兒童難治性肺炎支原體肺炎風險預測模型的系統評價

【摘要】 背景 肺炎支原體肺炎（MPP）是兒童常見的呼吸道疾病，容易發展為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）。RMPP患兒病情復雜、治療難度大且伴有多種嚴重并發癥。兒童RMPP風險預測模型有助于醫務人員早期識別RMPP高危患兒并及時提供治療對策。目的 系統評價兒童RMPP風險預測模型的研究。方法 在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library數據庫中檢索2024-02-20以前發表的有關兒童RMPP風險預測模型的研究。由2位研究員獨立篩選文獻、提取數據并評價納入文獻的質量。使用Stata 18.0軟件對兒童RMPP發生率和預測因子進行Meta分析。結果 共納入14篇文獻，包括17個風險預測模型。有10篇文獻進行了內部驗證，僅4篇文獻進行了外部驗證，其中風險預測模型的受試者工作特征曲線下面積（AUC）均gt;0.7。偏倚風險評估工具（PROBAST）評估結果顯示，納入的14篇文獻均為高偏倚風險。Meta分析結果顯示，兒童RMPP發生率為28.2%（95%CI=21.2%～35.1%），高熱、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、年齡、中性粒細胞比例、降鈣素原和D-二聚體是兒童RMPP發生的獨立影響因素（Plt;0.05）。結論 兒童RMPP風險預測模型表現出良好的預測性能，但整體偏倚風險較高，且缺乏外部驗證，未來風險預測模型研究可重點關注高熱、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、年齡、中性粒細胞比例、降鈣素原和D-二聚體等預測因子。

【關鍵詞】 難治性肺炎支原體肺炎；兒童；預測；模型；系統評價

【中圖分類號】 R 563.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0098

Risk Prediction Models for Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children：a Systematic Review

LI Ruitong1，YUE Yuchuan2*，GU Xujie1，XIONG Lingling1

1.College of Nursing，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China

2.Department of Nursing，the Fourth People's Hospital of Chengdu，Chengdu 610036，China

*Corresponding author：YUE Yuchuan，Chief nurse；E-mail：807646982@qq.com

【Abstract】 Background Mycoplasma pneumoniae pneumonia（MPP） is a common respiratory disease in children，which can easily develop into refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP）. Children with RMPP have complex conditions，are difficult to treat，and are associated with multiple serious complications. A risk prediction model for RMPP in children can help healthcare professionals to identify children at high risk of RMPP and provide timely therapeutic countermeasures. Objective To systematically review the risk prediction models for RMPP in children. Methods CNKI，Wanfang Data，VIP，CBM，PubMed，Embase，Web of Science and Cochrane Library were searched to collect the related studies on risk prediction models for RMPP in Children to February 20th，2024. Two reviewers independently screened the literature，extracted data and evaluated the quality of the included studies. Meta-analysis of the incidence and predictors of RMPP in children was performed using Stata 18.0 software. Results A total of 14 papers were included，containing 17 risk prediction models. Ten studies were internal validated，and only four studies were external validated，all of which had AUCgt;0.7. PROBAST results showed that 14 included papers were all at high risk of bias. The results of Meta-analysis showed that the incidence of RMPP in children was 28.2%（95%CI=21.2%-35.1%），hyperthermia，lactate dehydrogenase，C-reactive protein，age，neutrophil ratio，procalcitonin and D-dimer were independent influences on the occurrence of RMPP in children（Plt;0.05）.Conclusion Risk prediction models for RMPP in children have good predictive performance，but the overall risk of bias was high and external validation was lacking. The future risk prediction model should focus on hyperthermia，lactate dehydrogenase，C-reactive protein，age，neutrophil ratio，procalcitonin and D-dimer.

【Key words】 Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia；Children；Forecasting；Model；Systematic review

肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是一種由肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）引起的兒童呼吸道常見疾病，占兒童社區獲得性肺炎的比例為10%～40%［1-2］。近年來，雖然多數MPP患兒病情較輕且自限，但由于MP耐藥菌株的增多，難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的發病率顯著上升［3-5］。《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》［6］指出，若服用大環內酯類抗生素超過7 d，患兒出現臨床癥狀惡化、持續發熱以及肺部影像學所見加重，則應考慮為RMPP。RMPP的病程較長，常規抗感染治療效果不佳，若早期未被識別、及時合理地治療，極易演變為壞死性肺炎，發生胸腔積液、呼吸窘迫、膿毒性休克、肺栓塞、支原體腦炎和肝功能損害等并發癥，嚴重情況下甚至會危及患兒生命，后期存在閉塞性支氣管炎、支氣管擴張、間質性肺病等后遺癥，活動耐受力差，嚴重影響患兒的生活質量［7-9］。RMPP風險預測模型可以幫助臨床醫護人員早期識別RMPP高危患兒，并及時提供相應治療對策，對減少患兒并發癥、后遺癥和改善臨床預后具有重要意義。近年來，已有較多研究對兒童RMPP風險預測模型進行探討，但目前尚需進一步研究以確定這些模型的預測能力和臨床實用價值。因此，本研究通過對國內外兒童RMPP風險預測模型的研究進行系統評價，期望為模型的開發、臨床醫護人員的應用提供建議，為早期發現RMPP高危患兒提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：（1）研究對象：年齡≤18歲的MPP和RMPP患兒；（2）研究類型：隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究；（3）研究內容：開發或驗證兒童RMPP風險預測模型；（4）結局指標：發生RMPP。排除標準：（1）基于動物或細胞的實驗、綜述及會議論文；（2）無法獲取模型構建的具體數據；（3）只分析發生RMPP的影響因素，未涉及或描述預測模型的構建。

1.2 檢索策略

在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library數據庫中檢索2024-02-20以前發表的有關兒童RMPP風險預測模型的研究。采取主題詞與自由詞相結合的策略，并對納入文獻的參考文獻進行回溯性分析，以確保所獲文獻的完整性和準確性。中文檢索詞：“兒童、患兒、難治性肺炎支原體肺炎、風險預測模型、預測模型、風險評分、預測因子、列線圖、ROC曲線、機器學習”；英文檢索詞：“child、children、refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia、rmpp、RMPP、risk prediction、prediction model、risk prediction model、prognostic model、prediction tool、risk score、risk assessment、area under curve、roc curve、nomogram”。以PubMed檢索式為例，見表1。

1.3 文獻篩選及資料提取

為確保研究的客觀性，由2位研究員獨立篩選文獻和提取數據。如有分歧，則請第三方判斷。文獻篩選完成后，根據預測模型研究系統評價的關鍵評估和數據提取清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modeling studies，CHARMS）［10］提取相關數據，如第一作者、研究地點、研究設計、研究對象、數據來源、樣本量、預測因子、建模方法、模型性能和模型呈現形式等。

1.4 模型質量評價

2位研究員使用預測模型偏倚風險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）評價文獻的偏倚風險及適用性。如有分歧，則請第三方判斷［11-12］。偏倚風險評價涵蓋研究對象、預測因子、結果和分析4個領域，每個領域的評價結果分為3個等級：低風險、高風險或不清楚。適用性評價則關注研究對象、預測因子和結果3個領域，其評價過程與偏倚風險評價相似。

1.5 統計學分析

使用Stata 18.0軟件對納入研究中兒童RMPP發生率和預測因子進行統計分析。發生率的效應統計量以率（95%CI）表示，預測因子的效應統計量采用OR值（95%CI）表示，以Plt;0.05為差異有統計學意義。評估納入研究間的異質性時，采用I2檢驗判斷。若I2lt;50%且Pgt;0.1，說明各研究間異質性不顯著，使用固定效應模型進行合并；若I2≥50%或P≤0.1，則說明各研究間異質性顯著，這種情況下，將進行敏感性分析。逐篇剔除文獻后，若異質性依舊存在，則采用隨機效應模型進行合并。若合并效應值未發生顯著變化，則表明Meta分析結果穩定。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

通過數據庫檢索共獲得507篇文獻，經過逐級篩選，最終納入14篇文獻［13-26］，見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的樣本總量為51～1 562例，結果事件數為20～195例。近3年發表的文獻有11篇［16-26］。納入的14項研究均來自中國。13篇［13-23，25-26］為單中心研究，1篇［24］為多中心研究。11篇［13-14，16-21，23，25-26］為病例對照研究，2篇為回顧性隊列研究［15，24］，1篇［22］為前瞻性隊列研究，詳見表2。

2.3 預測模型的構建情況

14篇文獻［13-26］報告了17個兒童RMPP風險預測模型，研究建模樣本量為51～618例，驗模樣本量為67～944例，研究的候選預測變量為11～28個。建模方法方面，14篇文獻［13-26］均使用Logistic回歸模型。變量選擇方面，8篇文獻［18-25］基于單因素分析。在連續性變量處理方面，14篇文獻［13-26］未處理變量，保持了連續變量的連續性。對于缺失數據處理，1篇文獻［26］采用五重差缺失值替換法，1篇文獻［24］采用完整案例分析，4篇文獻［16-17，23，25］選擇直接剔除缺失數據的病例，其余文獻［13-15，18-22］并未明確報告數據是否存在缺失。模型構建情況見表3。

2.4 預測模型的性能

對于納入的模型，通過受試者工作特征曲線下面積（area under the curve，AUC）來評價其區分能力。5篇文獻［14，17，19，25-26］報告了建模時的AUC，AUC為0.820～0.940；10篇文獻［13-18，20-21，24，26］報告了模型的內部驗證AUC，AUC為0.742～0.955；4篇文獻［15-16，19，24］報告了模型的外部驗證AUC，AUC為0.864～0.964，模型的AUC均gt;0.7。模型的校準度采用Hosmer-Lemeshow檢驗（Pgt;0.05）、校準曲線和決策曲線分析等進行評估。9篇文獻［14，16-21，24，26］報道了校準度，主要以校準曲線的形式呈現；4篇文獻［14，19，21，26］報道了Hosmer-Lemeshow檢驗；3篇文獻［14，24，26］進行了決策曲線分析。模型驗證方面，10篇文獻［13-18，20-21，24，26］開展了模型內部驗證，4篇文獻［15-16，19，24］開展了模型外部驗證。模型呈現方式多以列線圖［14-18，20，22，24-26］的形式，此外，3篇文獻［13，19，23］通過回歸方程呈現結果，1篇文獻［21］開發了風險評分系統，詳見表4。

2.5 偏倚風險與適用性評價

2.5.1 偏倚風險評價：14篇文獻［13-26］總體偏倚均為高偏倚風險，見表5。

2.5.1.1 研究對象領域：1篇文獻［25］在研究對象領域因樣本量不足存在較高的偏倚風險，其余13篇文獻［13-24，26］偏倚風險較低。

2.5.1.2 預測因子領域：3篇文獻［13，23-24］在預測因子領域存在高偏倚風險，其余研究偏倚風險較低。1篇文獻［24］為多中心研究，不同中心在收集和評價預測因子時的方法存在差異，影響了數據可信度。此外，3項回顧性研究［13，23-24］無法確定是否在不了解結果數據的情況下評估預測因子，因此無法確定是否實施了盲法。另有1篇文獻［22］為前瞻性研究，即采用了盲法測量預測因子，有效降低了偏倚風險，為低風險研究。

2.5.1.3 結果領域：3篇文獻［13，23-24］在結果領域偏倚風險不清楚，其余11篇文獻偏倚風險較低。3篇文獻［13，23-24］未清楚說明預測因子與研究結局之間是否存在關聯，因此問題“確定結果時，預測因子的信息是否明確”回答為“不清楚”。

2.5.1.4 分析領域：14篇文獻［13-26］在分析領域均為高偏倚風險。在構建預測模型時，建議每個自變量應至少有20個事件數，以保證統計效力，進行模型驗證時，應確保至少包含100個樣本，以驗證模型的穩健性和可靠性，其中有5篇文獻［14，16，19，21，25］的樣本量未能滿足這一標準。對于缺失數據處理，4篇文獻［16-17，23，25］選擇直接剔除缺失數據的病例，8篇文獻［13-15，18-22］并未明確說明數據是否存在缺失。在預測因子的選擇上，8篇文獻［18-25］則采用單因素分析法對變量進行篩選，可能忽略了變量之間的相互作用和共線性的影響。在研究報告中，有3篇文獻［17，22，25］未報告數據的復雜性，2篇文獻［22-23］未報告區分度，5篇文獻［13，15，22-23，25］未報告校準度，導致模型性能評價指標不完整。在模型驗證方面，有3篇文獻［22-23，25］僅開發模型，未進行驗證。8篇文獻［15，18，20，22-26］未考慮模型的過度擬合、擬合不足等問題。

2.5.2 適用性評價：在評價模型的適用性時，所納入的研究在不同領域和總體上均顯示出較好的適用性，見表5。

2.6 Meta分析結果

對14篇文獻的兒童RMPP發生率進行Meta合并，各研究間存在異質性（I2=97.332%，Plt;0.001），對該發生率進行敏感性分析，剔除任一研究后結果變化不大，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，兒童RMPP發生率為28.2%（95%CI=21.2%～35.1%），見圖2。預測因子效應量合并時，將納入的14篇文獻中預測因子重復出現較多者進行Meta合并，預測因子分別是高熱、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、年齡、中性粒細胞比例、降鈣素原和D-二聚體。其中，2篇文獻［15，22］未提供相關數據，無法進行Meta合并。以高熱這一預測因子為例，由于存在顯著異質性，采用隨機效應模型進行Meta合并，結果見圖3。分別對其他預測因子進行Meta合并，C反應蛋白在剔除LIU等［16］、SHEN等［17］或孫俊華等［20］文獻后合并效應值發生顯著變化，表明結果不穩定；其余預測因子各研究間異質性均顯著，故采用隨機效應模型，進行敏感性分析后合并效應值未發生顯著變化，說明Meta分析結果穩定。結果顯示，高熱、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、年齡、中性粒細胞比例、降鈣素原和D-二聚體是兒童RMPP發生的獨立影響因素（Plt;0.05），結果見表6。

3 討論

在本研究中，通過對國內外兒童RMPP風險預測模型的文獻進行全面檢索，最終納入14項研究共17個模型。其中10個模型報告了模型的內部驗證AUC，其值均gt;0.7，8個模型的AUCgt;0.8，均值為0.876；4個模型報告了模型的外部驗證AUC，其值均gt;0.8，均值為0.903；2項研究［23，25］未報道模型的內外部驗證AUC，但具有較高的特異度、靈敏度或準確度。這表明大部分模型顯示出良好的預測性能，能有效辨識高危RMPP患兒。盡管大部分模型表現出良好的預測性能，但納入的14項研究均為高偏倚風險，主要是由于樣本量的不足、預測因子未按統一標準進行收集和評估、缺失數據處理不當、變量的選擇方式不妥、模型性能評價指標不完整、未考慮模型擬合情況和缺乏對模型的驗證。未來研究可參考PROBAST［11］的相關條目，保證充足的樣本量，研究對象的預測因子的測量要采用統一標準，測量時注意采用盲法，采用多重插補或單一插補法對缺失數據進行處理，避免依賴單變量分析，報告模型區分度、校準度，考慮過度擬合及擬合不足等問題，對模型進行驗證，通過嚴謹的研究設計構建高質量的預測模型。

本研究納入的17個模型初始候選預測因子數量范圍為11～28個，最終模型包含的預測因子數量為2～9個。其中出現頻率最高的前7個預測因子為高熱、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、年齡、中性粒細胞比例、降鈣素原和D-二聚體。Meta分析結果顯示，上述7個預測因子均被認為是影響兒童RMPP發生的因素，未來在進行兒童RMPP風險預測模型的研究時，可重點關注這些預測因子。持續高熱表明患兒的免疫系統長時間處于混亂狀態，伴隨著劇烈的炎癥反應，導致機體重要器官受損，同時也會削弱機體清除病原體的能力，加重病情，導致RMPP發生［27］。另有多項研究指出，發熱持續超過10 d是RMPP的危險因素［28-31］。乳酸脫氫酶作為一種細胞質酶，廣泛存在于各個重要器官中，當患兒發生RMPP時，肺組織缺氧缺血和細胞凋亡加速，導致細胞膜受損或細胞被溶解，使得乳酸脫氫酶被釋放到血液中，導致其水平升高［32-33］。因此，血清乳酸脫氫酶是預測兒童RMPP發生的重要指標［34］，其臨界值分別為339.0、417.0、436.5 U/L［35-37］，這一差異可能源于人群特征的不同和檢測方法的多樣性。此外，LIU等［38］的研究發現，與血清中總乳酸脫氫酶水平相比，乳酸脫氫酶4和乳酸脫氫酶5更能準確預測RMPP的發生。由過度的免疫反應所致的炎癥損傷使得RMPP患者的C反應蛋白水平較非RMPP患者顯著增加［5］，其臨界值分別為12.19、40、43 mg/L［33，39-40］，這一結果強調了監測C反應蛋白水平以識別和處理過度免疫反應及其引發的炎癥損傷對于預測和預防RMPP至關重要。年長患兒由于免疫系統相對成熟、免疫應答過強，因此更易發展為RMPP［41］，這一結論也與多項研究一致［42-43］。但不同年齡段與RMPP的關系仍存在爭議，孫俊華等［20］研究指出，年齡越小，RMPP的發生率越高，考慮不同地區、文化差異等方面影響，RMPP的同一預測因子在不同地區可能有所差異。中性粒細胞比例的上升反映了免疫系統的紊亂，表明其炎癥情況更嚴重，是預測RMPP的重要因素［44］，這一結論與趙茜葉等［45］研究結果一致。降鈣素原是一項反映細菌感染特異性的重要指標，RMPP患兒由于感染時間長，MP毒素通常會導致纖毛功能受損，損害呼吸道黏膜，從而減弱呼吸道對病原體的清除能力，使其更容易合并細菌感染，故降鈣素原是RMPP發生的重要預測因子［46］。此外，血清D-二聚體水平升高，表明機體處于過度炎癥反應狀態，導致血管內皮受損和凝血功能紊亂，提示機體存在更為嚴重的高凝狀態，可以作為RMPP發生的預測指標［35］。因此，醫護人員了解RMPP的重要預測因子對于早期識別高危患兒至關重要，同時也是及時實施干預措施和展開針對性治療的關鍵前提。

需要指出的是，只有4項研究［15-16，19，24］進行了外部驗證，其推廣性受到限制。4項研究結果均顯示，胸部影像學表現對兒童RMPP的預測具有一定的價值。BI等［15］的研究指出，嚴重的胸部影響學表現可以有效地預測RMPP，并歸納胸腔積液、肺不張或大面積肺實變等胸部影像學表現為胸部影響學評分作為新的預測指標。LIU等［16］的研究通過肺部超聲（LUS）對實變大小和胸腔積液進行診斷，這也是LUS首次被應用于RMPP的識別中。與胸部X線檢查（CXR）相比，LUS在診斷兒童肺炎方面具有更好的靈敏度和相似的特異度，并且可以檢測到CXR不易發現的異常肺部病變［47-48］；與高成本和培訓成本的胸部CT相比，LUS更容易在基層醫院進行推廣［49］。LUS作為一種安全、有效的新型影像學診斷工具，可為RMPP風險預測模型的構建及應用提供新思路，并廣泛應用于RMPP的早期診斷，尤其是基層醫療機構。閔雙雙等［19］的研究結果顯示，三凹征和肺部浸潤改變是RMPP的獨立危險因素，指出RMPP患兒胸部影像學表現更嚴重，主要是大片實變影。LI等［24］的研究同樣歸納胸腔積液和肺實質等胸部影像學表現作為預測指標，并指出與大環內酯類敏感MPP患者相比，大環內酯類耐藥MPP患者的胸腔積液更多、大葉性肺炎更嚴重，肺不張的發生率更高。故未來可加強對于胸部影像學表現用于兒童RMPP預測方面的研究，采用易于臨床獲得的預測指標，構建適用于兒童、預測性能良好的RMPP風險預測模型，并通過外部驗證及臨床應用持續優化，進一步提升模型的外推性和臨床實用價值。

本研究發現，關于兒童RMPP風險預測模型的開發較晚，目前仍在發展過程中。本研究納入文獻中，除葉洪舟等［22］的研究外，其余研究均為回顧性研究。回顧性研究基于現有數據進行分析，可能導致數據不完整或記錄不準確，從而存在預測因子不全或因數據缺失而忽略的風險。此外，由于回顧性研究是在結局發生后才進行，這使得預測因子與結局之間的因果關系更加不確定。相比之下，前瞻性研究在結局發生前收集數據并測量預測因子，這不僅提高了模型的準確性和可靠性，還增強了數據的完整性和一致性，有效減少了偏差風險。隨著機器學習技術的發展及其在醫學領域的應用，決策樹、支持向量機、隨機森林、K-近鄰等算法也被用于預測模型的構建，隨著深度學習技術的不斷發展，一些更高級和復雜的算法，如卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN）、深度神經網絡（deep neural networks，DNN）等算法已經展示出優秀的預測能力［50-52］。但本研究納入文獻中的預測模型均使用傳統Logistic回歸方法進行建模，因此可以嘗試將機器學習技術應用于兒童RMPP風險預測模型的構建上。建議未來開展兒童RMPP風險預測模型的相關研究時，能夠采用前瞻性研究方法，結合機器學習技術，基于多中心、大樣本，構建出預測性能良好、穩定性強的兒童RMPP風險預測

模型。

本研究的局限性：（1）納入的研究大多來自單一醫學中心；（2）納入的研究均限于中國地區，其結果可能無法廣泛代表整體人群；（3）在納入的研究中，特異度和靈敏度等關鍵指標并沒有得到充分的報告，本研究主要通過AUC對模型的性能進行評估；（4）大部分兒童RMPP模型缺乏外部驗證，模型的推廣性較差。

4 小結

本研究納入了14項研究，共17個兒童RMPP風險預測模型，其表現出良好的預測性能。但所有研究存在較高的偏倚風險，且大多數模型缺乏外部驗證。高熱、乳酸脫氫酶、C反應蛋白、年齡、中性粒細胞比例、降鈣素原和D-二聚體是兒童RMPP發生的獨立影響因素，這些因素應予以重點關注。建議未來研究遵循PROBAST和TRIPOD的指南，進行多中心、大樣本和前瞻性的研究，可結合機器學習算法，構建性能良好、穩定性強的預測模型，并通過外部驗證及應用不斷改進，進一步提升模型外推性，為臨床提供高質量的臨床決策依據。

作者貢獻：黎芮彤負責文章的構思與設計、統計學處理及文章撰寫；黎芮彤、谷續潔、熊玲玲負責文獻篩選及文獻偏倚風險和適用性評估，數據提取與整理；岳玉川負責論文的修訂、質量控制及審查。

本文無利益沖突。

黎芮彤https：//orcid.org/0009-0000-7069-9038

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（收稿日期：2024-03-10；修回日期：2024-06-17）

（本文編輯：賈萌萌）