單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值對原發性非病毒性肝細胞癌患者預后的影響：一項回顧性隊列研究

【摘要】 背景 原發性非病毒性肝細胞癌（NBNC-HCC）的發病率持續增加，脂質代謝異常伴隨炎癥是NBNC-HCC發生的主要原因之一，炎性指標的檢測和評估可能是預測NBNC-HCC預后的重要方法。目的 本研究探討單核細胞/高密度脂蛋白比值（MHR）預測NBNC-HCC患者的預后價值。方法 收集2013年1月—2020年2月在河北醫科大學第三醫院被診斷為NBNC-HCC的患者119例，收集患者的基線資料和實驗室檢查結果。將患者依據MHR值四分位數分為Q1（MHRlt;0.33，n=28）、Q2（0.33≤MHRlt;0.66，n=31）、Q3（0.66≤MHRlt;1.59，n=30）、Q4（MHR≥1.59，n=30）組。對患者進行定期隨訪，記錄患者的生存狀態、死亡時間等資料，主要觀察終點為NBNC-HCC患者的總生存期（OS）。繪制限制性立方樣圖（RCS）評估入院時MHR與患者死亡的相關性。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析入院時MHR對NBNC-HCC患者36個月預后的預測價值。采用Cox比例風險模型和BP神經網絡模型分析NBNC-HCC患者的獨立危險因素。采用Kaplan-Meier法繪制NBNC-HCC患者預后的生存曲線并進行Log-rank檢驗。結果 Q1～Q4組患者糖尿病、接受手術比例、巴塞羅那分期（BCLC分期）、天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）、C反應蛋白（CRP）、谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、膽堿酯酶（CHE）、尿素（UREA）、肌酐（Scr）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、白細胞計數（WBC）、紅細胞計數（RBC）、單核細胞計數（MONO）、中性粒細胞計數（NEUT）、白蛋白-膽紅素評分（ALBI評分）比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。繪制MHR、MONO、HDL-C預測NBNC-HCC患者預后的ROC曲線，結果顯示MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742～0.903，Plt;0.05）對患者預后的預測作用優于MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618～0.828）（Z=4.34，Plt;0.05）和HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119～0.313）（Z=2.088，Plt;0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示BCLC分期B～D期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者全因死亡的獨立危險因素（Plt;0.05）。調整高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、ALT、AST后，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005～3.689，P=0.015）、Q3（OR=3.418，95%CI=1.774～6.586，Plt;0.05）、Q4組（OR=7.677，95%CI=3.773～15.621，Plt;0.05）是患者死亡的危險因素。RCS結果顯示，入院時MHR與NBNC-HCC患者預后的死亡風險存在非線性劑量-反應關系（P總趨勢lt;0.001，P非線性lt;0.001），當入院時MHRgt;0.67時，HRgt;1，入院時MHR為NBNC-HCC患者死亡的危險因素（Plt;0.05）。BP神經網絡模型分析發現影響NBNC-HCC患者預后的主要因素包括BCLC分期（100.0%）、血管侵犯（76.3%）、肝外轉移（40.6%）、MHR（39.3%）、CRP（38.7%）、ALBI評分（35.5%）、總膽紅素（35.0%）、MONO（34.8%）、NEUT（29.8%）等。Q1～Q4組累積生存率比較，差異有統計學意義（χ2=61.86，Plt;0.001）。結論 MHR是NBNC-HCC患者不良預后的獨立危險因素，具有較好的預測價值。

【關鍵詞】 癌，肝細胞；原發性非病毒性肝細胞癌；單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值；隊列研究

【中圖分類號】 R 730.261 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0855

The Impact of the Monocyte-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio on the Prognosis of Patients with Non-Viral，Non-Alcoholic Hepatocellular Carcinoma：a Retrospective Cohort Study

LOU Xianzhe1，MIAO Tongguo2，ZHANG Shiya1，MA Dong 3*，NAN Yuemin 2*

1.School of Public Health，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China

2.Department of Hepatology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

3.Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China

*Corresponding authors：MA Dong，Doctoral supervisor；E-mail：madong119@hebmu.edu.cn

NAN Yuemin，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：nanyuemin@163.com

【Abstract】 Background The incidence of primary non-viral hepatocellular carcinoma（NBNC-HCC）continues to increase，and abnormal lipid metabolism accompanied by inflammation is one of the main causes of NBNC-HCC，so the detection and evaluation of inflammatory markers may be an important method to predict the prognosis of NBNC-HCC. Objective To investigate the prognostic value of monocyte/high-density lipoprotein ratio（MHR）as a predictor in patients with NBNC-HCC. Methods A total of 119 patients diagnosed with NBNC-HCC at the Third Hospital of Hebei Medical University between January 2013 and February 2020 were enrolled. General information and laboratory test results were collected. Patients were divided into four groups based on the quartiles of their MHR values： Q1（MHRlt;0.33，n=28），Q2（0.33≤MHRlt;0.66，n=31），Q3（0.66≤MHRlt;1.59，n=30），and Q4（MHR≥1.59，n=30）. Patients were followed up regularly，and data on their survival status and time of death were recorded. The primary endpoint was the overall survival（OS）of patients with NBNC-HCC. Restricted cubic splines（RCS）were plotted to assess the correlation between MHR at admission and patient mortality. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted to analyze the value of MHR at admission in predicting 36-month survival of patients with NBNC-HCC. Cox proportional hazards models and BP neural network models were used to analyze the independent risk factors for patients with NBNC-HCC. The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves for the prognosis of patients with NBNC-HCC，and the Log-rank test was performed. Results There were statistically significant differences in diabetes，proportion of surgeries，Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）stage，aspartate aminotransferase（AST），C-reactive protein（CRP），gamma-glutamyltransferase（γ-GT），cholinesterase（CHE），urea（UREA），creatinine（Scr），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），white blood cell count（WBC），red blood cell count（RBC），monocyte count（MONO），neutrophil count（NEUT），and albumin-bilirubin（ALBI）score among the Q1 to Q4 groups（Plt;0.05）. ROC curves were plotted for MHR，MONO，and HDL-C to predict the prognosis of patients with NBNC-HCC. The results showed that MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742-0.903，Plt;0.05）had a better predictive effect on patient prognosis than MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618-0.828）（Z=4.34，Plt;0.05）and HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119-0.313）（Z=2.088，Plt;0.05）. Multivariate Cox regression analysis showed that BCLC stage B-D，CRP，and MHR were independent risk factors for all-cause mortality in patients with NBNC-HCC（Plt;0.05）. After adjusting for hypertension，smoking，alcohol consumption，diabetes，alanine aminotransferase（ALT），and AST，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005-3.689，P=0.015），Q3（OR=3.418，95%CI=1.774-6.586，Plt;0.05），and Q4（OR=7.677，95%CI=3.773-15.621，Plt;0.05）were risk factors for patient mortality. RCS results showed a non-linear dose-response relationship between MHR at admission and the risk of mortality in patients with NBNC-HCC（Ptrendlt;0.001，Pnon-linearitylt;0.001）. When MHR at admission wasgt;0.67，the hazard ratio（HR）wasgt;1，indicating that MHR at admission was a risk factor for mortality in patients with NBNC-HCC（Plt;0.05）. BP neural network model analysis found that the main factors affecting the prognosis of patients with NBNC-HCC included BCLC stage（100.0%），vascular invasion（76.3%），extrahepatic metastasis（40.6%），MHR（39.3%），CRP（38.7%），ALBI score（35.5%），total bilirubin（35.0%），MONO（34.8%），and NEUT（29.8%）. There was a statistically significant difference in the cumulative survival rates among the Q1 to Q4 groups（χ2=61.86，Plt;0.001）. Conclusion MHR was related to the prognosis of NBNC-HCC patients with a good predictive value.

【Key words】 Carcinoma，hepatocellular；NBNC-HCC；Monocyte-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio；Cohort studies

原發性肝細胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第3位的癌癥死亡原因，是我國發病率第4位的惡性腫瘤和第2位的腫瘤死亡病因，其惡性程度高，浸潤和轉移發生早、預后差，多數患者在確診時已進入中晚期，喪失最佳治療時機［1-2］。盡管乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染是導致HCC的主要因素［3］，但是隨著全球范圍內乙肝疫苗的長期、廣泛接種和抗病毒干擾素的應用，病毒感染導致的肝癌患者數量正逐漸減少；與此同時，原發性非病毒性肝細胞癌（NBNC-HCC）發病率卻逐漸上升［4］。NAGAOKI等［5］報道顯示NBNC-HCC患者占招募對象的比例從2009年的26.5%增加到2018年的46.3%。

目前NBNC-HCC的發病機制仍不明確，可能與代謝綜合征相關，且2020年提出的代謝功能障礙相關脂肪肝（MAFLD）的定義將有助于更準確地評估代謝綜合征與NBNC-HCC之間的關聯。LIN等［6］在近十年的隨訪研究中發現，HCC中MAFLD發病率的增加主要是由于NBNC-HCC患者中MAFLD的比例較高，提出脂質代謝紊亂驅動炎癥反應是導致NBNC-HCC發生的主要原因之一。單核細胞來源于骨髓中的造血干細胞，在維持機體穩態、脂質清除和炎癥中發揮關鍵作用。單核細胞在穩態下處于靜息狀態，一旦機體受到病原體攻擊或脂質堆積，單核細胞就會迅速遷移到外周組織，分化為巨噬細胞，具有快速調整其功能表型以響應機體環境的變化［7］。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有膽固醇逆向運輸、抗炎和抗氧化等作用［8］，單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）體現了脂質代謝紊亂驅動炎癥反應的嚴重程度。KANBAY等［9］首次發現，高MHR與慢性腎臟疾病患者新發心血管事件密切相關。最近多項研究同樣證實MHR與心血管疾病相關［10-12］，但是與NBNC-HCC的相關性研究尚未見報道。因此，本研究旨在通過回顧性調查研究探討MHR對NBNC-HCC患者預后的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月—2020年2月在河北醫科大學第三醫院被診斷為NBNC-HCC的患者119例，所有NBNC-HCC患者經血清HBV表面抗原和HCV抗體、HBV-DNA和HCV-RNA檢測陰性，經臨床或病理診斷為HCC。既往合并其他癌癥病史且臨床資料及隨訪信息不完整的病例不納入本次研究。

1.2 資料收集

1.2.1 基本資料：患者資料來自于河北醫科大學第三醫院電子住院病歷系統，包括性別、年齡、既往病史、吸煙、飲酒等因素。

1.2.2 實驗室檢查：包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、總膽紅素（TB）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷氨酰轉肽酶（γGT）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Scr）、尿素（UREA）、尿酸（UA）、血糖（FBG）、血小板計數（PLT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HGB）、中性粒細胞計數（NEUT）、淋巴細胞計數（LYMPH）、單核細胞計數（MONO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C、膽堿酯酶（CHE）等，計算MHR與白蛋白-膽紅素（ALBI）評分，ALBI評分=0.66×lg（膽紅素）

（μmol/L）+［-0.085×白蛋白（g/L）］。患者實驗室檢查均在入院24 h內完成。

1.2.3 隨訪：患者隨訪數據主要通過定期電話的方式進行，隨訪截止時間為2023年4月，隨訪時長為預后36個月。記錄患者的生存狀態、死亡時間等資料。本研究的主要觀察終點為NBNC-HCC患者的總生存期（overall survival，OS）。OS被定義為從最初被診斷為NBNC-HCC至死亡或最后1次隨訪的時間間隔。

1.2.4 手術方式與分組：本研究納入的NBNC-HCC患者，巴塞羅那分期（BCLC分期）的A期（n=15）患者行超聲引導下經皮射頻消融方案，BCLC分期的B期（n=31）、C期（n=57）患者行肝動脈化療栓塞術方案，BCLC分期為D期（n=16）患者以對癥姑息治療為主要治療方式。同時將患者依據MHR值四分位數分為Q1（MHRlt;0.33，n=28）、Q2（0.33≤MHRlt;0.66，n=31）、Q3（0.66≤MHRlt;1.59，n=30）、Q4（MHR≥1.59，n=30）組。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用R 4.2.1軟件計算并繪制限制性立方樣圖（RCS），評估入院時MHR與患者死亡的相關性。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析入院時MHR對NBNC-HCC患者36個月預后的預測價值。采用Cox比例風險模型和BP神經網絡模型分析NBNC-HCC患者的獨立危險因素。采用Kaplan-Meier法繪制NBNC-HCC患者預后的生存曲線并進行Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Q1～Q4組患者基線資料與實驗室檢查指標比較

本研究共納入NBNC-HCC患者119例，Q1～Q4組患者糖尿病、接受手術比例、BCLC分期、AST、CRP、γ-GT、CHE、UREA、Scr、HDL-C、WBC、RBC、MONO、NEUT、ALBI評分比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；其余基線資料與實驗室檢查指標比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 MHR、MONO、HDL-C對NBNC-HCC患者預后的預測價值

繪制MHR、MONO、HDL-C預測NBNC-HCC患者預后的ROC曲線，結果顯示MHR（AUC=0.822，95%CI=0.742～0.903，Plt;0.05）對患者預后的預測作用優于MONO（AUC=0.723，95%CI=0.618～0.828）（Z=4.34，Plt;0.05）和HDL-C（AUC=0.216，95%CI=0.119～0.313）（Z=2.088，Plt;0.05），最佳截斷值為0.531，靈敏度為69.1%，特異度為84.0%，見圖1。

2.3 NBNC-HCC患者全因死亡的單因素和多因素Cox回歸分析

以NBNC-HCC患者隨訪36個月后是否發生全因死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，單因素Cox回歸分析結果顯示糖尿病（賦值：否=0，是=1）、門靜脈高壓（賦值：否=0，是=1）、發生肝外轉移（賦值：否=0，是=1）、血管侵犯（賦值：否=0，是=1）、BCLC分期（賦值：A期=0，B期=1，C期=2，D期=3）、ALT、AST、ALBI評分、TB、CRP、ALP、LDH、γ-GT、UREA、WBC、PLT、MONO、NEUT和MHR（賦值均為實測值）是患者全因死亡的影響因素（Plt;0.05）。將單因素Cox回歸分析有統計學意義的結果納入多因素Cox回歸分析，結果顯示BCLC分期B～D期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者全因死亡的獨立危險因素（Plt;0.05），見表2。

2.4 MHR分組對NBNC-HCC患者預后的死亡風險

分析

進一步采用Cox比例風險模型探究MHR分組對NBNC-HCC患者預后的風險。調整年齡和性別后，Q2（OR=2.161，95%CI=1.17～3.993，Plt;0.05）、Q3（OR=3.468，95%CI=1.894～6.356，Plt;0.05）和Q4組（OR=9.083，95%CI=4.804～17.171，Plt;0.05）是患者死亡的危險因素；調整高血壓、吸煙、飲酒、糖尿病、ALT、AST后，Q2（OR=1.926，95%CI=1.005～3.689，P=0.015）、Q3（OR=3.418，95%CI=1.774～6.586，Plt;0.05）、Q4組（OR=7.677，95%CI=3.773～15.621，Plt;0.05）是患者死亡的危險因素，見表3。

2.5 入院時MHR與NBNC-HCC患者死亡相關性的RCS結果

RCS結果顯示，入院時MHR與NBNC-HCC患者預后的死亡風險存在非線性劑量-反應關系（P總趨勢lt;

0.001，P非線性lt;0.001），當入院時MHRgt;0.67時，HRgt;1，入院時MHR為NBNC-HCC患者死亡的危險因素（Plt;0.05），見圖2。

2.6 BP神經網絡模型敏感性分析

以患者隨訪36個月生存或死亡為結局變量，將單因素Cox回歸模型分析中有統計學意義的變量作為自變量輸入BP神經網絡模型進行驗證，得到一個隱含層數為1、隱含層神經元數為5的BP神經網絡模型，發現影響NBNC-HCC患者預后的主要因素是BCLC分期（100.0%）、血管侵犯（76.3%）、肝外轉移（40.6%）、MHR（39.3%）、CRP（38.7%）、ALBI評分（35.5%）、TB（35.0%）、MONO（34.8%）、NEUT（29.8%）、PLT（22.0%）、LDH（15.0%）、UREA（14.0%）、γ-GT（12.3%）、ALT（3.3%）、ALB（3.0%）、AST（2.0%）和WBC（1.3%），見圖3。

2.7 Q1～Q4組NBNC-HCC患者累積生存率的比較

Q1～Q4組累積生存率比較，差異有統計學意義（χ2=61.86，Plt;0.001），見圖4。

3 討論

近年來，由于糖尿病、肥胖及相關代謝綜合征患者的增加，NBNC-HCC的發生率迅速上升［13］。盡管診療手段不斷發展，肝癌的近期療效有所改善，但患者的預后仍然較差。因此，尋找有效預測肝癌患者預后的指標非常重要。機體炎癥是腫瘤發生、發展過程中不可缺少的因素，其作用機制可能通過腫瘤相關的炎性細胞分泌和表達一系列的炎癥遞質、趨化因子及其受體，機體在這些介質和因子作用下促進腫瘤增殖、侵襲和轉移，從而影響癌癥患者的預后［14-15］。單核細胞可反映機體的腫瘤負荷狀態和免疫抑制情況，并且HDL-C具有調節脂質代謝紊亂、抗炎和抗氧化作用［16］，因此，采用MHR預測脂代謝紊亂驅動炎癥為主要誘導因素的NBNC-HCC可能具有一定應用價值。

本研究發現BCLC分期、CRP和MHR是NBNC-HCC患者預后的獨立危險因素，并且MHR對NBNC-HCC患者預后生存具有較好的預測價值。BCLC分期在HCC中應用廣泛，與其他分期（如Okuda分期、TNM分期）方式相比，其能更全面反映肝癌的進展情況。CRP是機體內由肝臟細胞合成的急性炎癥蛋白，促進巨噬細胞的吞噬功能和炎癥反應。已有報道顯示，高水平CRP是惡性腫瘤不良預后的預測指標［17］。李嫚等［18］的研究結果顯示，術前CRP與白蛋白比值升高提示HCC患者預后不良，是影響患者預后的獨立危險因素。結合炎癥反應在HCC發生及發展中的作用以及本研究結果顯示，CRP可能與NBNC-HCC患者的預后同樣存在一定的關聯。LIN等［19］在NBNC-HCC的復發預測模型中指出，中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR）是重要的復發預測因子，可能與中性粒細胞的促癌作用相關，預測模型的AUC為0.725（95%CI=0.706～0.749），本研究MHR的AUC為0.822（95%CI=0.742～0.903），效能優于NLR預測模型結果。未來可在擴大樣本量的基礎上將兩指標聯合進行分析。另外，在MAFLD的診斷標準中，HDL-Clt;1.0 mmol/L是表示代謝風險異常指標之一［20］，在本研究的Q2、Q3和Q4組中，HDL-C均lt;1.0 mmol/L，

更加凸顯出MHR在預測NBNC-HCC患者預后方面的價值。

本研究通過BP神經網絡模型進一步驗證了MHR在預測NBNC-HCC患者預后方面的重要性。以對輸出變量影響最顯著的因素為參考依據進行標準化，得出標準化的重要性值，以標準化的重要性值表示各因素對輸出變量影響的顯著性。分析結果顯示對輸出變量影響顯著的變量依次是BCLC分期、血管侵犯、肝外轉移、MHR、CRP、ALBI評分、TB、MONO、NEUT、PLT、LDH、UREA、γ-GT、ALT、ALB、AST和WBC，與Cox回歸分析和與ROC曲線結果一致，MHR對NBNC-HCC患者的預后密切相關。另外，RCS結果顯示，MHR與患者預后死亡率呈非線性正相關，而且Kaplan-Meier生存曲線結果，顯示MHR較高組NBNC-HCC患者的死亡率升高。

我國一項針對肝癌人群的Meta分析顯示，吸煙、飲酒和糖尿病是我國人群肝癌發病的危險因素［21］。曹毛毛等［22］對2020年全球肝癌流行情況的分析結果顯示，男性肝癌發病率顯著高于女性，肝癌發病數隨年齡增加逐漸上升。在實驗室檢查中，ALT和AST是常見的可以反映肝臟健康狀況的指標。因此，將年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、ALT和AST作為混雜因素納入Cox回歸模型中，MHR作為分組變量，結果顯示，即使調整了上述混雜因素后，MHR仍與NBNC-HCC患者的不良預后相關，Q2、Q3和Q4組死亡風險分別為Q1組的1.926倍、3.418倍和7.677倍。

本研究存在一定限制：本研究是單中心、回顧性研究，樣本量有限，盡管多因素分析中排除了一些可能的相關因素，但仍不能完全排除其他不可測或不恰當入選的因素，故本研究中體現的相關性可能會出現偏倚；其次，本研究僅分析了NBNC-HCC患者入院時MHR對中晚期預后的相關性，連續性、長期性地觀察MHR變化可能會更有價值。綜上所述，MHR升高是NBNC-HCC患者預后的獨立危險因素，具有較好的預測價值。

作者貢獻：婁賢哲負責樣本收集與整理，統計學處理，圖表的繪制與展示，文章撰寫與修改；苗同國負責稿件的評審，提供數據資源；張仕雅負責樣本的收集與整理；馬冬負責文章的構思與設計，研究的實施，稿件的評審；南月敏負責文章質量控制，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-11-10；修回日期：2024-09-24）

（本文編輯：鄒琳）