米波默森對降低Lp(a)水平療效的meta分析

【摘要】目的 "系統評價反義寡核苷酸（ASO）類藥物米波默森（mipomersen）對降低心血管風險患者血漿脂蛋白a["Lp（a）"]水平的療效。方法""所納入研究中共包括1"101例患者，其中mipomersen組660例，對照組441例。結果""與對照組相比，試驗組中mipomersen可顯著降低Lp（a）濃度水平[MD=－24.08，95%CI（－28.02，－20.14），P＜0.000"01]，差異具有統計學意義。同時，高密度脂蛋白膽固醇水平可被顯著提高[MD="3.47，95%CI（0.55，6.38），P=0.02]，降低總膽固醇[MD=－23.49，95%CI（－30.18，－16.80），P＜0.000"01]，非高密度脂蛋白膽固醇[MD=－31.27，95%CI（－37.45，－25.09），P＜0.000"01]，極低密度脂蛋白膽固醇[MD=－16.15，95%CI（－26.76，－5.54），P=0.003]，甘油三酯[MD=－18.37，95%CI（－28.16，－8.58），P=0.000 2]，低密度脂蛋白膽固醇[MD=－34.68，95%CI（－43.03，－26.32），P＜0.000"01]，載脂蛋白B[MD=－32.57，95%CI（－37.35，－27.78），P＜0.000"01]。使用隨機效應模型分析，與對照組相比，mipomersen在不良反應發生率如注射部位不良反應[RR="1.83，95%CI（0.48，6.91），P=0.37]，流感樣癥狀[RR="1.41，95%CI（0.83，2.40），P=0.20]等方面，差異沒有統計學意義，該藥物具有良好的藥物安全性。結論""ASO類代表藥物mipomersen能有效降低血漿中Lp（a）水平，同時也可以有效改善其他血脂指標；同時mipomersen亞組分析顯示不良反應與對照組無明顯差異，表明該藥物安全性良好。

【關鍵詞】反義寡核苷酸；米波默森；脂蛋白a；隨機對照試驗

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Objective""To systematically evaluate the efficacy of antisense oligonucleotide （ASO） drug mipomersen"in reducing plasma lipoprotein （a） [Lp（a）] levels in patients with cardiovascular risk.Methods""A total of 1"101 patients were included in this study，including 660"in the mipomersen"group and 441"in the control group. Results""Compared with the control group，mipomersen"in the experimental group"could significantly reduce the concentration of plasma Lp （a）[MD=－24.08，95%CI（－28.02，－20.14），Plt;0.000"01]，and the difference was statistically significant.At the same time，the plasma concentration of high-density lipoprotein cholesterol could be significantly increased [MD=3.47，95%CI（0.55，6.38），P=0.02]，and the total cholesterol could be decreased [MD=－23.49，95%CI（－30.18，－16.80），Plt;0.000"01].Non-high-density lipoprotein cholesterol[MD=－31.27，95%CI（－37.45，－25.09），Plt;0.000"01]，very low density lipoprotein cholesterol[MD=－16.15，95%CI（－26.76，－5.54），P=0.003]，triglyceride[MD=－18.37，95%CI（－28.16，－8.58），P=0.000 2]，low-density lipoprotein cholesterol[MD=－34.68，95%CI（－43.03，－26.32），Plt;0.000"01]，Apolipoprotein B[MD=32.57，95% CI"（37.35，27.78），Plt;0.000"01）.Using random effects model analysis，compared with control group，mipomersen"was associated with higher rates of adverse reactions such as injection site adverse reactions[RR=1.83，95%CI（0.48，6.91），P=0.37]，and influenza-like symptoms[RR=1.41，95%CI（0.83，2.40），P=0.20]，the difference was not statistically significant，and the drug had good drug safety.Conclusion""Mipomersen，a representative drug of ASO，can effectively reduce the level of Lp（a） in plasma，and can also effectively improve other lipid indexes.At the same time，mipomersen"subgroup showed no significant difference in adverse reactions between the control group and the mipomersen"subgroup，indicating that the drug is safe.

以動脈粥樣硬化性心臟病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）為主的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是中國城鄉居民死因占比第一位的疾病[1]。動脈粥樣硬化是一種發生于疾病早期、臨床表現較晚的慢性進行性炎癥過程，這種緩慢的病理趨勢強調了早期識別高危患者和盡早治療危險因素以預防動脈粥樣硬化病變的發生和進展的重要性[2]。研究[3，4]證實，即使有效降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，脂蛋白a[Lipoprotein （a），Lp（a）]在誘導血管炎癥、動脈粥樣硬化、鈣化和血栓等作用下，仍然會增加未來ASCVD的發病風險。近年來流行病學、孟德爾隨機化和全基因組關聯研究以及薈萃分析均表明，Lp（a）升高不僅與ASCVD和鈣化性主動脈瓣狹窄風險增加之間存在潛在聯系，同時也是冠心病、缺血性腦卒中、周圍血管疾病等多種疾病的獨立危險因素[5]。但在現有研究中，尚缺乏能長期顯著降低Lp（a）水平的方法，沒有直接顯著降低Lp（a）濃度的藥物可用于臨床[6]。因此將Lp（a）作為新的治療靶點，對探究CVD的治療具有重要的臨床指導意義。

1""資料與方法

1.1 "納入標準

1.1.1 "研究類型

關于反義寡核苷酸（antisense digonucleotide，ASO）類藥物米波默森（mipomersen）對血漿Lp（a）水平影響的隨機對照試驗。

1.1.2 "研究對象

年齡≥18歲，Lp（a）＞30 mg/dL（75"nmol/L），有心血管危險因素的患者納入研究。

1.1.3 "干預措施

試驗組以ASO類藥物mipomersen進行治療，對照組以他汀類藥物治療為基礎，聯用其他不同降脂藥物。

1.1.4 "結局指標

患者的血漿Lp（a）及其余各項血脂指標如高密度脂蛋白膽固醇"（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non"high-density lipoprotein cholesterol，non HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerid，TG）、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）、載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）B等較基線水平的變化百分比，而注射部位反應（injection site reaction，ISR）、流感樣癥狀、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高＞正常值上限的3倍等則作為安全性結局觀察指標。

1.2 "排除標準

（1）綜述、meta分析、重復文獻、個案報告、動物實驗、回復信件、無法提取有效結局數據或全文的文獻；（2）年齡＜18歲，Lp（a）濃度處于低危水平，無明顯心血管危險因素的人群；（3）不能耐受mipomersen藥物治療及其他降脂治療的人群。

1.3 "文獻檢索策略

利用計算機檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Sceince、萬方數據庫、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫等常用的中英文數據庫，搜索所有關于ASO類藥物mipomersen對血漿Lp（a）濃度水平影響的隨機對照試驗。檢索時間由數據庫建庫開始至2024年4月。

檢索關鍵詞：“antisense oligonucleotide”“ASO”“mipomersen”“Lipoprotein （a）”“Lp（a）”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.4""文獻篩選及資料提取

將檢索到的文獻導入 EndnoteX9 軟件中進行篩選，先篩選重復文獻，再由兩位研究者獨立審查文獻的標題、摘要，交叉核對數據。當產生分歧及疑問時進行討論，或由第三位研究者協商解決。

文獻篩選完成后，由兩位研究者獨立提取第一作者、發表年份、樣本量、研究類型、干預措施、人群特征、隨訪時間、不良反應等數據信息。

1.5 "文獻質量評價

本文通過RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行偏倚風險質量評價，采用Cochrane偏倚風險評價工具從7個方面進行評價，依次為：隨機序列是否采用隨機、分配方案是否隱藏、是否對參與者及研究者施盲、是否對結果評估者施盲、結局指標是否完整、是否選擇性報道結果以及其他偏倚等。分別用紅黃綠三種顏色標記風險程度，為“高風險”“風險不詳”“低風險”，最終完成所選文獻的質量評價。

1.6 "統計學方法

使用RevMan"5.3軟件對所納入的文獻進行偏倚質量分析并制作風險圖，根據mipomersen組和對照組影響Lp（a）下降的濃度百分比進行meta分析。根據不同數據類型進行效應量選擇，若結局指標為連續型變量，則應用均數差MD及95%CI表示；若結局指標為二分類變量，則應用RR及95%CI表示。當各研究數據異質性小時（P≥0.1，I 2lt;50%），則采用固定效應模型；若異質性較大時（Plt;0.1，I 2≥50%），則采用隨機效應模型，同時異質性大時需進行亞組分析。繪制森林圖評價mipomersen對血漿Lp（a）較基線水平變化百分比的治療效果，當Plt;0.05時表示差異具有統計學意義。最后通過繪制漏斗圖來評價mipomersen對 Lp（a）治療效果是否發生偏倚。

2""結果

2.1 "檢索結果及文獻篩選

按制定好的檢索式在數據庫檢索得到文獻數量1"322篇，根據篩選結果剔除重復文獻42篇，排除與標題不符的文獻、綜述、meta分析、系統評價、動物實驗文獻1"172篇，閱讀摘要排除的文獻數量76篇，排除干預措施不符合、實驗設計不符合、無法提取有用數據及研究對象不符合的文獻后，最終納入文獻10篇。詳細見圖1。

2.2 "納入文獻的基本情況

本研究通過篩選后最終納入10篇文獻，共計納入1101例，其中試驗組660例，對照組441例。詳細見表1。

2.3 "納入文獻的質量評估

其中有9篇均描述隨機、雙盲、對照試驗，3篇病例數較少評價為風險不清，有1篇缺乏亞組分析評價為高風險，詳細如圖2-3。

2.4 "meta分析結果

本研究通過篩選后最終納入10篇相關文獻，所有納入文獻均將mipomersen藥物組同對照組對Lp（a）濃度基線水平的影響做對比，即降低血漿Lp（a）濃度水平的百分比。

2.4.1 "用藥有效性評估

與對照組相比，mipomersen可有效降低Lp（a）濃度百分比[MD=－24.08，95%CI"（－28.02，－20.14），P＜0.000"01]，差異具有統計學意義（圖4）。

應用mipomersen后，除了Lp（a）濃度百分比明顯降低，HDL-C明顯升高[MD="3.47，95%CI（0.55，6.38），P=0.02]。與對照組相比，mipomersen組還可顯著降低TC[MD=－23.49，95%CI（－30.18，－16.80），P＜0.000"01]，non"HDL-C[MD="－31.27，95%CI"（－37.45，－25.09），P＜0.000"01]，VLDL-C[MD="－16.15，95%CI（－26.76，－5.54），P=0.003]，TG[MD="－18.37，95%CI（－28.16，－8.58），P=0.000 2]，LDL-C[MD=－34.68，95%CI（－43.03，－26.32），P＜0.000"01]，ApoB[MD="－32.57，95%CI（－37.35，－27.78），P＜0.000"01]（見圖5～11）。

2.4.2 "用藥安全性評估

注射mipomersen后常見不良反應多見于ISR、流感樣癥狀、頭痛、乏力、鼻咽炎、脂肪肝樣變性、轉氨酶升高等，因為此次所納入文獻中關于不良反應的數據分類繁多且樣本量少，所以根據樣本量只提取ISR、流感樣癥狀及轉氨酶升高3組數據進行mipomersen藥物安全性亞組分析。轉氨酶升高[MD=3.85，95%CI（2.04，7.29），P＜0.000 1]，具有統計學意義（圖12），在mipomersen治療組的事后分析中，發現終點的ALT活性與終點的Apo濃度相關。但停止治療后，所有受試者的轉氨酶恢復正常。

而ISR[RR="1.83，95%CI（0.48，6.91），P=0.37]，流感樣癥狀[RR="1.41，95%CI（0.83，2.40），P=0.20]，均無統計學意義（見圖13和14）。

2.5""偏倚性分析與異質性分析

以mipomersen降低Lp（a）濃度水平百分比為結局指標的偏倚詳見圖15。各研究基本分布在漏斗圖兩側，提示此次研究所納入的文獻偏倚性較小。

在對mipomersen影響其他血脂指標療效水平的研究組中，"TC、non"HDL-C、VLDL-C、TG、LDL-C、ApoB組I2＞50%，提示異質性偏高。回顧文獻并歸納后，分析異質性高的可能性有以下幾點：（1）各個研究間樣本數量差異大；（2）納入研究的人群多樣性；（3）部分完整實驗數據無法獲得。

3""討論

Lp（a）是一種含有ApoB的脂蛋白，它是ASCVD發生的獨立危險因素[17]。"Lp（a）水平與初發冠心病和初發心肌梗死存在明確的相關性，同時也與冠狀動脈病變嚴重程度及主要不良心血管事件顯著相關[18-20]。盡管對Lp（a）代謝的體內研究跨越了近50年，但這種獨特脂蛋白的血漿水平調節機制仍未完全明確[21]。目前沒有直接針對Lp（a）的藥物治療可用于臨床，傳統的調脂治療如他汀類藥物對"Lp（a）無法起到良好的治療效果[5，22]。Tsimikas等[23]對來自6個臨床試驗的5"256例患者（1"371例服用安慰劑，3"885例服用不同的他汀類藥物）進行meta分析，發現他汀類藥物組Lp（a）濃度平均百分比為－19.6%～－8.5%，安慰劑組為－2.3%～－0.4%。

而脂蛋白單采術在暫時降低Lp（a）方面非常有效，但因為治療方案的不切實際以及需終身使用的限制條件，阻礙了其廣泛應用[24]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type"9，PCSK9）抑制劑可以顯著降低"LDL-C及Lp（a）水平，但更多的是有益于降低LDL-C濃度，而對Lp（a）濃度影響有限[25]。PCSK9抑制劑對Lp（a）清除率的提高不能將Lp（a）濃度降低到正常范圍，這意味著盡管PCSK9被抑制，患者仍然存在ASCVD的殘余風險[26]。PCSK9抑制劑代表藥物evolocumab的Lp（a）降低百分比傾向于隨著Lp（a）基線水平的升高而降低，這可能是由于較小同種異構體的清除率降低或其他尚未確定的機制[27，28]。

目前呼聲較高、較有前景的降低Lp（a）水平的藥物mipomersen，是抑制ApoB-100合成的第二代ASO。ASO通過結合并誘導核糖核酸酶內切酶降解編碼ApoA的mRNA，最終達到降低Lp（a）水平的目的[29，30]。

經mipomersen治療后常見的不良反應如轉氨酶升高，可能是直接藥理作用的結果，也可能與肝臟脂肪堆積有關。本文中各試驗組中ALT持續升高（連續兩次≥3倍）的占比接近33%，在mipomersen治療組的事后分析中發現，終點的ALT活性與終點的Apo濃度相關。但停止治療后，所有受試者的轉氨酶恢復正常。

ISR和流感樣癥狀是mipomersen最常見的不良反應，但這些事件都不影響繼續給藥。mipomersen的總體依從性＞80%[31]。這些數據與不耐受他汀類藥物治療的患者使用不同他汀類藥物的替代劑量方案的依從性相比會較有利，且這些試驗中的LDL-C降低幅度要小得多。

本研究系統評價了mipomersen對降低心血管風險患者血漿Lp（a）水平的療效，共納入10篇文獻并提取數據對比，結果發現mipomersen組可明顯降低Lp（a）水平，同時可以顯著提升HDL-C血漿濃度。與對照組相比，mipomersen組還可顯著降低TC、non"HDL-C、VLDL-C、TG、LDL-C、ApoB水平。

本研究有以下局限性及不足。（1）各研究之間的樣本數量差異性大，最大樣本量256例，最小樣本量14例；隨訪時間的差異性大，隨訪時間最短12周，最長可達104周；入組的人群差異性大，部分文獻為僅Lp（a）升高患者，部分為雜合子型家族性高膽固醇血癥或是冠心病患者。（2）藥物不良反應雖然癥狀種類多，但入組對比的可用數據少，部分文獻未記錄對照組不良反應事件的發生數據，導致無法進行數據比對。（3）亞組分析不夠，如種族、人群、所在地區、所患基礎疾病等因素的亞組分析。因為數據的限制，無法完善關于ASO類藥物種類間的對比分析。（4）目前國內尚無此類相關試驗研究，因而導致中國或者亞洲人群在此類研究中的數據空白。

總體來說，mipomersen對降低Lp（a）濃度水平的治療效果是肯定的，對其他血脂成分也呈現出良好的正向作用，但其藥物安全性及耐受性仍需要更多大型臨床實驗來進一步佐證。需要以心血管事件作為研究終點，進一步探究如何降低心血管事件的發病率及死亡率。

參考文獻

[1] 馬麗媛，王增武，樊靜，等. 《中國心血管健康與疾病報告2021》關于中國高血壓流行和防治現狀[J]. 中國全科醫學，2022，25（30）：6.

[2] Libby P. Inflammation during the life cycle of the atherosclerotic plaque[J]. Cardiovasc Res，2021，117（13）：2525-2536.

[3] Kyriakou T，Seedorf U，Goel A，et al. A common LPA 1 allele associates with lower lipoprotein（a） levels and coronary artery disease risk[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34（9）：2095-2099.

[4] Lim ET，Würtz P，Havulinna AS，et al. Distribution and medical impact of loss-of-function variants in the Finnish founder population[J]. PLoS Genet，2014，10（7）：e1004494.

[5] Duarte Lau F，Giugliano RP. Lipoprotein（a） and its significance in cardiovascular disease：a review[J]. JAMA Cardiol，2022，7（7）：760-769.

[6] Tasdighi E，Adhikari R，Almaadawy O，et al. LP（a）：structure，genetics，associated cardiovascular risk，and emerging therapeutics[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2024，64：135-157.

[7] Nandakumar R，Matveyenko A，Thomas T，et al. Effects of mipomersen，an apolipoprotein B100 antisense，on lipoprotein （a） metabolism in healthy subjects[J]. J Lipid Res，2018，59（12）：2397-2402.

[8] Visser ME，Akdim F，Tribble DL，et al. Effect of apolipoprotein-B synthesis inhibition on liver triglyceride content in patients with familial hypercholesterolemia[J]. J Lipid Res，2010，51（5）：1057-1062.

[9] Visser ME，Wagener G，Baker BF，et al. Mipomersen，an apolipoprotein B synthesis inhibitor，lowers low-density lipoprotein cholesterol in high-risk statin-intolerant patients：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Eur Heart J，2012，33（9）：1142-1149.

[10] Mcgowan MP，Tardif JC，Ceska R，et al. Randomized，placebo-controlled trial of mipomersen in patients with severe hypercholesterolemia receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy[J]. PLoS One，2012，7（11）：e49006.

[11] Akdim F，Tribble DL，Flaim JD，et al. Efficacy of apolipoprotein B synthesis inhibition in subjects with mild-to-moderate hyperlipidaemia[J]. Eur Heart J，2011，32（21）：2650-2659.

[12] Thomas GS，Cromwell WC，Ali S，et al. Mipomersen，an apolipoprotein B synthesis inhibitor，reduces atherogenic lipoproteins in patients with severe hypercholesterolemia at high cardiovascular risk：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol，2013，62（23）：2178-2184.

[13] Santos RD，Duell PB，East C，et al. Long-term efficacy and safety of mipomersen in patients with familial hypercholesterolaemia：2-year interim results of an open-label extension[J]. Eur Heart J，2015，36（9）：566-575.

[14] Santos RD，Raal FJ，Catapano AL，et al. Mipomersen，an antisense oligonucleotide to apolipoprotein B-100，reduces lipoprotein（a） in various populations with hypercholesterolemia：results of 4 phase III trials[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（3）：689-699.

[15] Stein EA，Dufour R，Gagne C，et al. Apolipoprotein B synthesis inhibition with mipomersen in heterozygous familial hypercholesterolemia：results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial to assess efficacy and safety as add-on therapy in patients with coronary artery disease[J]. Circulation，2012，126（19）：2283-2292.

[16] Mcgowan MP，Moriarty PM，Backes JM. The effects of mipomersen，a secondgeneration antisense oligonucleotide，on atherogenic （apoB-containing） lipoproteins in the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia[J]. Clin Lipidol，2014，9：487-503.

[17] Michaeli DT，Michaeli JC，Albers S，et al. Established and emerging lipid-lowering drugs for primary and secondary cardiovascular prevention[J]. Am J Cardiovasc Drugs，2023，23（5）：477-495.

[18] Gilliland TC，Liu Y，Mohebi R，et al. Lipoprotein（a），oxidized phospholipids，and coronary artery disease severity and"outcomes[J]. J Am Coll Cardiol，2023，81（18）：1780-1792.

[19] Hu Y，Tao JY，Cai DP，et al. Interaction of lipoprotein（a） with low-density lipoprotein cholesterol on first incident acute myocardial infarction[J]. Clin Chim Acta，2020，501：1-5.

[20] Kaiser Y，Daghem M，Tzolos E，et al. Association of lipoprotein（a） with atherosclerotic plaque progression[J]. J Am Coll Cardiol，2022，79（3）：223-233.

[21] Pas?awska A，Tomasik PJ. Lipoprotein（a）-60 years later-what do we know？[J]. Cells，2023，12（20）：2472.

[22] Averna MR，Cefalù AB. Lp（a）：a genetic cause of clinical FH in children[J]. Eur Heart J，2023，44（16）：1429-1431.

[23] Tsimikas S，Gordts P，Nora C，et al. Statin therapy increases lipoprotein（a） levels[J]. Eur Heart J，2020，41（24）：2275-2284.

[24] de Boer LM，Oorthuys AOJ，Wiegman A，et al. Statin therapy and lipoprotein（a） levels：a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Prev Cardiol，2022，29（5）：779-792.

[25] Bhatia HS，Becker RC，Leibundgut G，et al. Lipoprotein（a），platelet function and cardiovascular disease[J]. Nat Rev Cardiol，2024，21（5）：299-311.

[26] Kronenberg F，Mora S，Stroes ESG，et al. Lipoprotein（a） in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis：a European Atherosclerosis Society consensus statement[J]. Eur Heart J，2022，43（39）：3925-3946.

[27] Tsimikas S，Viney NJ，Hughes SG，et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein （a）：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 1 study[J]. Lancet，2015，386（10002）：1472-1483.

[28] Viney NJ，van Capelleveen JC，Geary RS，et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein （a） in people with raised lipoprotein （a）：two randomised，double-blind，placebo-controlled，dose-ranging trials[J]. Lancet，2016，388（10057）：2239-2253.

[29] Hair P，Cameron F，Mckeage K. Mipomersen sodium：first global approval[J]. Drugs，2013，73：487-493.

[30] 楊國立，毛敏，楊寶，等. 脂蛋白a在心血管疾病中的研究進展[J]. 重慶醫學，2023，52（23）：3648-3652.

[31] Gomez-Delgado F，Raya-Cruz M，Katsiki N，et al. Residual cardiovascular risk：when should we treat it？[J]. Eur J Intern Med，2024，120：17-24.

收稿日期：2024-04-20