替考拉寧治療膿毒癥患者的血藥谷濃度與臨床療效和安全性的相關性分析

摘要：目的 探討膿毒癥患者使用替考拉寧血藥谷濃度（Cmin）達標情況與療效和安全性的相關性，為臨床合理用藥提供參考。方法 回顧性收集2017年11月—2022年7月陸軍軍醫大學第一附屬醫院膿毒癥患者使用替考拉寧治療后的血藥谷濃度達標情況、臨床療效及安全性。結果 116例膿毒癥患者共監測替考拉寧Cmin 169例次。第4劑前和第6劑前Cmin平均值分別為（16.35±10.05） mg/L和（20.46±10.27） mg/L，差異有統計學意義（P＜0.05）。第4劑前和第6劑前Cmin≥15 mg/L的達標率分別為43.97%（51/116）和62.26%（33/53），差異無統計學意義（P=0.226）。116例患者臨床有效率85.34%，不良反應發生率6.03%。75例目標性治療患者共檢出90株革蘭陽性菌，臨床總有效率86.67%，細菌清除率87.78%，不良反應發生率6.67%。目標性治療中按Cmin達標情況分為達標組和未達標組，兩組的臨床總有效率分別為93.18%（41/44）和77.42%（24/31），細菌總清除率分別為92.98%（53/57）和78.79%（26/33），差異均有統計學意義（P＜0.05）；不良反應發生率分別為4.55%（2/44）和9.68%（3/31），差異無統計學意義（P＞0.05）。按替考拉寧起始負荷劑量分為高劑量組和低劑量組，兩組的臨床總有效率分別為97.06%（33/34）和78.05%（32/41），細菌總清除率分別為97.73%（43/44）和78.79%（36/46），差異均有統計學意義（P＜0.05）；不良反應發生率分別為5.88%（2/34）和7.32%（3/41），差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 替考拉寧在治療膿毒癥革蘭陽性菌感染時療效好，安全性較高。替考拉寧起始負荷劑量及Cmin與臨床療效呈正相關，且未導致不良反應增加。

關鍵詞：替考拉寧；膿毒癥；血藥谷濃度；負荷劑量；臨床療效

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A

Correlation analysis of blood trough concentrations with clinical efficacy and safety in patients with sepsis treated with teicoplanin

Cen Jing， Gao Qian， Liu Ruixiang， and Ma Pan

（Department of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400038）

Abstract Objective To explore the correlation between the blood trough concentration of teicoplanin and its efficacy and safety in patients with sepsis in order to provide references for rational drug use. Methods A retrospective analysis was performed in sepsis patients who were treated with teicoplanin and monitored serum concentrations of teicoplanin， efficacy and safety from November 2017 to July 2022 in the First Affiliated Hospital of Army Medical University. Results A total of 169 samples of teicoplanin Cmin in 116 sepsis patients were included. The average trough concentrations before the fourth dose and the sixth dose were （16.35±10.05） mg/L and （20.46±10.27） mg/L， respectively， which had a statistical difference （Plt;0.05）. The standard-achieving rate of target concentration with Cmin≥15 mg/L before the fourth dose and the sixth dose were 43.97% （51/116） and 62.26% （33/53）， respectively， but had no statistical significance （Pgt;0.05）. The clinical effective rate of 116 patients was 85.34%， and the incidence of adverse reactions was 6.03%. A total of 90 strains of Gram-positive bacteria were detected in 75 patients who received targeted therapy， with a total clinical effective rate of 86.67%， clearance rates of Gram-positive bacteria of 87.78%， and an incidence of adverse reactions of 6.67%. In targeted therapy， the patients were divided into the target trough concentration group and the low trough concentration group. The total clinical effective rates of the two groups were 93.18% （41/44） and 77.42% （24/31）， respectively， and the total bacterial clearance rates were 92.98% （53/57） and 78.79% （26/33）， respectively， both with statistical significance （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions was 4.55% （2/44） and 9.68% （3/31）， respectively， but had no statistical significance （Pgt;0.05）. According to the initial loading dose of teicoplanin， the patients were divided into the high-load dose group and the low-load group. The total clinical effective rates of two groups were 97.06% （33/34） and 78.05% （32/41）， respectively， and the bacterial clearance rates were 97.73% （43/44） and 78.79% （36/46）， respectively， both with statistical significance （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions was 5.88% （2/34） and 7.32% （3/41）， respectively， but had no statistical significance （Pgt;0.05）. Conclusion Teicoplanin had good efficacy and high safety in the treatment of sepsis caused by Gram-positive bacteria infections. The initial high-loading dose and Cmin of teicoplanin were positively correlated with clinical efficacy and did not increase adverse reactions.

Key words Teicoplanin; Sepsis; Blood trough concentration; Loading dose; Clinical efficacy

膿毒癥和膿毒性休克是重大的國際公共衛生問題。最新統計顯示，每10萬院內膿毒癥患者中約有189例發生死亡[1]。盡管對膿毒癥發病及臨床救治一直在深入研究，但臨床救治成功率并沒有明顯提高[2]。研究顯示，早期恰當地使用抗生素是有效治療膿毒癥的重要策略之一，可以改善預后，對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）感染高風險的成人膿毒癥/膿毒性休克患者，推薦經驗性使用覆蓋MRSA的抗菌藥物[3]。替考拉寧與萬古霉素是臨床治療MRSA等耐藥革蘭陽性菌感染尤其是重癥感染的首選藥物，現有研究[4-5]表明，兩藥療效相當，替考拉寧的主要優勢是組織穿透性強、腎毒性較低。但該藥消除半衰期長（70～100 h）、血漿蛋白結合率高（90%），現有研究[6-7]顯示該藥的血藥谷濃度（Cmin）與臨床療效密切相關，對于重癥感染包括膿毒癥患者推薦Cmin應達到15～30 mg/L。我國部分替考拉寧說明書推薦劑量較國外明顯偏低，臨床普遍采用說明書或經驗用藥經驗，存在忽視起始負荷劑量或負荷劑量偏低的現象，使部分患者因替考拉寧Cmin不達標難以達到理想的治療效果。

膿毒癥患者本身病情復雜，常合并休克、低蛋白血癥、多器官功能損害等多種影響替考拉寧代謝的情況，按替考拉寧常規給藥方案使用導致治療失敗、不良反應增多、死亡率增加、誘發細菌耐藥等可能性更大，故膿毒癥患者替考拉寧最佳治療給藥方案仍未達成共識[8]，同時治療藥物濃度監測（therapeutic drug monitoring，TDM）及根據PK/PD給藥在國內外亦不成熟和完善。膿毒癥患者體內替考拉寧Cmin與療效、不良反應的關系仍是臨床亟待解決的重要問題。因此，本研究回顧性分析116例膿毒癥患者采用替考拉寧治療的起始負荷劑量、Cmin監測結果與臨床療效及不良反應的相關性，以期為膿毒癥等重癥感染患者合理使用替考拉寧提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析方法，收集2017年11月—2022年7月陸軍軍醫大學第一附屬醫院重癥醫學科及各?？票O護室收住并使用替考拉寧抗感染治療的膿毒癥患者信息。入選標準：①年齡≥18歲；②疑似或證實革蘭陽性菌感染的膿毒癥患者，膿毒癥診斷[9]參照膿毒癥3.0定義，膿毒癥定義為疑似感染且感染引起器官功能障礙（qSOFA或SOFA評分≥2分），膿毒性休克定義為膿毒癥患者盡管充分的液體復蘇，仍需要用升壓藥維持平均動脈壓≥65 mmHg和血乳酸≥

2 mmol/L；③靜脈使用替考拉寧時間不少于3 d；④進行治療藥物濃度（TDM）監測。排除標準：①使用替考拉寧后3 d內死亡患者；②替考拉寧用藥期間收集數據不全，無法評價療效和安全性患者。本研究經本院倫理委員會批準[批件號：（B）KY2023052]。

1.2 研究方法

1.2.1 TDM方法

為確保替考拉寧達到穩態血藥濃度，應在第4劑或第5劑給藥前30 min進行Cmin監測，抽取靜脈血3 mL置于肝素鈉抗凝管送檢。采用高效液相色譜法（HPLC）測定患者血漿中替考拉寧的Cmin。色譜條件：高效液相色譜儀Agilent 1260；色譜柱：Waters Symmetry C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.01 mol/L NaH2PO4溶液（pH 3.3）-乙腈（75：25）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：215 nm或240 nm；柱溫：35 ℃，進樣量：20 μL。Cmin線性范圍為3.125～100.000 mg/L（相關系數R2=0.9998）。日內和日間的精密度均在7%以內。

1.2.2 給藥方案及分組方法

根據藥品說明書、患者體重及腎功能等情況確定給藥方案。起始負荷劑量（200 mg 1例，270 mg

1例，400 mg 52例，600mg 3例，800 mg 59例）加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，1 h內靜脈滴注完畢，間隔12 h靜脈使用3劑。

按患者實際體重計算治療劑量，分為高劑量負荷組（≥12 mg/kg）和低劑量負荷組（＜12 mg/kg）。根據《替考拉寧臨床應用劑量專家共識》[7]及中國新批準藥品說明書推薦目標Cmin參考范圍：對于心內膜炎或其他重度感染，Cmin應達到15～30 mg/L（采用HPLC法測定）。故本研究根據患者替考拉寧Cmin分為達標組（≥15 mg/L）和未達標組（lt;15 mg/L）。

1.3 臨床資料收集

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、體重、感染性疾病、替考拉寧給藥方案、血液采樣時間、TDM結果、聯合用藥情況、用藥前后患者體溫、炎性指標、生化指標、病原學及藥敏結果、影像學結果和治療結局等。

1.4 療效及不良反應判定標準

根據《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[10]對患者進行療效和不良反應評價。①臨床療效判定標準：按臨床治愈和臨床無效進行評定。②微生物學療效判定標準：按病原菌清除、假定清除、假定未清除、其他進行評定，清除和假定清除計為細菌清除率。③不良反應關聯性評價：根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》進行，其中急性腎損傷[11]

（acute kidney injury，AKI）為48 h內血肌酐升高

≥0.3 mg/dL （≥26.5 μmol/L），或者7 d內血肌酐值升高至基線值的1.5倍及以上，或者尿量＜0.5 mL/（kg/h） 持續6 h。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理。計量資料以（x±s）表示，第4劑和第6劑給藥前Cmin如符合正態分布則采用t檢驗，如不符合則采用秩和檢驗。計數資料以頻數或百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

本研究最終納入116例膿毒癥患者共監測169例次Cmin，男性75例，女性41例。平均（54.02±18.79）歲，體重（60.72±10.99） kg。替考拉寧用藥療程（11.43±9.42） d。

2.2 感染及病原學分布

116膿毒癥患者多合并血流感染、腹腔感染、肺部感染、皮膚軟組織感染、泌尿系感染等多部位感染，合并2種及以上部位感染有62例，占53.45%。75例患者共檢出革蘭陽性菌90株，檢出率為64.66%。收集的微生物標本分別來源于腹水22例、血液20例、痰（肺泡灌洗液）20例、傷口分泌物11例、導管5例、尿液6例、骨關節組織3例和膽汁3例。分離到的革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌和糞腸球菌為主，多重耐藥（multi-drug resistance，MDR） 革蘭陽性菌（藥敏報告中有3類及以上抗生素同時耐藥的菌株）有71株，占78.89%，見表1。55株病原菌中替考拉寧的敏感率為100%，其中KB 14～24 mm有30株，替考拉寧MIC≤0.5 μg/mL有21株，MIC≤1 μg/mL有3株，MIC=4 μg/mL有1株。其中合并陰性菌感染有54例，排前5的陰性菌為鮑曼不動桿菌22例、大腸埃希菌20例、肺炎克雷伯菌16例、銅綠假單胞菌10例和嗜麥芽窄食單胞菌7例；合并真菌感染有17例，排前3的真菌為白念珠菌10例、熱帶念珠菌和光滑念珠菌各3例。97例患者在替考拉寧用藥期間聯合使用了抗陰性菌或抗真菌藥物，其中75例目標性治療的患者中有65例采用了聯合用藥。

2.3 替考拉寧血藥濃度分布情況

所有患者均在第4劑前測定了第1次Cmin（2.22～

54.79） mg/L，平均（16.35±10.05） mg/L；53例患者在第6劑前測定了第2次Cmin（6.50～53.05）mg/L，平均（20.46±10.27）mg/L。有5例患者根據第1次Cmin進行了維持劑量的調整，其中有4例因Cmin＜10mg/L將維持劑量從400 mg調整到800 mg，1例從200 mg調整為800 mg。第2次Cmin達標率較第1次高，但差異無統計學意義（P＞0.05），Cmin均值較第1次Cmin明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 替考拉寧的療效與安全性分析

116例患者中臨床治愈99例，臨床無效17例，臨床總有效率85.34%。75例目標性治療患者中臨床治愈65例，臨床無效10例，臨床總有效率86.67%。75例患者共檢出革蘭陽性菌90株，清除54株，假定清除25株，未清除7株，假定未清除4株，總清除率87.78%。其中未清除的11株均為MDR-革蘭陽性菌，9株替考拉寧敏感，2株無替考拉寧藥敏結果。查閱患者病歷記錄及我院不良反應上報系統，116例患者中7例出現與替考拉寧用藥相關不良反應，不良反應發生率6.03%，其中6例為AKI，1例為藥物熱。目標性治療患者中不良反應發生率6.67%（5/75），均為AKI。

2.5 替考拉寧Cmin、起始負荷劑量與療效、安全性分析

75例目標性治療患者按Cmin達標情況分為兩組：達標組44例患者，檢出革蘭陽性菌57株；非達標組31例，檢出革蘭陽性菌33株。達標組合并膿毒性休克、聯合用藥、合并革蘭陰性菌感染以及合并真菌感染患者更多，差異均有統計學意義（P＜0.05）。達標組和未達標組的臨床總有效率分別為93.18%（41/44）和77.42%（24/31），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的細菌總清除率分別為92.98%（53/57）和78.79%（26/33），差異有統計學意義

（P＜0.05）。兩組的不良反應發生率分別為4.55%（2/44）和9.68%（3/31），差異無統計學意義（P＞0.05）。

按替考拉寧起始負荷劑量分為兩組：高劑量組34例患者，檢出革蘭陽性菌44株；低劑量組41例，檢出革蘭陽性菌46株。高劑量組合并膿毒性休克患者更多，差異有統計學意義（P＜0.05）；高劑量組聯合用藥、合并革蘭陰性菌感染以及合并真菌感染患者更多，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。高劑量組和低劑量組的臨床總有效率分別為97.06%（33/34）和78.05%（32/41），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的細菌總清除率分別為97.73%（43/44）和78.79%（36/46），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的不良反應發生率分別為5.88%（2/34）和7.32%（3/41），差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

替考拉寧適用于重癥患者革蘭陽性菌所致各種感染的經驗性及目標性治療[12]。其臨床療效與替考拉寧穩態Cmin有關，提高替考拉寧負荷劑量可快速達到Cmin從而增加治療有效性，然而腎毒性等不良反應又與較高的Cmin有關[6]。膿毒癥患者由于器官功能障礙、血流動力學及機體代謝環境異常等，改變了抗菌藥物在體內的藥動學而影響臨床療效。因此，有必要依據PK/PD理論和開展TDM優化替考拉寧在膿毒癥患者中的個體化治療方案。

116例膿毒癥患者感染多合并血流、腹腔、肺部等多部位感染，合并2種及以上部位感染占比53.45%，革蘭陽性菌檢出率為64.66%，送檢標本最常見為腹腔、血液和痰液等，分離到的革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌和糞腸球菌為主，78.89%為MDR-革蘭陽性菌。55株病原菌中替考拉寧的敏感率為100%，其中合并陰性菌感染54例，合并真菌感染17例。116例患者中有97例在替考拉寧用藥期間聯合使用了抗陰性菌或抗真菌藥物，其中75例目標性治療的患者中有65例采用了聯合用藥。

TDM以Cmin≥15 mg/L為達標濃度，116例患者第4劑給藥前Cmin達標率為43.97%，53例患者在維持劑量下第6劑給藥前Cmin達標率提升為62.26%，差異無統計學意義（P＞0.05），但第2次Cmin均值較第1次Cmin明顯升高（P＜0.05）。與其他研究報道一致[13-14]，說明膿毒癥患者替考拉寧Cmin達標率與負荷劑量呈正相關，且高維持劑量可進一步提高達標率。替考拉寧臨床療效與穩態Cmin密切相關，膿毒癥患者常發生明顯的藥動學改變，可顯著影響替考拉寧體內過程，造成穩態Cmin不足，高負荷劑量有利于更快地達到有效穩態Cmin[15]。此外，臨床上還可通過TDM實時監測Cmin[16]及調整維持劑量以保證療效，同時減少不良反應和細菌耐藥。

本研究中替考拉寧在116例患者及目標性治療患者中臨床有效率均較高，在目標性治療患者革蘭陽性菌清除率較高，不良反應少，說明替考拉寧在膿毒癥患者中具有良好臨床療效，且安全性好。臨床療效結果顯示，116例患者臨床總有效率85.34%，其中75例目標性治療患者共檢出90株革蘭陽性菌，臨床總有效率86.67%，細菌清除率87.78%，高于已有研究報道的29例目標性治療患者的69.0%和77.8%[13]，以及76例目標性治療患者的76.7%和73.0%[15]，這可能與研究納入樣本量更大，2次平均Cmin均較高，以及研究人群平均血清白蛋白水平≥30 g/L

不屬于嚴重低蛋白血癥有關[17]。此外，未清除的11株菌株均為MDR-革蘭陽性菌，其中包含2株無替考拉寧藥敏菌株，表明菌株清除失敗可能與細菌耐藥性更高有關，提示該類菌株需要更高的Cmin或換用敏感性更好的抗菌藥物以保證臨床療效。

進一步對75例目標性治療的患者進行Cmin、負荷劑量與臨床療效分析，結果顯示，Cmin達標組合并膿毒性休克、聯合用藥、合并革蘭陰性菌感染以及合并真菌感染患者比未達標組更多（P＜0.05），但達標組患者的臨床總有效率和細菌清除率均顯著高于未達標組（P＜0.05）。負荷高劑量組合并膿毒性休克患者比低劑量組更多（P＜0.05），且聯合用藥、合并革蘭陰性菌感染以及合并真菌感染患者比低劑量組多，但高劑量組患者的臨床總有效率和細菌清除率均顯著高于未達標組（P＜0.05）。提示增大替考拉寧負荷劑量可加快達到有效Cmin從而明顯提高臨床療效，因此，對膿毒癥患者使用替考拉寧予以高劑量負荷劑量，并進行TDM具有重要臨床意義[18]。此外，替考拉寧未達標組患者的肌酐清除率更高

（99.47 mL/min vs 85.40 mL/min），可能與該藥主要以原型經腎臟排泄有關，提示對于肌酐清除率較高的患者宜進一步提高負荷劑量給藥，必要時可增加負荷頻次或維持劑量以增加Cmin達標率，提高臨床療效[19]。

安全性方面，Li等[8]在37例危重癥患者中使用最佳負荷劑量替考拉寧治療中出現1例AKI，Ueda等[15]在277例MRSA感染患者中使用高負荷劑量（12 mg/kg q12 h×6劑）治療中出現40例AKI，本研究中116例患者中共出現7例不良反應，其中6例為AKI，主要發生在目標性治療的患者。進一步分析發現，替考拉寧Cmin達標組與未達標組、高負荷劑量與低負荷劑量組不良反應均為AKI，且發生率均相當（P＞0.05），與現有研究報道相似，本研究中替考拉寧高Cmin[20]及高負荷劑量[15，21]均未導致不良反應增加。膿毒癥患者常伴隨急性腎損傷，且多聯用其他抗菌藥物，因此很難明確患者急性腎損傷與替考拉寧直接相關。此外，研究中出現的肌酐清除率升高多為一過性輕度異常，未導致停藥或進一步對癥治療。但對臨床上Cmin偏高、予以較高負荷劑量、較高維持劑量及腎功能不全患者，仍需加強腎功能監測。此外，定期TDM也可預測替考拉寧相關藥物不良反應，對Cmin偏高（尤其是＞

60 mg/L[20]）及腎功能不全患者應加強不良反應監測，適時根據Cmin和肌酐清除率調整給藥劑量。

綜上所述，替考拉寧在治療膿毒癥革蘭陽性菌感染時療效好，安全性較高。替考拉寧起始負荷劑量及Cmin與臨床療效呈正相關，均未導致不良反應增加。但本研究納入目標性治療的樣本量較少，且為單中心回顧性研究，今后研究擬納入更多樣本，進一步評估膿毒癥患者替考拉寧起始負荷劑量、Cmin達標與臨床療效和安全性的相關性，旨在為膿毒癥等重癥革蘭陽性菌感染患者實現個體化、精準化抗感染治療提供參考。

參 考 文 獻

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收稿日期：2024-03-07

基金項目：重慶市科衛聯合醫學科研項目（No. 2023QNXM031）

作者簡介：岑菁，女，生于1987年，碩士，副主任藥師，研究方向為臨床藥學，抗感染藥學與循證藥學，E-mail： cj@tmmu.edu.cn

*通信作者，E-mail： mapan@tmmu.edu.cn