老年慢性心力衰竭病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

摘要""目的：探究老年慢性心力衰竭（CHF）病人血清組蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）和高遷移率族蛋白A2（HMGA2）表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系。方法：選取2017年1月—2020年1月我院收治的CHF病人185例作為CHF組，另選取我院同時期健康體檢者185名作為對照組。酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平；采用Pearson相關(guān)分析法分析病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與心功能分級的相關(guān)性；采用Logistic回歸分析CHF病人預(yù)后不良的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平對CHF病人預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果：與對照組相比，CHF組病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平均升高（P＜0.05）。不同心功能分級CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平比較，Ⅳ級＞Ⅲ級＞Ⅱ級（P＜0.05）。Spearman相關(guān)分析顯示，血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與病人心功能分級呈正相關(guān)（P＜0.05）。預(yù)后不良組血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平均高于預(yù)后良好組。Logistic回歸分析顯示HDAC3和HMGA2均為CHF病人預(yù)后不良的危險因素（P＜0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清HDAC3和HMGA2水平聯(lián)合預(yù)測CHF預(yù)后的效能高于HDAC3或HMGA2單一指標(biāo)預(yù)測（P＜0.05）。結(jié)論：CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平異常升高且與CHF病人預(yù)后密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞""慢性心力衰竭；組蛋白去乙酰化酶3；高遷移率族蛋白A2；預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.05.013

慢性心力衰竭（CHF）是一種多發(fā)于老年人以及高血壓、冠心病病人中復(fù)雜的臨床綜合征，也是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死亡原因［1］。盡管目前醫(yī)療水平飛速發(fā)展，但仍有2%～17%的CHF病人在首次入院時死亡，其中17%～45%的病人在入院1年內(nèi)死亡，50%的病人在5年內(nèi)死亡［2］。因此，尋找能夠有效預(yù)測CHF病人預(yù)后的臨床指標(biāo)對于其治療具有重大意義。組蛋白去乙酰化酶（HDACs）是染色質(zhì)修飾酶的一個超家族，通過修飾組蛋白來沉默轉(zhuǎn)錄，其中，HDAC3可從組蛋白尾部賴氨酸殘基中去除乙?；源苏{(diào)節(jié)基因表達(dá)參與許多生物學(xué)過程［3-6］。內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）是動脈粥樣硬化血管炎癥的關(guān)鍵過程，而HDAC3表達(dá)可誘導(dǎo)EndMT［7］。高遷移率族蛋白A2（HMGA2）作為一種結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子，其可以直接結(jié)合DNA序列，從而改變DNA的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而參與多種生物學(xué)進(jìn)展［8］。在具有動脈粥樣硬化斑塊的小鼠體內(nèi)，HMGA2可影響炎性因子水平及血管平滑肌細(xì)胞增殖［9］。然而，HDAC3和HMGA2在CHF中的研究鮮有報道。因此，本研究通過探究CHF病人血清HDAC3和HMGA2的表達(dá)及與病人預(yù)后的關(guān)系，旨在為CHF病人的預(yù)后評估提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2020年1月我院收治的CHF病人185例作為CHF組，其中，男87例，女98例，年齡（70.54±10.44）歲。按照美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級標(biāo)準(zhǔn)，將185例CHF病人分為Ⅱ級組（輕度心力衰竭，50例）、Ⅲ級組（中度心力衰竭，73例）、Ⅳ級（重度心力衰竭，62例）。選取我院同時期健康體檢者185名作為對照組，其中，男100名，女85名，年齡（69.37±10.72）歲。所有研究對象簽署知情同意書，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（No.2016-KY-127）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有CHF病人均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［10］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染、其他系統(tǒng)疾病（血液、免疫、肝、腎等）、結(jié)締組織及腫瘤等疾病；繼發(fā)于嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)病變，如病毒性心肌炎、心包炎、活動性心內(nèi)膜炎等；先天性心臟疾??；由肺部疾病引起的心力衰竭，如慢性阻塞性肺疾病、急性肺栓塞、呼吸衰竭、呼吸窘迫綜合征等；嚴(yán)重惡性心律失常；4周內(nèi)發(fā)生過腦卒中及急性心肌梗死；原發(fā)性痛風(fēng)。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)收集

采集入選者相關(guān)信息，包括：1）年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、肌酐（Cr）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等臨床資料；2）入組24 h內(nèi)進(jìn)行心臟彩超檢查，測量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）等。

1.3.2 血清HDAC3和HMGA2水平檢測

采集CHF病人入院后次日清晨空腹靜脈血10 mL，體檢者體檢當(dāng)日采血。離心分離血清，－80 ℃保存?zhèn)溆?，采用上海酶?lián)生物科技有限公司購買的酶聯(lián)免疫吸附檢測試劑盒檢測HDAC3和HMGA2表達(dá)水平。

1.3.3 隨訪

CHF病人入院后參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識：亮點與解讀》［11］接受規(guī)范化治療。出院后隨訪3年，主要以復(fù)查和電話為主，根據(jù)是否再次因心力衰竭入院或全因死亡分為預(yù)后不良組（89例）和預(yù)后良好組（96例）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。Spearman相關(guān)性分析血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與心功能分級的相關(guān)性；采用Logistic回歸分析CHF病人預(yù)后不良的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平對CHF病人預(yù)后的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

CHF組病人NT-proBNP水平和LVEDD高于對照組，LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、ALT、AST、CRP、LDL-C、HDL-C、TC、TG和Cr比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平比較

CHF組血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 不同心功能分級CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平比較

不同心功能分級CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平比較，Ⅳ級組＞Ⅲ級組＞Ⅱ級組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與心功能分級的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與CHF病人心功能分級呈正相關(guān)（r值分別為0.435，0.481，P＜0.05）。

2.5 不同預(yù)后CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)比較

預(yù)后不良組血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.6 CHF病人預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

以CHF病人預(yù)后情況為因變量（預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1），以HDAC3和HMGA2為自變量（連續(xù)變量）納入多因素Logistic回歸模型。Logistic回歸分析顯示，HDAC3和HMGA2均為CHF病人預(yù)后不良的影響因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.7 血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平對CHF病人預(yù)后的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果顯示，血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平聯(lián)合預(yù)測CHF預(yù)后的曲線下面積（AUC）為0.937，較HDAC3（Z=2.539，P=0.011）或HMGA2（Z=2.051，P=0.040）單一指標(biāo)預(yù)測效能更好。詳見表6、圖1。

3 討論

CHF是大多數(shù)心血管疾病的終末階段。在臨床上，CHF癥狀表現(xiàn)為休息或運動時出現(xiàn)呼吸困難、乏力、踝部水腫、液體潴留并進(jìn)行性加重，直到端坐呼吸或夜間陣發(fā)性呼吸困難［12］。盡管目前部分心血管疾?。ㄈ绻谛牟?、高血壓及瓣膜病等）的死亡率有所控制，但心力衰竭的發(fā)病率卻日益增加。因此，臨床上若能盡早對病人病情及預(yù)后進(jìn)行客觀性評估，制訂針對性的治療方案，將極大地降低CHF的病死率。

HDACs在人體內(nèi)可分為4類，其中Ⅰ類HDACs包括HDAC1-HDAC3和HDAC8，大部分存在于細(xì)胞核，但HDAC3也可以從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中［13］。此外，HDAC3能夠與核受體輔阻遏物（N-CoR）結(jié)合，維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因組穩(wěn)定［14］。有研究表明，HDAC3可以通過介導(dǎo)miR-26b-3p靶向HMGA2，進(jìn)而損害慢性心力衰竭大鼠的心功能［15］。非編碼RNA在心肌缺血/再灌注損傷中有重要的調(diào)節(jié)作用，有研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA牛磺酸上調(diào)基因1（TUG1）通過結(jié)合miR-132-3p，上調(diào)HDAC3表達(dá)從而抑制抗氧化基因的表達(dá)，介導(dǎo)心肌細(xì)胞氧化損傷［16］。周期蛋白依賴激酶2（CDK2）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，研究表明CDK2的異常激活與心力衰竭有關(guān)，而HDAC3抑制劑RGFP966可以通過促進(jìn)miR-19a-3p的表達(dá)來抑制心肌中CDK2的表達(dá)［17］。Xu等［18］在動物模型中發(fā)現(xiàn)，HDAC3高表達(dá)的小鼠在心臟功能惡化方面更加嚴(yán)重，給予其特定的HDAC3抑制劑后情況有所改善。Na等［19-20］通過研究也得出相似的結(jié)論，即抑制HDAC3可減輕心肌細(xì)胞肥大和心功能障礙，而激活HDAC3可加速心力衰竭的進(jìn)展。

HMGA2作為一種非組蛋白結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子，影響多種生物過程，包括細(xì)胞周期過程、胚胎形成、分化、細(xì)胞凋亡、衰老和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［21］。研究表明，阻礙HMGA2表達(dá)可以抑制H9c2心肌細(xì)胞和原代新生大鼠心室肌細(xì)胞凋亡，并保護(hù)這些細(xì)胞免受缺氧損傷［22］。Han等［15］通過研究也發(fā)現(xiàn)，HMGA2在CHF大鼠中表達(dá)升高，HMGA2缺失減輕了CHF大鼠的病理改變。Chen等［23］研究認(rèn)為，HMGA2沉默減弱了大鼠心肌梗死誘導(dǎo)的心肌纖維化。因此，抑制HMGA2對CHF具有保護(hù)作用，但其具體機制需要進(jìn)一步闡明。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，CHF組病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平均升高，說明血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與CHF有關(guān)。NYHA心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平依次增加，且二者與病人心功能分級呈正相關(guān)，以上結(jié)果均說明HDAC3和HMGA2表達(dá)水平與CHF病人的病情程度密切相關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平均高于預(yù)后良好病人，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HDAC3和HMGA2均是CHF病人預(yù)后不良的影響因素。這說明HDAC3和HMGA2表達(dá)與CHF病人預(yù)后密切相關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平聯(lián)合預(yù)測CHF預(yù)后的效能較HDAC3或HMGA2單一預(yù)測更好。

綜上所述，CHF病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)水平更高，其水平與CHF病人預(yù)后密切相關(guān)，可為預(yù)后評估提供可靠依據(jù)。但HDAC3和HMGA2的影響機制仍需進(jìn)一步探索。

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作者單位"上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院（上海"200135）

通訊作者"施琴，E-mail：Jobemailgm@163.com

引用信息"龔苗，施雨花，施琴.老年慢性心力衰竭病人血清HDAC3和HMGA2表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（5）：725-729.

（收稿日期：2023-05-26）

（本文編輯"鄒麗）