發酵蟲草菌粉治療慢性腎臟病4期患者的預后效果：基于回顧性隊列研究

【摘要】 背景 慢性腎臟?。–KD）是世界性公共衛生問題，CKD 4期是CKD病程中一個關鍵的階段，標志著腎功能的顯著下降和癥狀的明顯出現。發酵蟲草菌粉雖然長期應用于CKD的治療之中，但其對CKD的預后影響尤其是CKD 4期的療效缺乏循證醫學證據。目的 探索發酵蟲草菌粉治療CKD 4期患者的長期預后情況及影響預后的潛在相關因素。方法 選取2013—2022年于上海中醫藥大學附屬龍華醫院腎病科住院診斷為CKD 4期的患者631例為研究對象。在中西醫結合治療的基礎上，根據是否使用發酵蟲草菌粉分為蟲草治療組（339例）和中西醫結合治療組（252例）。收集患者基本信息、是否伴隨糖尿病、發生終點事件情況及進入終點事件時間、確診CKD 4期時間及確診時相關實驗室指標等資料。采用傾向性得分匹配消除組間基線差異后，通過Cox比例風險回歸分析影響CKD 4期患者預后的潛在相關因素；采用Kaplan-Meier法繪制CKD 4期患者預后的生存曲線，采用Log-rank檢驗比較組間生存情況差異。結果 按1∶1比例匹配后最終共納入378例患者。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，使用發酵蟲草菌粉（HR=0.79，95%CI=0.64～0.98，P=0.030），估算腎小球濾過濾（HR=0.97，95%CI=0.94～1.00，P=0.025）、血清白蛋白（HR=0.97，95%CI=0.96～0.99，P=0.002）水平升高可延長CKD 4期患者的生存時間；男性（HR=1.37，95%CI=1.09～1.71，P=0.006）、腦利鈉肽（HR=1.00，95%CI=1.00～1.00，P=0.003）、血磷（HR=2.44，95%CI=1.63～3.67，Plt;0.001）和24 h

尿蛋白（HR=1.00，95%CI=1.00～1.00，Plt;0.001）水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時間。生存曲線分析結果顯示，蟲草治療組累積生存率高于中西醫結合治療組（HR=0.70，95%CI=0.57～0.86，Plt;0.001）；低尿蛋白水平亞組中，蟲草治療患者累積生存率高于中西醫結合治療患者（HR=0.67，95%CI=0.52～0.85，P=0.001）；高尿蛋白水平亞組中，兩治療組累積生存率比較，差異無統計學意義（P=0.518）。結論 長期使用發酵蟲草菌粉能夠延緩CKD 4期患者腎功能進展，在積極控制尿蛋白的前提下可發揮更好的臨床療效。較低水平的腦利鈉肽和血磷、較高水平的血清白蛋白也是CKD 4期患者良好預后的潛在因素。

【關鍵詞】 腎疾??；冬蟲夏草；慢性腎臟病；發酵蟲草菌粉；中西醫結合療法；預后

【中圖分類號】 R 692 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0106

The Prognosis of Stage 4 Chronic Kidney Diseasetreated with Fermented Cordyceps Sinensis Powder：Based on a Retrospective Cohort Study

WANG Yiquan，CHEN Wanjia，LIU Wangyi，ZHANG Luyun，DENG Yueyi*

The First Department of Nephrology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

*Corresponding author：DENG Yueyi，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：sh_dengyueyi@163.com

【Abstract】 Background Chronic kidney disease（CKD）is a worldwide public health problem，stage 4 CKD is a critical stage during the course of CKD，marking the significant decline of kidney function and the obvious appearance of symptoms. Although fermented cordyceps sinensis powder has been used in the treatment of chronic kidney disease for a long time，its prognostic effect on CKD，especially the curative effect of stage 4 CKD，lacks evidence-based medical evidence. Objective To explore the long-term prognosis of stage 4 CKD patients treated with fermented cordyceps sinensis powder and the potential related factors affecting the prognosis. Methods A total of 631 patients diagnosed with stage 4 CKD in the nephrology Department of Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from 2013 to 2022 were collected. Based on standardized integrated Chinese and Western medicine treatment，patients were divided into cordyceps treatment group（339 cases）and integrated Chinese and Western medicine treatment group（252 cases）according to whether fermented cordyceps sinensis powder was used. Data such as patients' basic information，whether they were accompanied by diabetes，the occurrence and time of endpoint events，the time of diagnosis of stage 4 CKD，and relevant laboratory indicators at diagnosis were collected. After eliminating baseline differences between groups with propensity score matching，COX regression analysis was conducted to analyze potential prognostic factors. Survival curve was drawn by Kaplan-Meier method，and the difference of survival between groups was compared by Log-rank test. Results A total of 378 patients were included after matching at a ratio of 1：1. Multivariate Cox proportional hazard regression analysis showed that the using of fermented cordyceps sinensis powder（HR=0.79，95%CI=0.64-0.98，P=0.030），the increased level of estimated glomerular filtration（HR=0.97，95%CI=0.94-1.00，P=0.025）and serum albumin（HR=0.97，95%CI=0.96-0.99，P=0.002）prolonged the survival time of stage 4 CKD patients；male（HR=1.37，95%CI=1.09-1.71，P=0.006），the increased level of brain natriuretic peptide（HR=1.00，95%CI=1.00-1.00，P=0.003），blood phosphorus（HR=2.44，95%CI=1.63-3.67，Plt;0.001）and 24 h urinary protein（HR=1.00，95%CI=1.00-1.00，Plt;0.001）shortened the survival time of patients with stage 4 CKD. The results of survival curve analysis showed that cumulative survival rate of cordyceps treatment group was higher than that of integrated Chinese and Western medicine treatment group（HR=0.70，95%CI=0.57-0.86，Plt;0.001）. The cumulative survival rate in the low protein level subgroup was higher in the cordyceps treatment patients than in the integrated Chinese and western medicine treatment patients（HR=0.67，95%CI=0.52-0.85，Plt;0.001）. In the high urinary protein level subgroup，there was no significant difference in cumulative survival between the two treatment groups（P=0.518）. Conclusion Long-term use of fermented cordyceps sinensis powder can prolong the progression of renal function in patients with stage 4 CKD，and can play a better clinical effect under the premise of active control of urinary protein. Relatively low levels of brain natriuretic peptide and serum phosphorus，and relatively high levels of serum albumin are also potential factors for good prognosis in patients with stage 4 CKD.

【Key words】 Kidney diseases；Cordyceps；Chronic kidney disease；Fermented cordyceps sinensis powder；Integrated Chinese traditional and western medicine therapy；Prognosis

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是一個世界性的公共衛生問題。自1990年以來，CKD的全年齡患病率增加了29.3%；至2017年共有6.975億CKD患者，全球患病率為9.1%，近1/3的CKD患者在中國和印度，患病人數分別為1.32億和1.15億［1］。我國CKD患病情況不容樂觀，2015年中國腎臟疾病年度科學報告指出，在全國1 850萬住院患者中，CKD患者占4.8%。在合并其他非傳染性慢性疾病的患者中，這一比例更高，尤其是糖尿病和高血壓患者，分別占13.9%和11.3%［2］。CKD 4期是選擇腎臟替代治療前的關鍵準備期，延緩CKD 4期患者腎功能進展，減輕各種并發癥是此期治療的關鍵所在。

冬蟲夏草是我國家喻戶曉的珍貴中藥材之一，對于該藥的記載可追溯至我國現存最早的藏醫學經典著作《月王藥診》（唐朝早期，公元710年成書）。公元780年《藏本草》記載了其“潤肺、補腎”的作用。冬蟲夏草的應用逐漸傳到中原的時間一般認為是明末清初［3］。漢文本草首載于清代汪昂的《本草備要》（1694年）：“甘平，保肺益腎，止血化痰，止勞咳。冬在土中，形如老蠶，有毛能動，至夏則毛出土上，連身俱化為草。若不取，至冬復化為蟲”。至1757年吳儀洛的《本草從新》也指出冬蟲夏草能“甘平補肺，益腎止血，化痰已勞嗽”。此外后續諸多藥書中也有頗多記載，如《藥性考》：“秘精益氣，專補命門”；《柑園小識》：“以酒浸數枚啖之，治腰膝間痛楚，有益腎之功”“凡病后調養及虛損之人，服之愈速”；《本草綱目拾遺》：“功與人參同，宜老人”“能治百虛百損”；《本草正義》：“此物補腎興陽，于真寒、脾腎之虛寒轉圜”等。冬蟲夏草是“中藥三大寶”（鹿茸、人參、冬蟲夏草）之一，也有“百藥之王”的美稱［4］。冬蟲夏草是蟲與菌，即生長在我國高寒山地特有的昆蟲，蝙蝠蛾幼蟲軀體上的一種子囊真菌。從冬蟲夏草上分離培養出多種絲狀真菌菌種，其中中國被毛孢是符合國際植物命名法規的冬蟲夏草無性型名稱。該菌種在中國專利（China Patent）No.85101971（1985）中菌種號為Cs-C-Q80，在相應藥物說明書中標明為“發酵蟲草菌粉”。本課題組在中醫藥治療CKD方面積累了多年的臨床經驗，尤其是將冬蟲夏草上分離培養出的真菌菌種——發酵蟲草菌粉應用于CKD的臨床治療獲得較好的療效。本研究應用回顧性隊列研究設計，探索發酵蟲草菌粉治療CKD 4期患者的長期預后情況及影響預后的潛在相關因素，以期為CKD患者使用發酵蟲草菌粉提供更為堅實的循證醫學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用回顧性隊列研究方法，選取2013—2022年于上海中醫藥大學附屬龍華醫院住院診斷為CKD 4期的患者631例為研究對象。該研究方案已通過上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理委員會審批，倫理審查項目批號為2023-LHXS-016。

1.1.1 納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）首次隨訪時CKD 4期患者：15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）lt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（3）未行腎臟替代治療；（4）接受本院腎病科規范化治療（基礎治療+中醫藥治療和/或發酵蟲草菌粉治療）≥1年。

1.1.2 排除標準：（1）接受免疫抑制治療；（2）接受過器官或骨髓移植；（3）有活動性腫瘤或轉移性腫瘤；（4）合并其他器官嚴重疾病或功能障礙；（5）病例資料嚴重缺失（缺失數據超過15%）。

1.2 診斷標準

參考《改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）-2012：CKD評估和管理臨床實踐指南》［5］中定義CKD的標準：存在腎臟損害標志或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低持續gt;3個月，其中腎臟損害標志包括白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管功能障礙導致的電解質或其他異常、組織學檢測到的異常、影像學檢查異常和有腎移植史；GFR降低指GFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1。根據GFR將CKD分為1～5期：（1）1期，腎損傷指標（+），GFR≥90 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（2）2期，腎損傷指標（+），GFR 60～89 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（3）3期，GFR中度下降，GFR 30～59 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（4）4期：GFR嚴重下降，GFR 15～29 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（5）5期，GFRlt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1或透析、腎移植。

1.3 基礎治療

1.3.1 飲食營養：參照我國《慢性腎臟病蛋白營養治療專家共識》［6］，蛋白質攝入量為0.6～0.8 g·kg-1·d-1，其中高生物價蛋白gt;50%。在低蛋白飲食的同時，熱量的攝入應維持在30～35 kcal·kg-1·d-1。

1.3.2 控制血壓：對血壓增高者，參照美國高血壓指南JNC-Ⅵ和K/DOQI［7］推薦標準，根據尿蛋白情況，盡量將血壓降至130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或125/75 mmHg以下。降壓藥物首先應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，在應用該類藥物仍不能將血壓控制到靶目標者或不適合再使用該類藥物者，則加用或改用鈣離子拮抗劑或其他類降壓藥物。

1.3.3 控制血脂：對血脂增高者，參照1997年我國《血脂異常防治建議》［8］和美國2001年5月公布的“國家膽固醇教育計劃第三次報告（NCEP ATPⅢ）”標準［9］，使總膽固醇（total cholesterol，TC）lt;5.72 mmol/L（lt;220 mg/dL），低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）lt;3.64 mmol/L（lt;140 mg/dL），三酰甘油（triglycerides，TG）lt;2.26 mmol/L（lt;200 mg/dL）。調血脂藥物用阿托伐他汀20 mg/d。

1.3.4 并發癥處理：參照KDIGO指南［10］及K/DOQI指南［11］制訂處理措施。

（1）糾正貧血：根據病情使用重組促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）皮下給藥或低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）口服給藥，和/或鐵劑治療，使血紅蛋白控制為110～120 g/L。（2）糾正鈣磷代謝紊亂：血磷gt;1.78 mmol/L，應限制飲食中磷的攝入量為800～2 000 mg，同時給予磷結合劑；血鈣lt;2.10 mmol/L時補充鈣；甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）為300～500 pg/mL時給予活性維生素D；調節水、電解質和酸堿平衡：鈉的攝入量限制為2～3 g/d，維持尿量1 500～2 500 mL；血鉀升高者給予口服降血鉀樹脂和袢利尿劑，必要時使用鈣劑拮抗鉀對心肌的毒性作用，使用碳酸氫鈉、葡萄糖和胰島素促進鉀轉移到細胞內；輕度酸中毒應口服碳酸氫鈉；中度酸中毒應靜脈滴注碳酸氫鈉。

1.3.5 控制血糖：糖尿病患者血糖控制目標參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［12］提出的標準，空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，非空腹血糖控制在10.0 mmol/L以下，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）控制在7.0%以下。

1.4 中醫藥治療

以補腎通絡為基礎治則，結合患者個體辨證加減，中藥水煎取液300 mL，每日分早晚2次，餐后溫服。

1.5 發酵蟲草菌粉治療

百令膠囊（0.5 g）、金水寶片（0.42 g）或百令片（0.45 g）4粒/次，3次/d，口服。

1.6 分組方法

根據患者接受治療情況，將接受基礎治療、中醫藥治療和發酵蟲草菌粉治療的患者納入蟲草治療組（339例）；將接受基礎治療和中醫藥治療的患者納入中西醫結合治療組（252例）。

1.7 隨訪及終點事件

隨訪：每3～6個月監測患者相關臨床數據，對于eGFRlt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者1個月后再次復查腎功能。

終點事件：（1）進入CKD 5期，即eGFR持續lt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1（≥4周）；（2）進入維持性腎臟替代治療（包括血液透析、腹膜透析或腎移植治療）；（3）全因死亡。

1.8 觀察指標

從上海中醫藥大學附屬龍華醫院電子病歷系統中收集患者的基本信息，包括：性別、年齡、確診CKD 4期時間、發生終點事件情況、進入終點事件時間、發酵蟲草菌粉使用情況、是否伴隨糖尿病、確診CKD 4期時相關生化指標［血紅蛋白、腦利鈉肽、D-二聚體、HbA1c、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、eGFR、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血鈣、血清校正鈣、血磷、血鉀、血鈉、血氯、CO2結合力、TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C、24 h尿蛋白、EPO、PTH、鐵蛋白］等資料。

1.9 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。對于計量資料，先進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用傾向性得分匹配消除組間基線差異；通過單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析影響CKD 4期患者預后的因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較組間生存情況差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例納入及隨訪情況

根據納入標準納入患者631例，剔除接受免疫抑制治療的患者11例、存在活動性腫瘤的患者2例、存在其他器官嚴重疾病或功能障礙患者13例、病史資料嚴重缺失患者14例，最終共計納入591例患者。進入CKD 5期529例，腹膜透析35例，血液透析25例，死亡1例（重癥肺炎），未出現終點事件1例。

2.2 基線特征

591例患者中男341例（57.7%）、女250例（42.3%），中位年齡60.00（49.00，69.00）歲；蟲草治療組患者339例（57.4%），中西醫結合治療組患者252例（42.6%）。兩組患者性別、年齡、糖尿病比例、HbA1c、SUA、血清校正鈣、血磷、血鉀、血鈉、CO2結合力、TG、TC、HDL-C、LDL-C、EPO、PTH比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組患者eGFR、血紅蛋白、腦利鈉肽、D-二聚體、ALB、血氯、24 h尿蛋白、鐵蛋白、生存時間比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 傾向性得分匹配

根據表1中患者基線特征情況，采用傾向性得分匹配方法，按照1∶1比例最終共納入378例患者，匹配后兩組患者基線特征比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.4 匹配后CKD 4期患者生存時間影響因素的Cox比例風險回歸分析

2.4.1 單因素Cox比例風險回歸分析：以匹配后CKD 4期患者生存時間（賦值：實測值）為因變量，以各潛在相關因素性別（賦值：男性=1，女性=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、使用發酵蟲草菌粉（賦值：是=1，否=0）、年齡、eGFR、血紅蛋白、腦利鈉肽、HbA1c、ALB、SUA、血清校正鈣、血磷、血鉀、血鈉、血氯、CO2結合力、TG、TC、HDL-C、LDL-C、24 h尿蛋白、EPO、PTH、鐵蛋白（均為實測值）為自變量帶入單因素Cox比例風險回歸分析進行變量篩選，尋找與復合終點事件和發生時間密切相關的變量。匹配后性別、年齡、糖尿病、使用發酵蟲草菌粉、eGFR、腦利鈉肽、ALB、血清校正鈣、血磷、24 h尿蛋白、PTH是CKD 4期患者生存時間的影響因素（Plt;0.05），見表3。

2.4.2 多因素Cox比例風險回歸分析：將單因素Cox比例風險回歸分析中Plt;0.05的變量納入多因素Cox比例風險回歸分析（賦值同上），結果顯示，性別、使用發酵蟲草菌粉、eGFR、腦利鈉肽、ALB、血磷和24 h尿蛋白水平是CKD 4期患者生存時間的影響因素（Plt;0.05）。其中使用發酵蟲草菌粉，eGFR、ALB水平升高可延長CKD 4期患者的生存時間（Plt;0.05）；男性、腦利鈉肽、血磷和24 h尿蛋白水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時間（Plt;0.05），見表3。

2.5 匹配后兩治療組Kaplan-Meier生存曲線分析

Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，蟲草治療組中位生存時間401.00 d（95%CI=349.24～452.76），中西醫結合治療組中位生存時間292.00 d（95%CI=255.13～328.87）；蟲草治療組累積生存率高于中西醫結合治療組，差異有統計學意義（HR=0.70，95%CI=0.57～0.86，Plt;0.001），見圖1。

2.6 24 h尿蛋白亞組Kaplan-Meier生存曲線分析

以生存時間是否≥1年將患者劃分為兩組，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用約登指數最大法計算24 h尿蛋白的最佳截斷值為4 412 mg，設定24 h尿蛋白≥4 412 mg為高尿蛋白水平亞組，24 h尿蛋白lt;4 412 mg

為低尿蛋白水平亞組。

2.6.1 低尿蛋白水平亞組：生存曲線分析結果顯示，低尿蛋白水平亞組中，蟲草治療患者中位生存時間464.00 d

（95%CI=363.28～564.72），中西醫結合治療患者中位生存時間345.00 d（95%CI=259.34～430.67）；蟲草治療患者累積生存率高于中西醫結合治療患者，差異有統計學意義（HR=0.67，95%CI=0.52～0.85，P=0.001），見圖2。

2.6.2 高尿蛋白水平亞組：生存曲線分析結果顯示，高尿蛋白水平亞組中，蟲草治療患者中位生存時間215.00 d

（95%CI=166.73～263.28），中西醫結合治療患者中位生存時間217.00 d（95%CI=175.07～258.93）；兩治療組累積生存率比較，差異無統計學意義（P=0.518），見圖3。

3 討論

現代中醫學將“慢性腎臟病”統稱為“慢性腎衰病”。中醫認為其病因可歸納為稟賦不足、飲食不節、勞倦內傷、外感邪氣、情志失調等。病機為“腎主水”“腎藏精”“腎主骨生髓”等腎的主要功能失調，以臟腑虛損，尤其是以脾腎之功能虛損為主，復為六淫所傷，加上勞損、情志等外部因素，最終導致臟腑、氣、血、陰、陽虛損，水濕、濕熱、濕濁、瘀血、濁毒內盛的多病機致病結果。一般認為，CKD 3～5期虛實夾雜，隨著病情進展，本虛與標實比重各有不同［13］。CKD 4～5期本虛證以脾腎陽虛、陰陽兩虛為主，標實證常為水濕證、濕熱證和血瘀證，甚則發展為溺毒證［14-15］。冬蟲夏草是蟲與菌，即生長在我國高寒山地特有的蝙蝠蛾幼蟲軀體上的一種子囊真菌，是我國家喻戶曉的珍貴中藥材之一。發酵蟲草菌粉是從冬蟲夏草上分離培養出的絲狀真菌菌種，被長期用于各類腎臟疾病的治療。該藥的記載可追溯至我國現存最早的藏醫學經典著作《月王藥診》（公元710年成書），漢文本草首載于《本草備要》（1694年），性味甘平，歸肺、腎經，具有補腎肺的功效［4］。目前市面上常見的蟲草制劑包括百令膠囊、百令片和金水寶。針對150例CKD患者的回顧性研究提示，蟲草制劑聯合常規治療可提高治療有效率、改善腎功能、降低微炎癥水平、改善血管內皮功能、減少并發癥［16］。一項與腎衰寧對比療效的臨床研究提示，百令膠囊和腎衰寧在改善CKD患者血肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白指標上療效相當，并且在用藥安全方面也無明顯差異［17］。在基礎治療上加用金水寶可明顯改善CKD患者的腎功能及微炎癥狀態［18］。由此可見，CKD患者能從蟲草制劑中獲益，但蟲草制劑對CKD患者腎功能的長期影響情況目前缺乏相關的循證醫學數據，是本研究的重點。

本研究采用隊列研究設計，回顧既往10年在本院長期、規律中西醫結合治療和/或使用發酵蟲草菌粉1年以上的CKD 4期患者，共納入591例，其中進入CKD 5期529例；腹膜透析35例；血液透析25例；死亡1例（重癥肺炎）；未出現終點事件1例。本研究結果顯示，使用發酵蟲草菌粉、較高的eGFR和ALB水平可延長CKD 4期患者的生存時間。使用發酵蟲草菌粉可以延緩CKD 4期進展至終點事件的時間。關于蟲草制劑對慢性腎臟病的長期預后除本研究外，鮮見其他臨床數據。由于CKD 4期分期是eGFR的一個范圍［15～29 mL·min-1·（1.73 m2）-1］，在此范圍內，越低的eGFR代表著預后越差。ALB水平會影響到CKD 4期進展至終點事件的時間。一項平均隨訪35個月的關于ALB水平與CKD G2～5期未透析患者預后情況的研究顯示，在校正了多項影響因素后（人口統計學、高血壓、糖尿病、心血管疾病等），ALB水平與未接受透析治療的G2～5期CKD患者的CKD進展、心血管疾病發展和全因死亡率呈負相關［19］。研究發現，新確診的2型糖尿病患者若伴隨著低蛋白血癥，常預示腎臟預后不良［20］。此外，有研究表明，ALB預測CKD患者全因死亡的最佳閾值為4 g/dL［21］。

本研究結果顯示，男性、腦利鈉肽、血磷和24 h尿蛋白水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時間。CKD的死亡率男性更高，1990—2019年，全球CKD女性死亡率始終比男性死亡率低30%［22］。CKD雖然在女性中更為普遍，但更多的男性需要接受腎臟替代療法治療腎功能衰竭。歐洲研究發現，在中老年群體中，男性平均腎小球濾過率的下降速度比女性快，且與健康狀況無關［23］。雖然國內目前尚缺乏大規模的流行病學相關調查，但在有關性別與慢性腎臟病的一項綜述中指出，性激素在腎臟功能和腎臟血流動力學方面可能起著重要的作用［24］。腦利鈉肽也會影響CKD 4期患者的生存時間，既往研究顯示在CKD 2～5期患者中，血漿腦利鈉肽水平與心功能分級、左心室舒張末期容積具有良好的相關性，是評價CKD患者心功能的可靠生物學標志物［25］；處于同一CKD分期的患者，血漿腦利鈉肽水平隨著心臟功能的惡化而逐漸升高，血漿腦利鈉肽水平可早期預測CKD患者心功能下降的嚴重程度［26］；相對于非CKD患者，CKD患者心源性死亡的風險增加10～20倍［27］。有研究表明，對于CKD患者來說，血磷水平從CKD 3期開始升高，每升高0.32 mmol/L，死亡風險會升高23%［28］；CKD 3～5期患者骨礦物質代謝紊亂會逐漸加重，病情程度與鈣磷水平密切相關性［29］。有研究證實，高磷血癥、高PTH血癥以及鈣磷乘積隨CKD分期呈遞增趨勢（CKD 3期最低，5期最高），從CKD 4期開始，鈣磷代謝紊亂明顯增加，進一步影響CKD進展，加快死亡進程［30］。此外，甲狀旁腺功能亢進、高磷血癥、鈣磷乘積增大可引起血管鈣化，也與CKD患者發生心血管疾病密切相關［31］，進一步影響CKD患者的預后情況。24 h尿蛋白水平會影響CKD 4期的預后。持續蛋白尿被認為與腎功能不全發生的風險增加密切相關，大約30%～40%的持續高蛋白尿患者最終會發展為終末期腎?。?2-33］。日本的一項多中心回顧性研究顯示，隨著時間的推移，較低水平的蛋白尿與eGFR下降達30%的風險降低密切相關［34］。國內研究表明，CKD 3～5期伴重度蛋白尿（≥3.0 g/24 h）患者與伴輕、中度蛋白尿患者相比，腎功能更差，病理上活動性病變更明顯，腎存活率更低［35］。

本研究進一步對傾向性得分匹配后的蟲草治療組和中西醫結合治療組進行Kaplan-Meier分析發現，使用發酵蟲草菌粉的患者從CKD 4期進展至終點事件的中位生存時間（401 d）長于未使用患者（292 d）（Plt;0.001）。進一步亞組分析發現，在低尿蛋白水平亞組中（24 h尿蛋白lt;4 412 mg），使用發酵蟲草菌粉患者累積生存率高于未服用患者（Plt;0.001），而在高尿蛋白水平亞組中（24 h尿蛋白≥4 412 mg），是否使用發酵蟲草菌粉在累積生存率上無統計學差異（P=0.518），此結果提示發酵蟲草菌粉對于CKD 4期患者預后的積極效應需以大量蛋白尿及時糾正為前提。

傳統認為，糖尿病是腎臟病進展的危險因素，但本研究中糖尿病在多因素Cox比例風險回歸分析中并未表現出統計學意義，可能與納入患者要求接受我科規范化治療（基礎治療+中醫藥治療和/或發酵蟲草菌粉治療）≥1年，該類患者為相對穩定的糖尿病合并腎臟疾病的患者有關，也可能與此時期腎臟損害已較為嚴重且難以逆轉相關，綜合因素導致其對預后影響不能表現出統計學差異。

綜上所述，使用發酵蟲草菌粉，eGFR、ALB水平升高可延長CKD 4期患者的生存時間；男性及腦利鈉肽、血磷和24 h尿蛋白水平升高可縮短CKD 4期患者的生存時間。長期使用發酵蟲草菌粉能夠延緩CKD 4期患者腎功能進展，在積極控制尿蛋白的前提下可發揮更好的臨床療效。此外，相對低水平的腦利鈉肽和血磷，相對高水平的ALB也是CKD 4期患者良好預后的潛在因素。雖然本研究仍有不足之處，以中西醫結合作為CKD 4期患者的背景治療，缺乏單純西醫治療的CKD 4期患者作為對照，無法比較中西醫結合治療和西醫治療間的療效差異，但在一定程度上證實蟲草制劑可以延緩CKD 4期患者的腎功能進展，長期服用安全有效，彌補了蟲草制劑在CKD預后影響方面的循證醫學空白。

作者貢獻：王一荃提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；陳萬佳、劉旺意進行數據的收集與整理，統計學處理，圖、表的繪制與展示；張璐蕓進行論文的修訂；鄧躍毅負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

王一荃https：//orcid.org/0009-0000-6963-6515

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（收稿日期：2024-04-18；修回日期：2024-06-13）

（本文編輯：康艷輝）