外泌體微小RNA參與糖尿病足潰瘍修復的研究進展

【摘要】 糖尿病足潰瘍（DFU）通常伴有不同程度的周圍神經病變和血管病變，是一種難愈合創面，其愈合延遲過程主要是有新血管再生障礙、持續的創面炎癥反應、創面再上皮化障礙及成纖維細胞增殖異常。外泌體微小RNA（miRNA）作為細胞間通訊的重要介質，參與多種生物學過程，可調控影響DFU愈合的多種靶基因轉錄翻譯。本文旨在簡要綜述外泌體miRNA對新血管再生、炎癥反應、創面再上皮化功能以及成纖維細胞增殖功能在DFU修復中的調控作用，以期為DFU的治療提供新思路。

【關鍵詞】 糖尿病足潰瘍；外泌體；微小核糖核酸；綜述

【中圖分類號】 R 587.42 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0342

Research Progress of Exosome miRNA Involved in the Repair of Diabetic Foot Ulcer

CEN Nimiao1，2，WEI Yunshi2，HUANG Lina1，2，WU Biaoliang1*

1.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，China

2.Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，China

*Corresponding author：WU Biaoliang，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：yymucun@ymun.edu.cn

【Abstract】 Diabetic foot ulcer（DFU）is usually accompanied by varying degrees of peripheral neuropathy and vasculopathy. It is a difficult-to-heal wound. The delayed healing process is mainly due to new blood vessel regeneration disorder，persistent wound inflammation，wound re-epithelialization disorder and abnormal fibroblast proliferation. Exosomal miRNA，as an important medium for intercellular communication，is involved in a variety of biological processes and can regulate the transcription and translation of various target genes affecting DFU healing. This paper aims to briefly review the role of exosomal miRNAs in the regulation of neointimal regeneration，inflammatory response，wound re-epithelialization function，and fibroblast proliferation function in the repair of DFU，to provide new ideas for the treatment of DFU.

【Key words】 Diabetic foot ulcer；Exosomes；MicroRNA；Review

糖尿病足潰瘍（DFU）是糖尿病患者嚴重并發癥之一，其特征是足部感染、血管和神經異常引起的深層組織損傷［1］。據統計，2021年全球糖尿病患病率估計為5.366億人，到2045年將上升到7.832億人［2］，DFU的發生率達19%～34%［3-4］，下肢非創傷性截肢發生率達20%［5］。而在我國截肢后5年死亡率高達40%［1］。DFU患病率高，致殘、致死率高，嚴重影響了患者生活質量，給社會造成沉重負擔［6-7］。積極查找影響DFU愈合原因尤為重要。目前影響DFU愈合延遲主要原因包括：（1）高糖可能導致血管內皮功能障礙和血管生成相關因子的失衡直接抑制正常血管生成［8］；（2）高糖可能導致創面持續炎癥反應［9］；（3）創面再上皮化障礙及成纖維細胞增殖異常［10］。

不同來源的外泌體微小RNA（miRNA）參與調控DFU組織修復的作用成為研究者的關注熱點。本文主要介紹DFU自身組織外泌體釋放的miRNA和外源性外泌體miRNA對DFU修復中的調控作用，包括調控新血管再生、炎癥反應、創面再上皮化功能及成纖維細胞增殖功能，以期為DFU的治療提供新的思路和方法。

1 外泌體miRNA與DFU

外泌體是微小的納米顆粒結構，直徑為50～150 nm，

由各種細胞分泌的一類細胞外囊泡，包含蛋白質、RNA、DNA和脂質類物質等，其作為細胞-細胞通信的介質，在生理和病理過程中均起著至關重要的作用［11-13］。既往有研究表明，外泌體參與糖尿病及其相關并發癥的發展，越來越多的研究者把外泌體視為糖尿病及并發癥診斷的一種潛在的生物標志物［14］。miRNA是真核譜系中的內源性小非編碼RNA，約為22個核苷酸組成，具有破壞靶mRNA的穩定性、抑制靶mRNA的翻譯、轉錄后基因沉默的功能［15-16］。外泌體通過攜帶并在細胞間傳遞miRNA介導細胞間信息的傳導，參與靶細胞的轉錄調控等多種生物學過程［17-18］。

2 外泌體miRNA在DFU修復中的調控作用

2.1 調控新血管再生

血管的生成可為DFU組織提供氧氣及營養，新血管形成受阻可致潰瘍創面缺血缺氧，延遲DFU的愈合。DFU患者長時間糖代謝紊亂，體內產生糖基化終末產物（AGEs）沉積于皮膚，阻礙血管內皮細胞的增殖和降低血管內皮生成因子表達，新血管形成受阻，導致DFU創面缺血缺氧，最終潰瘍創面遷延不愈［19-20］。內皮細胞主要位于血管內膜，呈現多邊形，相互之間緊密相連，形成完整的血管內膜結構。在血管生成過程中，內皮細胞在細胞外基質刺激下迅速增殖并遷移到刺激部位，最終由于細胞積累而誘導新血管和血管網絡的形成。外泌體miRNA作為參與DFU修復機制的重要分子，可通過調控內皮細胞功能，以抑制或促進血管生成（表1）。XIONG等［21］研究發現在糖尿病患者血漿外泌體中觀察到miR-20b-5p顯著上調，并在實驗驗證中發現，對糖尿病小鼠敲除miRNA-20b-5p可顯著促進傷口愈合，證實了循環外泌體miRNA-20b-5p通過調控Wnt9b信號傳導抑制人臍靜脈內皮細胞功能和血管生成。XU等［22］研究發現人血清外泌體的miRNA-24-3p在DFU中表達上調，抑制miRNA-24-3p可加速糖尿病小鼠傷口修復，驗證了循環外泌體miRNA-24-3p通過降低磷脂酰肌醇3-激酶調節亞基γ（PIK3R3）表達，進而抑制了體外人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的功能。NADPH氧化酶5（NOX5）被確定為miR-15a-3p的潛在靶標。抑制NOX5會減少活性氧的釋放，從而損害人臍靜脈內皮細胞的功能。XIONG等［23］發現DFU患者外周血外泌體miR-15a-3p表達上調，高表達的miR-15a-3p可抑制糖尿病小鼠創面愈合，其作用機制通過下調NOX5表達，進而抑制人臍靜脈內皮細胞功能。YAN等［24］研究發現在糖尿病小鼠的全層傷口中miR-31-5p的表達顯著降低，牛奶外泌體介導的miR-31-5p通過下調缺氧誘導因子1（HIF1AN）的表達，顯著改善了內皮細胞功能，促進糖尿病小鼠創面愈合。由此可見，內皮細胞在血管生成中起著關鍵作用，內皮細胞結構的完整性，有利于維持血液循環的正常進行，進而增加DFU血液供應，加速愈合。

血管內皮生成因子（VEGF）是人體生理的一種糖蛋白，是促進新血管再生的最直接的血管生成因子，在體內可促進血管重構、誘導血管增生，其作為促血管生成的主要調節劑，已被證明可以顯著促進糖尿病創面愈合過程［25-28］。LIU等［29］在體內和體外實驗中證實了DFU創面滲液中分離出的細胞外囊泡miR-195-5p和miR-205-5p對血管生成的抑制作用，其作用機制通過負向調控血管內皮生長因子A（VEGF-A）發揮作用。ZHU等［30］研究發現miR-205-5p在人間充質干細胞來源的外泌體中高表達，且不利于糖尿病小鼠足潰瘍創面愈合，其作用機制主要通過與VEGF mRNA的3'-UTR相互作用抑制VEGF的蛋白質翻譯，阻礙新生血管形成。另外，蛋白激酶B（AKT）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是多種細胞功能的重要信息中心，對介導血管生成、細胞增殖等信號傳導中發揮著關鍵作用。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是信號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。在低氧環境下，VEGF與內皮細胞膜上VEGF受體結合，從而激活MAPK，實現VEGF的有絲分裂原特性，誘導內皮細胞增生，促進新血管或血管網生成。有研究表明，人骨髓間充質干細胞外泌體miR-21-5p通過上調血管內皮生長因子受體（VEGFR）以及激活AKT和MAPK信號通路來促進血管生成，優化糖尿病大鼠足潰瘍缺血修復［31］。有研究發現內皮祖細胞外泌體miRNA-221-3p通過增加VEGF、血小板-內皮細胞黏附分子（CD31）、細胞增殖核抗原（Ki67）蛋白表達水平，促進新生血管生成，加快糖尿病小鼠傷口愈合［32］。由此可見，外泌體miRNA通過靶向調控VEGF表達水平，參與DFU修復生物學過程。

綜上所述，新血管再生在創面愈合過程中起到關鍵作用，內皮細胞功能的完整性和VEGF高表達可誘導新生血管的形成。基于外泌體miRNA通過調節內皮細胞功能和血管生成因子表達水平參與調控新血管再生這一機制，外泌體miRNA有望成為DFU治療的新靶點。

2.2 調控炎癥反應

長期高糖可誘導DFU持續炎癥反應，而持續炎癥反應是延遲DFU愈合的重要機制之一，其通過改變足部表皮微環境，抑制創面愈合，具體機制為炎癥促進因子增多、炎癥抑制因子減少，同時阻礙巨噬細胞M1表型向M2表型轉化［33］，而從巨噬細胞促炎M1型向巨噬細胞抗炎M2型的轉換被認為是加速創面愈合的重要因素［34］。Toll樣受體4（TLR4）是TLR受體家族中的一員，是促炎性反應的關鍵介質。而核因子κB（NF-κB）作為細胞內重要的核轉錄因子，參與機體的炎癥反應、免疫應答、應激反應、細胞凋亡。因此，TLR4/NF-κB信號通路激活的過程促進了促炎細胞因子的產生。研究表明，小鼠間充質干細胞來源的外泌體miRNA-23a和miRNA-125b通過協同抑制TLR4/NF-κB信號通路促進炎癥巨噬細胞M1表型轉化為M2表型，顯著降低促炎細胞因子水平進而減輕糖尿病周圍神經病變小鼠的神經血管功能障礙并改善功能恢復［35］。GUO等［36］研究發現脂肪干細胞外泌體miR-125b通過降低炎癥相關蛋白TLR-4和白介素6（IL-6）的表達，減少炎癥浸潤并促進DFU 大鼠傷口組織中的肉芽形成和傷口愈合。小鼠骨髓間充質干細胞外泌體miR-146a通過下調促炎基因白介素1受體關聯激酶1（IRAK-1）、腫瘤壞死因子受體因子6（TRAF-6）和NF-κB的表達，減弱糖尿病小鼠潰瘍創面炎癥反應，促進創面愈合［37］。GE等［38］發現小鼠脂肪干細胞外泌體miR-132誘導的M2型巨噬細胞極化可能是通過下調磷酸化p65和NF-κB抑制蛋白（IκB）的表達，從而抑制NF-κB信號通路，進一步減輕炎癥反應并促進糖尿病小鼠傷口組織中的血管生成。

綜上所述，持續炎癥反應是糖尿病患者慢性創面的特征，創面炎癥反應異常是阻礙創面修復的重要因素，持續的炎癥反應導致促炎因子長期匯集而創面炎癥反應加劇和新血管再生受影響，最終創面愈合延遲。以上研究證實了外泌體miRNA可通過調節炎癥細胞和炎癥因子表達參與調控炎癥反應和新血管再生機制，為治療DFU提供新的治療策略。

2.3 調控創面再上皮化功能及成纖維細胞增殖功能

DFU愈合過程錯綜復雜，涉及各種生物學過程，包括創面再上皮化、新生肉芽組織生成等。而角質形成細胞的增殖、遷移是創面再上皮化的重要環節，成纖維細胞的增殖、遷移是新生肉芽組織形成的重要環節。GONDALIYA等［39］研究表明抑制骨髓間充質干細胞外泌體miR-155可促進成纖維細胞生長因子7（FGF-7）蛋白表達，增強角質形成細胞增殖與遷移，積極促進糖尿病小鼠皮膚創面的再上皮化，最終促進創面愈合。MAPK信號傳導途徑，作為真核生物體內的一個核心信息傳遞網絡，對細胞增殖、分化、凋亡起著至關重要的調控作用。絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2（MAPKAPK2）和細胞外調節蛋白激酶1/2（ERK1/2）均是MAPK信號通路中的關鍵蛋白，在DFU潰瘍修復過程中發揮著重要作用。既往研究發現骨髓間充質干細胞來源的外泌體miR-4645-5p通過靶向MAPKAPK2誘導AKT-mTORC1 信號通路失活，從而激活角質形成細胞自噬、增殖和遷移，促進糖尿病小鼠傷口愈合［40］。人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）衍生的外泌體miR-106b-5p通過下調ERK1/2表達，激活成纖維細胞的自噬，抑制膠原合成，延遲糖尿病大鼠的傷口愈合過程［41］。轉化生長因子β1（TGF-β1）是纖維化過程中的關鍵因子，能夠促進成纖維細胞的活化和增殖，以及細胞外基質的合成和沉積，從而導致纖維化的發生和發展。脂肪間充質干細胞miR-128-1-5p通過下調TGF-β1/Smad 信號通路促進糖尿病大鼠傷口愈合，并抑制皮膚纖維化［42］。

綜上所述，損傷部位的角質形成細胞和成纖維細胞的增殖、遷移是組織修復過程中不可分割的過程。以上研究揭示了不同源性的外泌體miRNA在傷口愈合中對調控角質形成細胞和成纖維細胞增殖起到重要作用，但相關機制還有待進一步深入研究，相信未來通過對其機制的深入探索，有望將其開發成為DFU治療的新手段。

3 總結與展望

DFU發病機制錯綜復雜，合并下肢神經和血管病變的患者進展迅速，臨床預后較差［43］，是導致糖尿病患者截肢致殘的主要原因。快速有效地促進新血管再生、抑制潰瘍創面炎癥反應以及促進創面再上皮化和纖維細胞增殖對于促進創面組織修復有著重要意義。該綜述總結了不同細胞來源外泌體miRNA在DFU的發生、發展中發揮重要作用，如何調控新血管再生、炎癥反應、創面再上皮化功能及成纖維細胞增殖功能，參與DFU修復進程。雖然已有研究展示了外泌體的廣闊應用前景，但大部分是動物實驗，而關于外泌體miRNA用于糖尿病患者足潰瘍的臨床試驗較少，缺乏有效臨床觀察，目前仍存在諸多問題阻礙其應用于臨床：第一，外泌體的內容物和功能受分泌細胞種類和狀態的影響，涉及的信號通路錯綜復雜，尚未明確；第二，外泌體的分離、分類和純化操作復雜且沒有統一標準，不能規范化和標準化生產；第三，外泌體可來源于不同細胞，但如何確定其來源是一個迫切解決的問題；第四，外泌體miRNA作為DFU診斷的生物標志物以及治療靶點，仍需要大量研究進一步證實其可行性和可信度；第五，國內外對于細胞及衍生物應用于人體試驗或臨床試驗管控較嚴。目前外泌體開發與研究處于早期階段，仍有許多難題亟需解決。基于外泌體miRNA為DFU治療方案中提供新思路的探索，隨著技術的不斷進步和監管體系的不斷完善，將會有越來越多的動物實驗和臨床研究。相信通過大家的共同努力，外泌體miRNA治療DFU將廣泛應用于臨床。

作者貢獻：岑妮秒負責查閱文獻、文章的構思與設計，論文撰寫；韋云師、黃麗娜負責論文修訂；吳標良負責論文修訂與審校，最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-05-10；修回日期：2024-09-10）

（本文編輯：趙躍翠）