成年人血硒濃度與炎癥及氧化應激指標的相關性研究

摘要：目的 利用美國國家健康和營養調查（Nhanes）數據分析血硒濃度與炎癥指標（血清超敏C-反應蛋白、血清鐵蛋白）及氧化應激指標（尿白蛋白）間的關系。方法 本研究選取Nhanes 2017年—2020年共7 617名18歲及以上的成年人，用方差分析比較炎癥指標及氧化應激指標組間的血硒濃度差異，用加權線性回歸通過調整不同的因素所得的三種模型分析血硒濃度和血清超敏C-反應蛋白、血清鐵蛋白及尿白蛋白之間的關系。結果 血硒濃度四分位數在性別、種族、 受教育程度及總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇之比有顯著性統計學差異。血清超敏C-反應蛋白濃度較低組的人群血硒濃度更高，三分類血清鐵蛋白組間的血硒濃度也有統計學差異（P＜0.0001）。在調整協變量前后，血硒濃度與血清超敏C-反應蛋白均呈顯著性負相關；血硒濃度與血清鐵蛋白僅在調整協變量前呈顯著性正相關；血硒濃度與尿白蛋白在未調整協變量和調整性別和年齡之后均呈顯著性正相關，協變量全部調整后相關性減弱。結論 血硒濃度與血清超敏C-反應蛋白、血清鐵蛋白及尿白蛋白之間存在的相關性為補充硒預防相關疾病如心血管疾病提供了依據。

關鍵詞：硒；炎癥指標；氧化應激指標；Nhanes；成年人；橫斷面研究

中圖分類號：R97; R151 文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2025）01-0011-06

Association between Blood Selenium Concentration with Indicators of

Inflammation and Oxidation Stress in Adults

Bai Ya-zhi，" "Li Jia-meng，" "Liu Quan-ying，" "Zhang Shuang-qing

（National Institute for Nutrition and Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention，" "Beijing" "100050）

Abstract： Objective Using data from the National Health and Nutrition Examination Survey （Nhanes）， the study sought to investigate the relationship between blood selenium （Se） and indicators of oxidation （urine albumin） and inflammation （serum ferritin， serum high sensitivity C-reactive protein）. Methods The study finally included 7617 participants based on the Nhanes 2017-2020. The variance analysis was used to compare the difference of blood Se among markers of inflammation and oxidation and the weighted linear regression adjusting for covariates was applied for the association between blood Se and those markers， respectively. Results For gender， race， education and the ratio of total cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol， statistically significant differences were observed among the quartiles of blood Se concentration. The blood Se concentrations were higher in participants with lower serum concentrations of high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）. Serum ferritin showed a statistically significant difference among the three groups. There was a significantly negative association between blood Se and hs-CRP with/without the adjustment of covariates. A significantly positive association between blood Se and ferritin appeared only before covariate adjustment. The association between blood Se and urine albumin was weakened after the adjustment of all the covariates. Conclusion There is evidence to support the prevention of some diseases， such as cardiovascular diseases， based on the connections found between Se and indicators such as hs-CRP， ferritin， and albumin.

Key words： selenium;" "inflammatory marker;" oxidative stress marker;" "Nhanes;" " adults;" "cross-sectional study

氧化應激是由不可調控的活性氧物質（Reactive oxygen species，ROS）產生過量導致，會造成大分子如DNA、蛋白質和脂質發生氧化損傷，使細胞由氧化還原平衡態向氧化態轉變，導致其功能紊亂甚至死亡。氧化應激與多種疾病的病理學有關，如癌癥、心血管疾病以及神經退行性疾病[1]。同時，氧化應激也會誘導炎癥。炎癥可分為急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥是人體對組織損傷，如物理傷害、缺血性損傷、感染及暴露于毒素等做出的反應，會導致細胞變化和免疫反應，從而修復受損組織并在受傷組織的部位產生細胞增殖。如果炎癥的原因持續存在，可能發展成慢性炎癥[2]。越來越多的證據表明，慢性炎癥和氧化應激水平較低與許多慢性疾病的發展有關，如糖尿病、肥胖、心血管疾病、癌癥、呼吸系統疾病、肌肉骨骼疾病以及神經發育受損[3]。

硒（Selenium，Se）作為人體內的必需微量元素之一，最早于1817年被瑞典化學家發現。硒以硒蛋白的形式在體內許多生理過程中發揮著抗炎和抗氧化作用，包括免疫應答、細胞氧化還原態的調控、內質網穩態的調節以及中樞神經系統的發育等[4-6]。因此，研究硒與炎癥指標及氧化應激指標之間的關系至關重要。目前，有較多蛋白質可作為反映體內炎癥或氧化狀態的標志物，例如：炎性細胞因子 （如腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β）、超敏C-反應蛋白、鐵蛋白、抗氧化酶 （超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶）及白蛋白等[7]。其中，超敏C-反應蛋白是肝臟表達并且分泌的一種急性期蛋白，是一種典型的炎癥生物標志物，常用于臨床實踐評估心血管疾病風險[8]。鐵蛋白是一種細胞內鐵儲存蛋白，可反映鐵營養狀況和對補鐵干預的反應，其水平不受居住地的海拔高度和吸煙行為影響，它可以刺激并增強炎癥過程的進一步反應，在病毒感染期間，鐵蛋白發揮免疫抑制和促炎功能[9]。白蛋白在肝臟中合成和代謝，是機體中重要的抗氧化分子，其結構和功能改變與氧化應激相關疾病的進展有關[10]。目前利用人群研究體內硒濃度與上述二者指標間關系的研究較少，本研究基于美國國家健康和營養調查數據（National health and nutrition examination survey，Nhanes）的可獲取性，將探討血硒濃度與上述部分炎癥指標（超敏C-反應蛋白、鐵蛋白）和氧化應激指標（白蛋白）間的關系，為補硒可降低相關疾病的風險提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

美國Nhanes是由美國疾病控制和預防中心國家衛生統計中心開展的一項全國性的橫斷面研究，采用復雜的多階段抽樣方法，結合訪談和檢查，獲得全國代表性樣本，進而評估美國兒童及成人的健康和營養狀況。Nhanes獲得了美國國家衛生統計中心倫理審查委員會的倫理批準。在調查前，所有參與者均提供了知情同意書。由于此次研究是基于Nhanes 2017年—2020年數據庫的二次分析，因此不需要額外的倫理批準。本研究選取Nhanes 2017年—2020年這個周期共15 560人作為研究對象，排除標準為：（1）年齡＜18歲（n=5867）；（2）調查時個體處于懷孕狀態（n=270）；（3）血硒濃度數據缺失（n=1055）；（4）超敏C-反應蛋白、鐵蛋白和白蛋白數據缺失（n=399）；（5）其他基本信息缺失（n=352）。最終，本研究共納入7 617名參與者，詳見圖1。

1.2 血硒濃度、血清超敏C-反應蛋白、血清鐵蛋白和尿白蛋白的測定

血硒濃度的測定采用電感耦合等離子體質譜法測定；血清超敏C-反應蛋白采用雙試劑的免疫濁度法體系測定；血清鐵蛋白采用電化學發光免疫分析法測定；尿白蛋白采用熒光免疫分析法測定。

1.3 其余協變量數據收集

協變量包括性別、年齡、種族、受教育程度、家庭收入與貧困基線的比值（Poverty-income ratio，PIR）、吸煙狀況（目前、既往和從不）、飲酒狀況（過去12個月的飲酒頻次）、體質指數（BMI，kg/m2）、體力活動（＜150 min/周，≥150 min/周）、高血壓史（是/否）、糖尿病史（是/否）、冠心病史（是/否）及總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇之比（Ratio of total cholesterol and high density lipoprotein-cholesterol，TC/HDL-C）。除總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇為實驗室測定外，其余信息均由參與者通過自我報告或者問卷調查收集獲得。

1.4 統計分析

本研究是數據處理和統計分析運用SAS 9.4進行，檢驗水準α=0.05。由于Nhanes采用復雜抽樣，因此在后續的分析中均使用抽樣權重變量WTMECPRP來獲得加權后的數值。將血硒濃度按照四分位數分組，用Q1、Q2、Q3及Q4表示。用Rao-Scott x2檢驗比較這四組間各變量是否存在差異。用方差分析比較炎癥指標及氧化應激指標（分類變量）組間的血硒濃度差異。用加權線性回歸通過調整不同的變量得出的三種模型分析血硒濃度和血清超敏C-反應蛋白、血清鐵蛋白及尿白蛋白之間的關系。模型一：未調整任何協變量；模型二：調整性別和年齡；模型三：調整全部協變量。

2 結果

2.1 研究對象基本特征

本研究納入7 617名研究對象，其中，男性3 733名（49.1%），女性3 884名（40.9%）。血硒濃度四分位數在性別、種族、受教育程度及TC/HDL-C有顯著性統計學差異（P＜0.001）。其他基本資料見表1。

2.2 炎癥/氧化應激指標（分類變量）間血硒濃度的比較

將超敏C-反應蛋白濃度以85th為界（6.52 mg/L）分為二分類變量，超敏C-反應蛋白濃度＜6.52 mg/L組的血硒濃度高于超敏C-反應蛋白濃度≥6.52 mg/L組，且有統計學意義（P＜0.0001）。三分類血清鐵蛋白組間的血硒濃度也有顯著性統計學差異（P＜0.0001）。二分類尿白蛋白組間的血硒濃度無顯著性差異。具體見表2。

2.3 血硒濃度與超敏C-反應蛋白、鐵蛋白及白蛋白濃度的加權線性回歸分析

將血硒濃度作為連續變量，首先是超敏C-反應蛋白濃度，在調整協變量前后，血硒濃度與超敏C-反應蛋白濃度均呈顯著性負相關（P＜0.05）。其次是鐵蛋白，血硒濃度與鐵蛋白僅在調整協變量前呈顯著性正相關。最后是白蛋白，未調整協變量和調整性別和年齡之后，血硒濃度與白蛋白濃度呈顯著性正相關，協變量全部調整后，顯著性不存在（P＞0.05）。具體結果見表3。

3 討論

本研究利用Nhanes 2017—2020年橫斷面研究共7 617名參與者分析發現，血清超敏C反應蛋白高的組別血硒濃度明顯低于血清超敏C-反應蛋白低的組別，加權線性回歸分析也顯示血硒濃度與超敏C-反應蛋白呈顯著性負相關，且在吸煙者中更明顯。這與早期Ford等[11]利用Nhanes 1988年—1994年數據庫所得到的結果一致，盡管Ford是利用Logistic回歸進行分析。在尼泊爾HIV個體中開展的一項橫斷面研究也顯示HIV患者體內的血清硒水平與C-反應蛋白水平呈負相關[12]。我國在19～79歲成年人中進行的國家人體生物監測項目的橫斷面調查也顯示，在調整完混雜因素之后血硒濃度與超敏C-反應蛋白升高風險呈負向線性相關[13]。

鐵蛋白是機體在感染和損傷時應對炎癥的急性期蛋白之一。因此，在正常情況即沒有炎癥或者肝病的條件下，鐵蛋白濃度低表明缺鐵，濃度高表明體內鐵過剩。而在有炎癥的情況下，鐵蛋白濃度會升高[14]。本研究中有炎癥的人群中鐵蛋白濃度平均值為159.0 μg/L，鐵蛋白濃度最低組的血硒濃度也最低，血硒濃度和鐵蛋白濃度呈正相關，盡管相關性在調整完全部協變量后有所減弱，一項利用Nhanes 2017年—2018年數據分析多種金屬與12～17歲青少年體內鐵狀態的研究發現[15]，血硒濃度與血清鐵相關性最強，這也有利于解釋我們的結論。

白蛋白主要是在肝臟中合成，也是一種具有多種功能的蛋白。本研究中按白蛋白分組的兩組人群血硒濃度無顯著性差異，且血硒濃度和白蛋白呈負相關。而Ghashut等[16]卻得出血漿硒與白蛋白呈顯著性正相關。另一項利用Nhanes 2017年—2018年分析12～49歲女性人群血硒濃度與機體鐵儲備關系也發現白蛋白與血硒濃度之間存在協同效應[17]。我國一項在肝硬化患者中進行的血漿硒濃度與白蛋白分析發現二者呈正相關，這可能與肝硬化患者飲食較差或消化系統功能不良導致蛋白及硒攝入不足有關。由此看來，本研究和別的研究出現相反的結果可能是由于研究對象本身處于硒充足的狀態導致的。

從生物機制上來看，硒在人體內主要以硒蛋白的形式發揮作用，谷胱甘肽過氧化物酶是機體重要的抗氧化酶，可以與谷胱甘肽結合，將細胞內的脂質過氧化物醇化，減少脂質過氧化物產生[18]；此外，硒還可以通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/核相關因子2（PI3K/Akt/Nrf2）減少活性氧的產生[19]；硒能夠通過RAGE/MAPK/mTOR/NF-kβ通路抑制炎癥因子的產生，降低炎癥反應，在慢性炎癥中發揮重要作用[20]。

本研究的優勢主要在于樣本量大且Nhanes調查具有較強的全國代表性，減少了抽樣誤差，使得該項研究具有大樣本的真實數據支撐，結果更加準確和客觀。同時本研究也存在一些局限性：（1）Nhanes為橫斷面調查，無法確定血硒濃度和炎癥指標或氧化應激指標間的因果關系；（2）硒與其他元素間存在交互作用，未在此研究中考慮；（3）選取的抗炎及抗氧化指標有限，仍需通過其他相關指標來進一步證明硒的抗炎或抗氧化作用。

綜上，硒與超敏C-反應蛋白呈顯著性負相關，同時，硒與鐵蛋白和白蛋白也存在較弱的相關關系。未來需要更多的前瞻性研究來證實。

參 考 文 獻

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