細(xì)胞的生與死

1951年，一位名叫海瑞塔·拉克斯（Henrietta Lacks）的年輕黑人女性因子宮頸癌被送往美國(guó)約翰·霍普金斯醫(yī)院接受治療。盡管醫(yī)生竭盡全力挽留她年輕的生命，但拉克斯最終還是未能戰(zhàn)勝病魔，不幸逝世。不過，拉克斯的一部分細(xì)胞卻意外地存活了下來。

當(dāng)時(shí)，科學(xué)家們正致力于實(shí)現(xiàn)人體細(xì)胞的長(zhǎng)期體外培養(yǎng)，但所有嘗試都以失敗告終，因?yàn)榧?xì)胞分裂到一定次數(shù)后便會(huì)死亡。這引發(fā)了一個(gè)問題：是否有可能讓人體細(xì)胞在體外無限分裂，從而創(chuàng)造出一種“不死”的細(xì)胞系？

在為拉克斯治療的過程中，約翰·霍普金斯醫(yī)院的科研人員從其體內(nèi)提取了部分腫瘤組織樣本。當(dāng)拉克斯的腫瘤組織樣本被送到研究人員喬治·蓋手中后，他發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下竟然能夠無限繁殖。這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著人類歷史上第一種“不死”細(xì)胞系—海拉細(xì)胞（HeLa cells）的誕生，其名稱來源于海瑞塔·拉克斯姓名的縮寫。

在隨后的幾十年里，海拉細(xì)胞被廣泛繁殖，并在生物醫(yī)學(xué)研究中扮演了關(guān)鍵角色。據(jù)估計(jì)，迄今為止，世界各地的研究者培養(yǎng)出的海拉細(xì)胞的總重量已超過5000萬噸。這不禁讓人好奇，為何普通細(xì)胞難以實(shí)現(xiàn)“永生”，而海拉細(xì)胞又有何獨(dú)特之處？

為什么細(xì)胞會(huì)衰老

1961年，美國(guó)科學(xué)家列奧納德·海夫利克在研究中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)條件下，從人體組織中分離的細(xì)胞經(jīng)過一定次數(shù)的分裂后會(huì)逐漸失去繼續(xù)分裂的能力，他將這一現(xiàn)象稱為細(xì)胞衰老。海夫利克的研究顯示，從人體組織中分離出的成纖維細(xì)胞（結(jié)締組織中最為常見的細(xì)胞）最多只能分裂60次左右。實(shí)際上，對(duì)于正常人體來說，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)足夠多，一個(gè)人從出生到死亡，細(xì)胞分裂的次數(shù)遠(yuǎn)未達(dá)到這個(gè)極限。

海夫利克后續(xù)的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，從衰老個(gè)體（老年人）中分離出的細(xì)胞，其分裂次數(shù)更少，這可能是因?yàn)檫@些細(xì)胞在衰老個(gè)體中已經(jīng)消耗了大部分分裂潛能。然而，這種有限的分裂次數(shù)僅適用于普通體細(xì)胞，對(duì)于胚胎干細(xì)胞而言，只要它們保持在胚胎干細(xì)胞狀態(tài)，就能夠持續(xù)分裂。這似乎表明人體對(duì)細(xì)胞的分裂能力設(shè)定了限制，除非是為了繁殖后代（如胚胎干細(xì)胞），否則細(xì)胞的壽命是有限的。

那么，為什么會(huì)有這樣的限制呢？科學(xué)家認(rèn)為，這種限制的一個(gè)主要作用是預(yù)防癌變。如果某個(gè)細(xì)胞發(fā)生基因突變，其分裂不再受限，最終將發(fā)生癌變并形成腫瘤。幸運(yùn)的是，人體形成腫瘤的概率遠(yuǎn)低于細(xì)胞發(fā)生此類突變的概率。換句話說，只有當(dāng)突變細(xì)胞突破海夫利克極限—60次左右時(shí)，它們才可能實(shí)現(xiàn)“永生”，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。

可見，細(xì)胞壽命的限制增加了癌癥形成的難度；反之，癌變的細(xì)胞必然已經(jīng)超越了海夫利克極限，實(shí)現(xiàn)了“永生”。正是“永生”這一特性，讓海拉細(xì)胞在生物醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮了巨大的作用。

克服細(xì)胞衰老僅僅是邁向“永生”之路的起點(diǎn)。盡管某些細(xì)胞通過突變能夠突破海夫利克極限，但它們?cè)诔掷m(xù)分裂的過程中還會(huì)面臨“端粒危機(jī)”（見圖1）。端粒是位于細(xì)胞DNA兩端的特定序列，在每次細(xì)胞復(fù)制DNA時(shí)它們都會(huì)略微縮短。可以預(yù)見，隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒會(huì)變得越來越短，最終導(dǎo)致染色體兩端的融合，進(jìn)而在細(xì)胞分裂時(shí)被拉斷。這一過程會(huì)使細(xì)胞基因組越來越不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。可見，端粒是限制細(xì)胞壽命的一個(gè)關(guān)鍵因素。

在所謂的“永生”細(xì)胞（如胚胎干細(xì)胞）中有一種獨(dú)特的酶，名為端粒酶，它能夠在DNA復(fù)制后延長(zhǎng)端粒的長(zhǎng)度，從而避免“端粒危機(jī)”。相比之下，普通體細(xì)胞通常無法產(chǎn)生端粒酶。如果我們將端粒比作一個(gè)不斷倒數(shù)的計(jì)時(shí)器，那么端粒酶就相當(dāng)于一個(gè)重置按鈕，令擁有端粒酶的細(xì)胞能夠不時(shí)重置計(jì)時(shí)器。然而，由于缺乏端粒酶，普通體細(xì)胞無法重置計(jì)時(shí)器。因此，科學(xué)家推斷，在細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞之前，它必須能夠有效地產(chǎn)生端粒酶，以支持其無限繁殖的特性。

細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡

在單細(xì)胞生物中，每個(gè)細(xì)胞都表現(xiàn)出“自私性”，盡管它們之間偶爾也會(huì)合作，但每個(gè)單細(xì)胞生物的主要目標(biāo)是繁殖更多自己的后代。相比之下，多細(xì)胞生物則是一個(gè)整體。為細(xì)胞設(shè)定壽命上限是多細(xì)胞生物為了保障個(gè)體生存而采取的一種“戰(zhàn)略性設(shè)計(jì)”。這種設(shè)計(jì)從根本上限制了細(xì)胞的“自私行為”。

在多細(xì)胞生物體（簡(jiǎn)稱生物體）中，除了少數(shù)負(fù)責(zé)繁衍后代的生殖細(xì)胞，其余細(xì)胞被稱為體細(xì)胞。這些體細(xì)胞的基本任務(wù)是維持生物體的當(dāng)前狀態(tài)，從而為生殖細(xì)胞提供繁殖下一代的機(jī)會(huì)。由于體細(xì)胞具有不同的特性和功能，它們各司其職、相互協(xié)作，從而在很大程度上喪失了獨(dú)立生存的能力。這種細(xì)胞間的協(xié)同工作是多細(xì)胞生物能夠作為一個(gè)整體運(yùn)作的關(guān)鍵。

在生物體內(nèi)，細(xì)胞的分裂能力受到精密的調(diào)控。它們僅在必要時(shí)進(jìn)行分裂，且分裂次數(shù)是有限的。此外，細(xì)胞的生存也受到周圍環(huán)境的嚴(yán)格控制。在許多情況下，一旦細(xì)胞完成了它們的任務(wù)，就會(huì)被誘導(dǎo)進(jìn)行自我毀滅。例如，在生物體被病原體感染時(shí)，作為特異性免疫反應(yīng)的一部分，產(chǎn)生特定抗體的B淋巴細(xì)胞會(huì)大量增殖。隨著感染的消退，大多數(shù)B淋巴細(xì)胞也逐漸走向死亡。如果沒有這種死亡機(jī)制，隨著個(gè)體經(jīng)歷的每一次感染，體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞數(shù)量將會(huì)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，最終導(dǎo)致血液中充斥著這些細(xì)胞，這對(duì)個(gè)體的生存顯然是不利的（部分淋巴細(xì)胞可能因突變而發(fā)展成白血病或淋巴瘤）。

那么，在生物體內(nèi)，細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡是如何被調(diào)控的呢？這就會(huì)涉及癌基因和抑癌基因。許多癌基因?qū)嶋H上起源于那些促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的基因。通常，突變導(dǎo)致這些基因失去了正常的調(diào)控能力。一個(gè)重要的例子是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），它是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，參與了許多惡性腫瘤（如結(jié)腸癌和肺癌）的形成。在正常情況下，EGFR能夠接收來自細(xì)胞周圍環(huán)境的增殖信號(hào)，即表皮生長(zhǎng)因子（EGF）。EGF與EGFR結(jié)合后會(huì)將細(xì)胞增殖信號(hào)從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂。有些腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生突變的EGFR，即使沒有與EGF結(jié)合，它們也能保持活性，從而在細(xì)胞內(nèi)部“無中生有”地傳遞增殖信號(hào)。擁有這些突變EGFR的細(xì)胞會(huì)不斷增殖，而編碼這些突變EGFR的基因就是癌基因。

在臨床實(shí)踐中，通過小分子藥物或大分子抗體藥物抑制EGFR的活性，可治療多種惡性腫瘤。特別是在某些非小細(xì)胞肺癌的治療中，這種療法已經(jīng)顯示出顯著的療效。

細(xì)胞中不僅存在促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因（潛在的癌基因），還有一類基因?qū)ｉT抑制細(xì)胞增殖，甚至能觸發(fā)細(xì)胞自我毀滅，它們被稱為抑癌基因。其中，編碼P53蛋白的基因是一個(gè)典型的例子。研究者發(fā)現(xiàn)，在30%～50%的人類惡性腫瘤中，編碼P53蛋白的基因都發(fā)生了突變。如果通過基因工程技術(shù)敲除小鼠的編碼P53蛋白的基因，這些小鼠的壽命會(huì)非常短暫，通常會(huì)很快死于惡性腫瘤。P53蛋白在細(xì)胞內(nèi)充當(dāng)著監(jiān)控器的角色，能夠響應(yīng)多種可能導(dǎo)致腫瘤的因素，如低氧、輻射、轉(zhuǎn)錄受阻、癌基因的表達(dá)等。P53蛋白還能促進(jìn)DNA修復(fù)、阻止細(xì)胞分裂、促進(jìn)細(xì)胞衰老，甚至引發(fā)細(xì)胞凋亡（細(xì)胞自我毀滅）。可以說，P53蛋白的主要任務(wù)是防止細(xì)胞癌變，所以編碼P53蛋白的基因是一種重要的抑癌基因。

進(jìn)化視角下的癌細(xì)胞

從正常的體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞是一個(gè)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的過程，因此大多數(shù)人并未在一生中不斷遭受癌癥的侵襲。

細(xì)胞必須經(jīng)歷一系列突變，激活潛在的癌基因，從而獲得持續(xù)增殖的能力。同時(shí)，它們還需要消除抑癌基因的作用，以免增殖被阻斷或被迫自我毀滅。此外，細(xì)胞還需要產(chǎn)生端粒酶，以獲得無限的復(fù)制能力。即便如此，實(shí)現(xiàn)了“永生”的細(xì)胞也未必就是癌細(xì)胞。“永生”是成為癌細(xì)胞的必要條件，但非充分條件。癌細(xì)胞的形成還需要細(xì)胞具備侵入鄰近組織以及遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的能力。因此，癌細(xì)胞的最終形成是一連串突變累積的結(jié)果，在某種程度上，該過程可以被視為人體內(nèi)部的一種“進(jìn)化”現(xiàn)象（見圖2）。

從進(jìn)化的視角來理解癌癥的形成，有助于我們深入認(rèn)識(shí)這一疾病。我們可以想象，在生物體組織中，某個(gè)細(xì)胞發(fā)生突變并獲得“永生”特性后，它將能夠無限制地分裂，從而在與鄰近細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，最終可能發(fā)展成腫瘤（不一定是惡性腫瘤）。隨著細(xì)胞的持續(xù)分裂，更多的突變隨之產(chǎn)生，如果其中某個(gè)突變賦予細(xì)胞更快的生長(zhǎng)速度、侵襲周圍組織的能力或逃避免疫系統(tǒng)攻擊的能力，那么這些帶有新突變的細(xì)胞將具有更大的生存優(yōu)勢(shì)，并在腫瘤中取代其他細(xì)胞，使得腫瘤的惡性程度不斷增加。隨后，新的突變可能使細(xì)胞獲得通過血液或淋巴系統(tǒng)定植到遠(yuǎn)處器官或組織并產(chǎn)生形成新腫瘤的能力。這些細(xì)胞能夠繁殖更多的后代，形成多處轉(zhuǎn)移瘤，而新的腫瘤均由這些具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞構(gòu)成，因此帶有新突變的細(xì)胞將成為生物體內(nèi)主要的腫瘤細(xì)胞。隨著時(shí)間的推移，腫瘤細(xì)胞之間的競(jìng)爭(zhēng)將促使更具侵襲性的腫瘤進(jìn)化，對(duì)人體的危害也隨之增加。

因此，如果能及早得到治療，惡性腫瘤患者的預(yù)后通常會(huì)相對(duì)較好，原因正在于此。當(dāng)然，我們的描述是高度簡(jiǎn)化的，腫瘤細(xì)胞的突變并非線性過程，腫瘤往往表現(xiàn)出異質(zhì)性，即一個(gè)腫瘤內(nèi)包含不同突變的細(xì)胞，并具有不同的進(jìn)化歷程。

在多細(xì)胞生物中，細(xì)胞的生與死是一個(gè)至關(guān)重要的問題。盡管許多人夢(mèng)想著“永生”，但如果構(gòu)成我們的體細(xì)胞真的實(shí)現(xiàn)了“永生”，那將是最大的噩夢(mèng)，因?yàn)檫@意味著惡性腫瘤的不斷增殖，最終導(dǎo)致死亡。細(xì)胞的生與死構(gòu)成了一種可轉(zhuǎn)化的、動(dòng)態(tài)的辯證關(guān)系，保持關(guān)系平衡才能讓生命健康且有活力地延續(xù)下去。

【責(zé)任編輯】張小萌