1β、MCP-1和TNF-α的mRNA水平則明顯下降（P＜0.001），但IL-6表達不受影響（P＞0.05）。此外研究還發現，irisin處理可抑制LPS誘導的內皮細胞p65蛋白磷酸化和核轉位（圖2b， P＜0.05）。

2.4irisin抑制LPS誘導的內皮細胞氧化應激

氧化應激反應也參與LPS誘導的內皮細胞損傷過程。如圖3a所示，irisin處理抑制LPS誘導的Nox2表達并增加抗氧化酶SOD2轉錄（P＜0.05），但對Nrf2的mRNA水平無影響，這與筆者團隊以前的報道一致（P＞0.05）。生化檢測也說明，irisin處理可抑制LPS誘導的脂質過氧化，細胞抗氧化酶CAT和GSH-Px活性也得到恢復（P＜0.001）（表2）。DCFH-DA染色結果進一步證明，irisin抑制LPS誘導的內皮細胞ROS生成（圖3b，P＜0.05）。

3討論

內皮細胞損傷是膿毒癥發展惡化的中心環節。LPS是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要組成部分，是膿毒癥過程中內皮細胞受損的常見致病因子［2-3］。本研究發現LPS處理可明顯抑制內皮細胞irisin表達分泌，而irisin預處理則改善LPS誘導的內皮細胞損傷，表現為細胞存活率增加、LDH釋放減少。此外，研究還發現，irisin預處理可減輕LPS誘導的內皮細胞炎癥和氧化應激反應。上述結果表明，irisin對LPS誘導的內皮細胞炎癥和氧化應激損傷具有明顯的保護作用。

炎癥和氧化應激反應在LPS誘導的內皮細胞損傷中發揮重要作用［1］。LPS刺激時，轉錄因子p65蛋白磷酸化和核轉位程度增加，促進炎癥因子如IL-1β和TNF-α等合成分泌，增加內皮細胞炎癥損傷［12］。而產生ROS的主要酶Nox2在LPS作用下表達上調，增加細胞內ROS生成，同時抗氧化酶SOD2、CAT和GSH-Px等合成受抑制，造成細胞氧化/抗氧化狀態失衡，引發內皮細胞氧化應激損傷［13］。炎癥和氧化應激在這個過程中相互誘導，導致內皮功能障礙。Nrf2是調控細胞氧化應激反應的重要轉錄因子，同時也是維持細胞內氧化還原穩態的中樞調節者［14］。有研究［15］表明，調節AMPK/PI3K/Akt介導的Nrf2抗氧化防御機制，表現出顯著的緩解炎癥能力，同時通過靶向炎癥小體NLRP3/NF-κB p65/IL-1β信號通路，在減少氧化應激方面也顯示出顯著的功效。還有研究［16］表明，Nrf2通過阻斷IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子的轉錄來抑制LPS誘導的巨噬細胞炎癥反應。Mazur-Bialy等［17］也發現irisin可通過調節Nrf2/HO-1/HMGB1通路，從而激活抗氧化機制，同時抑制促炎性高遷移率族蛋白B1的釋放。筆者團隊前期研究［10］發現，irisin不影響H9c2心肌細胞Nrf2轉錄，但可抑制阿霉素引起的Nrf2核輸出和降解，從而增加細胞的抗氧化能力。本研究也發現，irisin預處理不影響內皮細胞Nrf2的mRNA水平，但仍可抑制LPS誘導的HUVECs氧化應激損傷。其他研究［18］也表明，irisin可通過多種機制保護血管內皮功能，包括上調Akt/mTOR/Nrf2來減少氧化應激介質的產生，通過激活AMPK-PI3K-Akt-eNOS促進內皮依賴性血管舒張通路，并通過激活ERK增殖通路來增加內皮細胞活力以及下調Bad/Bax/Caspase 3促凋亡途徑。

irisin是新發現的一種由運動誘導產生的肌肉因子，是由FNDC5經蛋白水解后形成［4］。FNDC5蛋白由N端信號序列、纖連蛋白Ⅲ型結構域、未識別區域、跨膜結構域和C端部分組成。FNDC5的C端片段位于細胞質中，而細胞外N端部分和纖連蛋白Ⅲ型結構域被ADAM10蛋白酶裂解產生irisin［19］。irisin表達分布廣泛，研究［5］表明irisin主要表達于骨骼肌細胞，由運動誘導釋放入血后可增加白色脂肪組織棕化并改善機體肥胖和胰島素抵抗等糖脂代謝紊亂。筆者團隊前期研究發現，irisin在心肌細胞中也有較高的表達水平，并可改善阿霉素誘導的氧化應激反應和心肌細胞凋亡［10］，此前筆者團隊也總結了irisin在多種心血管代謝疾病中的作用［20］。本研究中，在內皮細胞中也檢測到irisin的表達，且其表達水平在LPS刺激下明顯受抑制。除調控機體代謝狀態外，irisin還參與多種病理生理過程。研究［21］顯示，irisin可減輕壓力負荷誘導的心肌肥厚，并可改善小鼠心肌缺血再灌注損傷。Madhu等［22］發現，irisin可改善阿爾茨海默病發生過程中的神經炎癥和認知功能障礙。此外，大量研究［23-24］證實irisin可直接靶向細胞線粒體，緩解線粒體功能失調和細胞氧化應激損傷。Chen等［25］檢測發現，急性重癥胰腺炎患者血液中irisin水平明顯降低，且其水平可作為患者器官衰竭和死亡發生的獨立危險因素。Fan等［26］研究發現，irisin可通過減輕炎癥反應來改善小腸缺血再灌注損傷。除此之外，還有研究［27-28］證明，irisin可通過下調炎性細胞因子表達和抑制肺泡巨噬細胞焦亡來減輕急性肺損傷。上述結果提示，irisin在炎癥反應和氧化應激損傷調節上發揮重要作用。鑒于此，irisin在炎癥和氧化應激損傷的治療上可能發揮重要作用［29］。本研究證實，irisin預處理可明顯改善LPS誘導的內皮細胞炎癥反應和氧化應激損傷。

綜上所述，本研究證明irisin對LPS誘導的內皮細胞炎癥和氧化應激損傷具有明顯的保護作用。這些發現為未來深入研究irisin在血管內皮功能保護中的潛在應用提供了理論依據。特別是在膿毒癥等炎癥相關疾病中，irisin可能作為一種新型的治療靶點，通過調控內皮細胞的炎癥反應和氧化應激，減少細胞損傷，從而改善患者的預后。irisin應用于多種與內皮功能障礙相關的疾病治療，具有廣闊的前景，進一步的研究將有助于揭示irisin在臨床中的具體應用價值，并推動其在心血管疾病和炎癥性疾病中的轉化應用。

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收稿日期：2024-07-07