伊伐布雷定對冠心病大鼠脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響

摘要""目的：探討伊伐布雷定對冠心病大鼠脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響。方法：將72只健康成年無特定病原體（SPF）級Sprague-Dawley大鼠按照隨機數字方法分為對照組、模型組、伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組，每組12只。除對照組外均建立冠心病大鼠模型，建模后，伊伐布雷定低、中、高劑量組分別給予5、10、20 mg/kg的伊伐布雷定灌胃，瑞舒伐他汀組給予10 mg/kg的瑞舒伐他汀灌胃，對照組及模型組分別給予等體積的生理鹽水灌胃。彩色多普勒超聲診斷儀檢測心功能；全自動生化分析儀檢測血脂指標；天狼星紅染色檢測大鼠心肌組織纖維化程度；免疫組化檢測CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率；實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qPCR）檢測心肌組織中miR-128-3p及轉化生長因子（TGF）-β1"mRNA表達。結果：與對照組相比，模型組左心室舒張末期容積（LVEDV）及左室收縮末期容積（LVESV）升高，每搏量（SV）及左室射血分數（LVEF）降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、中劑量組及高劑量組LVEDV及LVFSV降低，SV及LVEF升高（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，模型組總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、心肌組織心肌膠原容積分數（CVF）百分比、CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率及TGF-β1"mRNA表達均升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、miR-128-3p降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、中劑量組及高劑量組TC、TG、LDL-C水平、心肌組織CVF百分比、CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率及TGF-β1"mRNA表達均降低，HDL-C、miR-128-3p升高（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、中劑量組及高劑量組間差異有統計學意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。天狼星紅染色結果發現，膠原纖維呈紅色，對照組大鼠心肌膠原纖維分布均勻，排列整齊，模型組大鼠心肌膠原纖維顯著增多，排列紊亂且粗大膠原纖維錯成網狀；伊伐布雷定低、中劑量組心肌膠原纖維較多，且部分膠原纖維相互交錯；伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組心肌膠原纖維減少，排列較整齊，膠原纖維集合成束。結論：伊伐布雷定可改善冠心病大鼠血脂紊亂，降低CollagenⅠ、CollagenⅢ水平而抑制心肌纖維化，研究機制可能與促進miR-128-3p表達相關。

關鍵詞""冠心病；伊伐布雷定；心肌纖維化；miR-128-3p；大鼠

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.05.008

Abstract Objective：To investigate the effects of ivabradine on lipid metabolism，myocardial fibrosis，and miR-128-3p level in rats with coronary heart disease.Methods：Seventy-two healthy adult Sprague-Dawley rats without specific pathogen（SPF） grade were randomly divided into control group，model group，ivabradine low-dose group，ivabradine medium-dose group，ivabradine high-dose group，and rosuvastatin group，with 12 rats in each group.Coronary heart disease models were established except the control group.After modeling，ivabradine low-dose，medium-dose， and high-dose groups were given gavage of 5，10，20mg/kg ivabradine，rosuvastatin group was given 10 mg/kg rosuvastatin，control group and model group were given equal volume of normal saline，respectively.Color Doppler ultrasonography was used to detect cardiac function.Automatic biochemical analyzer to detect blood lipid index.The degree of myocardial fibrosis was detected by Sirius red staining.The positive cell rates of CollagenⅠ"and CollagenⅢ"were detected by immunohistochemistry.Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（qPCR） was used to detect the mRNA expression of miR-128-3p and transforming growth factor（TGF-β1） in myocardial tissue.Results：Compared with the control group，the levels of left ventricular end-diastolic volume（LVEDV） and end-systolic volume（LVESV） in model group increased，and the levels of stroke volume（SV） and left ventricular ejection fraction（LVEF） decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of LVEDV and LVFSV in low-dose，medium-dose and high-dose ivabradine groups decreased，and the levels of SV and LVEF increased（P＜0.05）.There was no significant difference between ivabradine high-dose group and rosuvastatin group（P＞0.05）.Compared with the control group，the levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），myocardial Collagen volume fraction（CVF） percentage，CollagenⅠ，CollagenⅢ"positive cell rate，and TGF-β1"mRNA expression in the model group increased，high density lipoprotein cholesterol（HDL-C） and miR-128-3p decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of TC，TG，LDL-C，myocardial CVF percentage，CollagenⅠ"and Ⅲ"positive cell rates，and TGF-β1"mRNA expression of ivabradine in low-dose，medium-dose and high-dose groups decreased，while HDL-C and miR-128-3p increased（P＜0.05），the difference between low，medium and high dose groups was statistically significant（P＜0.05），there was no significant difference between ivabradine high-dose group and rosuvastatin group（P＞0.05）.The results of Sirius red staining showed that the collagen fibers were red，the collagen fibers in the myocardium of rats in the control group were evenly distributed and neatly arranged，while the collagen fibers in the myocardium of rats in the model group significantly increased，disordered and the thick collagen fibers misarranged into a network.There were more myocardial collagen fibers in ivabradine low and medium dose groups，and some collagen fibers interlaced with each other.Myocardial collagen fibers in ivabradine high-dose group and rosuvastatin group "reduced，arranged more neatly，and collagen fibers gathered into bundles.Conclusion：Ivabadine can improve blood lipid disorders，reduce CollagenⅠ"and CollagenⅢ"levels and inhibit myocardial fibrosis in rats with coronary heart disease.The mechanism may be related to the downregulation of miR-128-3p expression.

冠心病是一種發病率及死亡率均較高的疾病，主要是冠狀動脈供血與心肌需求之間平衡遭到破壞，心肌組織缺氧缺血壞死所致，可嚴重威脅病人生命安全［1］。動脈粥樣硬化是導致冠心病發生發展的主要致病因素，而脂代謝異常導致血脂增高會引起動脈粥樣硬化，因此調節脂代謝對于控制疾病進展具有重要意義［2］。在冠心病疾病進展過程中，心臟成纖維細胞活性增強可合成Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白，導致細胞外機制過度在心肌組織中沉積，促使心肌纖維化而降低心臟功能，最終可發展為心功能衰竭［3］。隨著基因生物學的發展，發現微小核糖核酸（miRNA）可參與多種疾病進展，并對冠心病具有調節作用。miR-128-3p是miRNAs家族成員之一，具有較強的炎癥調控作用，認為與心房顫動（atrial fibrillation，AF）發生發展密切相關［4］。研究發現，過表達miR-128-3p可通過抑制炎癥反應及降低轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平而抑制纖維化［5］。現階段，冠心病的臨床治療主要選擇藥物治療，伊伐布雷定（Ivabradine）是降低心率的藥物，可選擇性抑制竇房結細胞中IF電流的同時不影響心肌收縮及心室傳導功能。有研究表明，伊伐布雷定可應用于冠心病的治療，具有縮小心肌梗死面積及延緩心力衰竭的作用［6］。本研究通過體外建立冠心病大鼠模型，探討伊伐布雷定對其脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響，為相關研究提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

72只健康成年無特定病原體（SPF）級Sprague-Dawley大鼠購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證號：SCXK（京）2021-0002，體質量（200±20）g。飼養溫度22 ℃，濕度保持在50%～65%，自由飲水及攝食，適應周圍環境7 d后，按照《實驗動物管理條例》規定進行實驗，本研究方法經由我院動物倫理委員會審批通過（No.2021-220-10-5）。

1.2 藥物、試劑與儀器

伊伐布雷定（法國施維雅藥廠，批號：H20150217）；瑞舒伐他汀（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20080483）；4%多聚甲醛（Sigma-Aldrich，貨號：16005-1KG）；生理鹽水（中國大冢制藥，批號：21024293）；天狼星紅染色試劑盒（購自北京索萊寶科技有限公司，貨號G3632）；miR-128-3p、TGF-β1及U6引物（上海吉瑪制藥技術有限公司）；兔抗人CollagenⅠ、CollagenⅢ抗體（上海鈺博生物科技有限公司，貨號：yb0088、yb0136）；免疫組化試劑盒（武漢賽維爾生物科技，貨號：G1215-200T）。LeicaRM2016切片機（武漢俊杰生物科技）；IX83倒置顯微鏡（德國"OLYMPUS）；－80 ℃低溫冰箱（上海賽弗生物科技有限公司）；qPCR96K實時熒光定量聚合酶鏈式反應（real-time quantitative PCR，qPCR）系統（澳大利亞KEWLAB Pty Ltd公司）。

1.3 分組與冠心病動物建模

參照文獻［7］將72只大鼠按照隨機數字方法分為對照組、模型組、伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組，每組12只。建模方法：除對照組外，各組大鼠均給予高脂飼料飼養（3%膽固醇、5%白糖、20%豬油、1%維生素D、2%蛋黃粉、0.2%丙基硫氧嘧啶及69%基礎飼料），自由飲水，連續飼養16周。16周后禁食不禁水，腹腔注射25%的烏拉坦3 mL麻醉，后注射30 U/kg的垂體后葉素。對照組僅給予基礎飼料喂養，麻醉后注射等體積的生理鹽水。冠心病建模成功標準：冠心病發生時動脈粥樣硬化指數持續3個月或3個月以上均＞3.8。本研究大鼠均建模成功。

1.4 干預方法

建模結束后，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組分別給予5、10、20 mg/kg伊伐布雷定灌胃，瑞舒伐他汀組給予10 mg/kg瑞舒伐他汀灌胃，對照組及模型組分別給予等體積生理鹽水灌胃，每日1次，連續灌胃28 d。

1.5 心功能

末次灌胃后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率2.5 MHz）檢測心臟功能，測量左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、每搏量（stroke volume，SV）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），記錄3次數據，取平均值作為檢測結果。

1.6 血脂指標

心功能檢測后，取各組大鼠尾部靜脈血2 mL，室溫靜止4 h，3 500 r/min離心10 min，半徑12 cm，保留上清液，采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）。

1.7 天狼星紅染色檢測大鼠心肌組織纖維化程度

各組大鼠隨機選擇5只大鼠，麻醉脫臼處死后提取心臟進行切片，室溫放置5 min，天狼星紅染液，染色完成后中性樹脂封片，每張切片隨機選擇5個視野下拍照，采用ImageJ分析計算心肌膠原容積分數（collagen volume fraction，CVF）=膠原面積/所測視野總面積×100%

1.8 免疫組化檢測CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率

剩余各組大鼠提取心肌組織，按照70%→75%→80%→85%濃度依次脫水。采用二甲苯固定后進行包埋及切片，恒溫保存。次日60 ℃下恒溫保存40 min，放入二甲苯中脫蠟，再次進行梯度酒精透水，蒸餾水浸泡5 min。微波爐加入進行抗原修復，沸騰后加熱60 s悶5 min，重復上述做法2次，冷卻至室溫，磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌。PBS洗滌3次，采用山羊血清封閉20 min，在4 ℃冰箱中孵育過夜加入CollagenⅠ（1∶200）、CollagenⅢ（1∶150）一抗，加入生物素標記山羊抗小鼠/兔IgG聚合物10 min，PBS沖洗3次，加入二氨基聯苯胺法（DAB）顯色劑，蘇木精復染40 s，清水返藍30 s，中性樹膠封片，隨機選擇5個視野計算陽性表達。

1.9 qPCR檢測心肌組織中miR-128-3p及TGF-β1"mRNA表達

提取心肌組織總RNA，采用qPCR擴增方法檢測miR-128-3p及TGF-β1""mRNA表達水平。反應體系（20 μL）：qPCR主混合液10 μL，上游下游引物各0.4 μL、酶混合物0.65 μL，RNA模板0.55 μL，無RAN酶去離子水8 μL。反應條件：50 ℃反轉錄5 min，95 ℃預變性3 min；95 ℃"10 s，60 ℃"30 s，40個循環。選用U6做內參。miR-128-3p正向引物：5′-AGGCTCACAGTGAACCGGTC-3′，反向引物：5′-CGCAGGGTCCCAGGTATTC-3′；U6正向引物：5′-CCGTTCGGCAGCACATATAC-3′，反向引物：5′-AAATATGGAACGCTTCACGA-3′；TGF-β1正向引物：5′-ATGGTGGACCGCAAC-AAC-3′，反向引物5′-TGAGCACTGAAGCGAA-AGC-3′；GAPDH正向引物5′-CTGGAGAAACCTG-CCAAGTATG-3′，反向引物5′-GGTGGAAGAATGGGAGTTGCT-3′。

1.10 統計學處理

采用GraphPad Prism 8軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用LSD-t檢驗，多組間采用單因素方法分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組大鼠心功能比較

與對照組相比，模型組LVEDV及LVFSV水平升高，SV及LVEF水平降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組LVEDV及LVFSV水平降低，SV及LVEF水平升高（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠血脂指標水平比較

與對照組相比，模型組TC、TG及LDL-C水平升高，HDL-C水平降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組TC、TG及LDL-C水平降低，HDL-C水平升高（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組間TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠心肌組織纖維化程度比較

對照組、模型組、伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組的心肌組織CVF分別為（1.57±0.13）%、（21.30±2.53）%、（16.54±1.80）%、（13.33±1.28）%、（9.60±1.15）%及（9.84±1.20）%，差異有統計學意義（F=97.340，P＜0.05）。組間比較：與對照組相比，模型組心肌組織CVF占比升高（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組心肌組織CVF占比降低（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組間心肌組織CVF占比逐漸降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見圖1。

天狼星紅染色結果發現：膠原纖維呈紅色，對照組大鼠心肌膠原纖維分布均勻，排列整齊，模型組大鼠心肌膠原纖維顯著增多，排列紊亂且粗大膠原纖維錯成網狀；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組心肌膠原纖維較多，且部分膠原纖維相互交錯；伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組心肌膠原纖維減少，排列較整齊，膠原纖維集合成束。詳見圖2。

2.4 免疫組化檢測各組大鼠心肌組織CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率比較

與對照組相比，模型組CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率升高（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率降低（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細胞率逐漸降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見圖3、圖4、表3。

2.5 qPCR檢測各組大鼠心肌組織miR-128-3p及TGF-β1"mRNA表達

與對照組相比，模型組miR-128-3p降低，TGF-β1"mRNA升高（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組miR-128-3p升高，TGF-β1"mRNA降低（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

3 討論

冠心病是臨床常見的心血管疾病，病人病情輕重緩急不一，輕度病人接受常規治療可控制病情，重度病人常伴隨心肌梗死及心力衰竭等，甚至發生猝死，嚴重威脅病人生命安全。現階段，如何對冠心病病人進行積極有效的治療已經成為臨床研究重點。伊伐布雷定是現階段治療心臟疾病的新型藥物，被認為可改善心律失常，隨著對其的深入研究部分學者認為其對冠心病也具有保護作用［8］。本研究發現，伊伐布雷定對冠心病大鼠具有抗血脂紊亂及心肌纖維化的作用。

冠心病病人存在不同程度的血脂功能異常，血脂指標水平紊亂是冠心病發病的主要危險因素［9］。血脂指標TC、TG及LDL-C等長時間處于高水平狀態可引起動脈內膜損傷，加快內皮細胞及白細胞表面出現特異性改變，導致黏附分子分泌及單核細胞粘附性增強，進入血管內膜下可導致粥樣硬化病變，從而促進冠心病的發生。同時也有研究發現，冠心病病人血脂水平異常可影響病人的心臟功能［10］。冠心病病人隨著TC、TG及LDL-C水平升高，冠狀動脈斑塊程度加重，血管硬度增加，導致心臟收縮負荷加重，促進心室肥厚，進而引起心功能不全。瑞舒伐他汀對脂質具有極佳的調節作用，其屬于一種選擇性3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可通過減少肝細胞合成抑制膽固醇合成，進而降低TG和LDL-C［11］。伊伐布雷定可降低心臟不良癥狀而降低死亡率。Zuo等［12］研究發現，伊伐布雷定灌胃后可降低糖尿病小鼠心臟功能障礙，研究機制與抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）/促分裂素原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路相關。伊伐布雷定抗血脂的機制在于其能夠下調低密度脂蛋白（LDL）受體相關基因的表達，上調高密度脂蛋白（HDL）相關膽固醇降解基因表達，并通過進一步抑制細胞外信號調節激酶（ERK）/核因子（NF）-κB信號通路而發揮抗血脂的作用［13］。本研究結果顯示，與模型組相比，不同劑量伊伐布雷定組的TC、TG及LDL-C水平均降低，心功能LVEDV及LVFSV降低，SV及LVEF升高，說明伊伐布雷定可抑制冠心病大鼠血脂紊亂進而提高心臟功能。

心肌纖維化通常是指心肌細胞纖維化，誘發主要原因為冠心病疾病或冠狀動脈硬化。心肌纖維化可通過降低心室壁順應性而降低心臟功能，同時還能夠增加心肌組織電興奮，影響心肌細胞對氧及營養物質的攝取，而惡化加重病情［14］。研究表明，膠原合成及降解的過程參與了心肌纖維化的過程，其中包含CollagenⅠ及CollagenⅢ［15］。研究發現，冠心病心肌成纖維細胞激活并不斷的增殖及活化，后可生成大量CollagenⅠ及CollagenⅢ蛋白及纖維連接蛋白，導致細胞外基質過度沉積而加快間質纖維化的形成［16］。本研究結果顯示，模型組大鼠心肌纖維化程度加重及CollagenⅠ及CollagenⅢ表達升高，采用伊伐布雷定可逆轉這一現象，說明伊伐布雷定具有抗心肌纖維化的作用。心力衰竭大鼠實驗中伊伐布雷定可通過增加心肌組織中超氧化物歧化酶含量，降低心肌組織中結締組織生長因子表達水平，對心肌纖維化產生抑制作用。白延平等［17］研究表明，對冠心病大鼠采用伊伐布雷定灌胃后可顯著降低心肌組織中CollagenⅠ及CollagenⅢ表達，同時抑制心肌細胞凋亡，這與抑制Caspase-3和Bax及促進B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表達相關，共同發揮心臟保護作用。

miR-128-3p是具有調控氧化應激及炎癥反應作用miRNA，以往的研究中證實，通過調控miR-128-3p可對心肌梗死及心房顫動等心肌損傷過程具有調控作用［18］。上調miR-128-3p可通過抑制炎癥介質水平降低脂多糖（LPS）誘導的心肌炎癥損傷，其可通過抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）表達而抗心肌纖維化。心肌纖維化組織中miR-128-3p和Sp1之間的相互作用通過生物信息學進行檢測，發現下調miR-128-3p可通過激活TGF-β1/Smad信號通路促進心房纖維化。心肌纖維化時TGF-β1可通過激活心肌纖維細胞促進CollagenⅠ的合成，導致細胞外基質累積而加快纖維化程度［19］。本研究結果顯示，模型組大鼠心肌組織miR-128-3p降低，TGF-β1升高，采用伊伐布雷定干預后miR-128-3p升高，TGF-β1降低，說明伊伐布雷定可通過調控miR-128-3p而改善心肌纖維化。有研究發現，沉默LncRNA MIAT可通過上調miR-128-3p表達來抑制炎癥，減少心房顫動大鼠的心肌纖維化。有研究發現，伊伐布雷定通過下調TGF-β1及CollagenⅠ表達，降低成纖維細胞數量，并進一步調控基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP9）發揮抗纖維化作用［20］。目前，關于伊伐布雷定對miR-128-3p調節的研究較少，本研究推測伊伐布雷定可通過抑制TGF-β1水平降低激活而減少對miR-128-3p的抑制相關，但是具體機制還需要進一步驗證。

綜上所述，伊伐布雷定可改善冠心病大鼠血脂紊亂，降低CollagenⅠ、CollagenⅢ水平而抑制心肌纖維化，研究機制可能與促進miR-128-3p表達相關。

參考文獻：

［1］TIAN Y，DENG P，LI B，et al.Treatment models of cardiac rehabilitation in patients with coronary heart disease and related factors affecting patient compliance［J］.Reviews in Cardiovascular Medicine，2019，20（1）：27.

［2］GIROLI M G，WERBA J P，RISé P，et al.Effects of Mediterranean diet or low-fat diet on blood fatty acids in patients with coronary heart disease.A randomized intervention study［J］.Nutrients，2021，13（7）：2389.

［3］宋曉龍，宋俊，潘仁友，等.利心水方治療冠心病心力衰竭療效及對患者心肌纖維化、心肌重構的影響［J］.陜西中醫，2022，43（2）：197-200.

［4］KIYOSAWA N，WATANABE K，MORISHIMA Y，et al.Exploratory analysis of circulating miRNA signatures in atrial fibrillation patients determining potential biomarkers to support decision-making in anticoagulation and catheter ablation［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（7）：2444.

［5］ZHANG Y，XIAO W H，HUANG Y X，et al.miR-128-3p inhibits high-glucose-induced peritoneal mesothelial cells fibrosis via PAK2/SyK/TGF-β1"axis［J］.Therapeutic Apheresis and Dialysis，2023，27（2）：343-352.

［6］李敏，齊爽，遠敏杰，等.伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液對慢性心力衰竭患者心功能的影響［J］.西北藥學雜志，2022，37（5）：130-134.

［7］李晨，薛賢，韓羽，等.丹參素通過JAK/STAT信號通路對冠心病大鼠的心肌保護作用及對血栓彈力圖的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2022，20（17）：3141-3146.

［8］劉雯.伊伐布雷定片對冠心病患者心功能、血液流變學及氧化應激反應的影響［J］.實用中西醫結合臨床，2022，22（3）：14-16;23.

［9］伊爭偉，李環.黃芪注射液對冠心病心絞痛患者血液流變學、免疫功能及血脂代謝的影響［J］.檢驗醫學與臨床，2020，17（12）：1681-1683;1687.

［10］梁魏昉，李合燕，金培印，等.冠心病合并心力衰竭cTnI、Mb、IL-10水平與心功能的相關性［J］.分子診斷與治療雜志，2022，14（10）：1807-1810.

［11］KONES R.Primary prevention of coronary heart disease：integration of new data，evolving views，revised goals，and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey［J］.Drug Design，Development and Therapy，2011：325.

［12］ZUO G F，REN X M，QIAN X S，et al.Inhibition of JNK and p38 MAPK-mediated inflammation and apoptosis by ivabradine improves cardiac function in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy［J］.Journal of Cellular Physiology，2019，234（2）：1925-1936.

［13］AQUILA G，MORELLI M B，VIECELI DALLA SEGA F，et al.Heart rate reduction with ivabradine in the early phase of atherosclerosis is protective in the endothelium of ApoE-deficient mice［J］.Journal of Physiology and Pharmacology，2018，69（1）：35-52.

［14］GROSS M L，RITZ E.Non-coronary heart disease in dialysis patients：hypertrophy and fibrosis in the cardiomyopathy of uremia-beyond coronary heart disease［J］.Seminars in Dialysis，2008，21（4）：308-318.

［15］李岳春.伊伐布雷定對延緩病毒性心肌炎向擴張型心肌病演變的作用及機制研究［D］.蘇州：蘇州大學，2017.

［16］盧山，栗曉鶯，林濤，等.參芎葡萄糖注射液對冠心病所致慢性心力衰竭患者血清Gal-3、PLGF的影響及機制研究［J］.臨床和實驗醫學雜志，2018，17（1）：50-54.

［17］白延平，陳俊民，劉智娜.伊伐布雷定通過調控TIMP-1表達對冠心病大鼠抗心肌纖維化和心肌保護作用的機制［J］.西部醫學，2021，33（8）：1126-1132.

［18］陳桂浩.通心絡對心肌細胞及心臟微血管內皮缺血再灌注損傷的保護機制研究［D］.北京：中國醫學科學院北京協和醫學院，2020.

［19］CAO F，LI Z，DING W M，et al.LncRNA PVT1 regulates atrial fibrosis via miR-128-3p-SP1-TGF-β1-Smad axis in atrial fibrillation［J］.Molecular Medicine，2019，25（1）：7.

［20］邢佳儂，梁卓，邢愛君，等.LncRNA MIAT靶向調節miR-128-3p對心房顫動大鼠心室重構和心肌纖維化的影響［J］.天津醫藥，2022，50（9）：932-937.

作者單位"哈勵遜國際和平醫院（河北衡水"053000），E-mail："lsfkvbo648@163.com

引用信息"陳露，龐娜，尚彥廷，等.伊伐布雷定對冠心病大鼠脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2025，23（5）：697-704.

（收稿日期：2023-07-24）

（本文編輯"鄒麗）