膀胱尿路上皮癌預后相關甲基化相關基因的篩選與預后模型構建

【摘要】目的" 篩選膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BLCA）預后相關甲基化相關基因，并探討其在BLCA預后中的價值。方法" 從TCGA數據庫下載BLCA項目的樣本數據，GeneCards數據庫獲取相關評分大于5的甲基化相關基因。使用Lasso回歸篩選確定預后相關基因。GO及KEGG富集分析用于探索預后基因的功能和參與通路，Cox回歸分析確定具有潛在預后價值的基因，采用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）對預后模型進行評估。結果" 共獲得411例帶有臨床樣本的數據和206個甲基化相關基因。Lasso回歸篩選出11種（VHL、THBS1、SMYD2、RARB、PRMT6、MYC、IGF2、ICMT、EGFR、DLEC1、CARM1）具有顯著預后價值的甲基化相關基因。富集分析顯示，其主要參與補體與凝血級聯、神經活性配體-受體相互作用和酪氨酸代謝通路。多因素Cox回歸分析結果表明，腫瘤浸潤[HR=2.556，95%CI（1.190，5.491）]及IGF2高表達[HR=3.088，95%CI（1.348，7.075）]與BLCA預后不良相關，VHL高表達[HR=0.358，95%CI（0.151，0.845）]與BLCA預后改善相關，ROC分析顯示，1年、3年和5年總生存期AUC值分別為0.773、0.719和0.725，表明預后模型預測性能較好。結論" 本研究篩選了11種有顯著預后價值的甲基化相關基因，腫瘤浸潤、IGF2高表達、VHL高表達可能與BLCA預后相關。

【關鍵詞】膀胱尿路上皮癌；甲基化相關基因；TCGA；GeneCards；預后

【中圖分類號】R 737.14 【文獻標識碼】A

Screening of methylation-related genes and construction of prognostic model in bladder urothelial carcinoma

LU Huiru1， GENG Hui2， LIANG Liang1， ZHANG Qian1， LI Lei1， YIN Fengyan3， LUO Xiaohui3， LYU Jun4，

LI Tao3

1. Department of Urology， The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi'an 710061， China

2. Physical Examination Center， The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi'an 710061， China

3. Department of Urology， Baoji Central Hospital， Baoji 721008， Shaanxi Province， China

4. Department of Clinical Research， The First Affiliated Hospital of Jinan University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author： LI Tao， Email： Litaoyikang@126.com

【Abstract】Objective" To screen for prognostic methylation-related genes in bladder urothelial carcinoma （BLCA） and explore their value in the prognosis of BLCA. Methods" Download the sample data of the BLCA project from the TCGA database， obtain the methylation-related genes with a correlation score greater than 5 from the GeneCards database. Prognostic genes were identified using Lasso regression screening. GO and KEGG enrichment analysis were used to explore the functions and pathways involved in prognostic genes， and Cox regression analysis was used to identify genes with potential prognostic value. Receiver operator characteristic （ROC） curve and the area under the curve （AUC） was used to evaluate the prognostic model. Results" A total of 411 data with clinical samples and 206 methylation-related genes were obtained. 11 methylation-related genes with significant prognostic value were screened out， including VHL， THBS1， SMYD2， RARB， PRMT6， MYC， IGF2， ICMT， EGFR， DLEC1 and CARM1. Enrichment analysis showed that these genes were mainly involved in pathways such as complement and coagulation cascades， neuroactive ligand-receptor interactions， and tyrosine metabolism pathways. The results of the multivariate Cox regression analysis indicate that tumor invasion [HR=2.556， 95%CI（1.190， 5.491）] and high IGF2 expression [HR=3.088， 95%CI（1.348， 7.075）] were associated with poor prognosis in BLCA， whereas high VHL expression [HR=0.358， 95%CI（0.151， 0.845）] was a protective factor for BLCA. The ROC analysis showed that the AUC for overall survival at 1， 3， and 5 years were 0.733， 0.719， and 0.725 respectively， indicating that the prognostic model had good predictive performance. Conclusion" This study identified 11 methylation-related genes， tumour infiltration， high IGF2 expression， and high VHL expression may be associated with BLCA prognosis.

【Keywords】Bladder urothelial carcinoma; Methylation-related genes; TCGA; GeneCards; Prognostic

膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BLCA）是一種泌尿系統常見的侵襲性惡性腫瘤，約占尿路惡性腫瘤的91.4%[1]，且預后差，復發率高，5年生存率低于15%[2-3]。目前的治療方式，包括手術干預、化療和免疫治療，往往受到腫瘤復發和治療耐藥性等問題的限制導致預后較差。目前仍主要依賴膀胱鏡和組織病理學檢查進行診斷，無法為疾病快速進展的高風險患者提供及時干預，影響預后效果[4]。因此，迫切需要新的預后生物標志物和治療靶點改善臨床結果。DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，在基因表達調控中起著關鍵作用。異常甲基化模式被發現與包括膀胱癌在內的多種癌癥的發病密切相關，例如，腫瘤抑制基因的高甲基化可導致其沉默和隨后的腫瘤發展，提示發揮基因表達調控重要作用的甲基化相關基因有望成為癌癥診斷、預后和治療反應的潛在生物標志物[5-6]。盡管DNA甲基化在癌癥中的作用方面取得了進展，但現有的BLCA預后模型主要關注臨床和病理特征，忽視了可提高預測準確性的分子特征，且結合臨床數據的甲基化分子預測模型在常規臨床實踐中的應用仍然有限[7-8]。因此，本文將基因甲基化譜整合到模型中，旨在利用甲基化相關基因特征構建BLCA的預后模型，通過識別與疾病預后相關的特定甲基化模式，基于生物信息學方法驗證甲基化標志物，以期為風險分層和治療決策提供更精細的工具，完善臨床BLCA患者個性化治療計劃，改善患者的預后，提高其生存率。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理

從TCGA數據庫（https：//portal.gdc.cancer.gov）下載BLCA患者臨床數據。納入標準：性別、年齡、BMI、病例分級、是否浸潤等臨床信息完整的患者數據。排除標準：無臨床信息的患者數據及重復出現的相同患者數據。從GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）中搜索甲基化相關基因，篩選標準：①分類為蛋白質編碼；②相關性得分大于5。

1.2 基因集富集分析

使用GSEA軟件比較隊列中高風險組和低風險組之間的表達譜差異，使用c2.cp.kegg.v7.0.symbols基因集來識別潛在的通路。應用GO和KEGG富集分析探討預后基因的功能與參與通路。

1.3 免疫浸潤分析

通過TIMER2.0數據庫（http：//timer.cistrome.org/）進行免疫浸潤分析，探索甲基化相關基因與免疫細胞的免疫浸潤豐度之間的相關性。

1.4 統計學分析

通過R 3.1.4軟件進行統計學分析。單因素和多因素Cox回歸分析篩選BLCA預后（生存/死亡）相關臨床特征及甲基化相關基因。構建Lasso回歸分析為基礎的預后模型[9]，計算最佳風險臨界值，并將患者分為高風險組和低風險組，繪制生存曲線并比較兩組間的生存差異。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）評估甲基化相關基因特征的預測性能。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入411例BLCA患者，其中男性303例（73.72%），女性108例（26.28%）；T分期0期1例（0.24%），Ⅰ期4例（0.97%），Ⅱ期119例（28.95%），Ⅲ期195例（47.45%），Ⅳ期59例（14.36%），分期不明33例（8.03%）；N分期0期238例（57.91%），Ⅰ期46例（11.19%），Ⅱ期76例（18.49%），Ⅲ期8例（1.95%），分期不明43例（10.46%）；M分期0期199例（48.42%），Ⅰ期11例（2.67%），分期不明201例（48.91%）；病理分級低級別21例（5.11%），高級別387例（94.16%），分級不明確3例（0.73%）；腫瘤浸潤152例（54.09%），無浸潤129例（45.91%）。

2.2 甲基化相關基因的生物學功能分析

以“甲基化”作為檢索詞搜索GeneCards數據庫并過濾篩選標準，獲得了具有206個基因的甲基化基因集。將表達譜與生存信息相結合，并通過單因素Cox回歸確定了24個（BDNF、CARM1、CAV1、COMT、CTNNB1、DLEC1、EGFR、FKBP5、H3C7、H4C14、ICMT、IGF2、MSH6、MYC、NR3C1、PCDH10、PRMT5、PRMT6、RARB、SETD7、SFRP1、SMYD2、THBS1、VHL）具有潛在預后價值的基因，甲基化水平如圖1所示。

2.3 預后相關甲基化相關基因篩選

Lasso回歸分析確定了11個回歸系數為非零的基因（圖2），包括CARM1、DLEC1、ICMT、IGF2、MYC、PRMT6、RARB、SMYD2、THBS1、VHL、EGFR。

2.4 富集分析

KEGG富集分析的結果如圖3所示。富集的KEGG途徑和補體與凝血級聯信號通路、神經活性配體-受體相互作用、酪氨酸代謝有關。

GO富集分析的結果如圖4所示。富集的GO途徑與蛋白質甲基轉移酶活性、S-腺苷甲硫氨酸依賴性甲基轉移酶活性、組蛋白甲基轉移酶活性、囊腔、血小板α顆粒管腔、血小板α顆粒、甲基化、大分子甲基化、蛋白質甲基化相關。

2.5 甲基化基因的預后意義

單因素Cox回歸分析結果顯示，年齡、腫瘤浸潤、T分期、N分期、M分期，以及CARM1、DLEC1、ICMT、IGF2、MYC、PRMT6、RARB、SMYD2、THBS1、VHL、EGFR 11個甲基化基因與患者預后顯著相關。多因素Cox回歸分析結果表明腫瘤浸潤[HR=2.556，95%CI（1.190，5.491）]及IGF2高表達[HR=3.088，95%CI（1.348，7.075）]與BLCA預后不良相關，VHL高表達[HR=0.358，95%CI（0.151，0.845）]是BLCA預后的保護因素（表1）。

2.6 免疫浸潤分析

通過TIMER2.0數據庫的免疫浸潤分析顯示，包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、調節性T細胞和巨噬細胞在內的免疫細胞類型與鑒定的甲基化相關基因的表達顯著相關（圖5）。

2.7 預后模型的評估

通過R語言的survminer包計算回歸模型的最佳風險臨界值為1.448，將患者分為高風險組和低風險組。生存分析顯示，在TCGA隊列中，高危患者的總生存期顯著低于低風險患者[HR=2.04，95%CI（1.50，2.76）]（圖6-A）。1年、3年和5年總生存期的AUC值分別為0.773、0.719和0.725，表明Lasso模型具有良好的可預測性（圖 6-B）。

3 討論

富集分析顯示，甲基化相關基因和補體與凝血級聯通路、神經活性配體-受體相互作用通路以及酪氨酸代謝通路顯著相關。這些通路在腫瘤的發生、發展和預后中可能發揮重要作用。補體和凝血級聯反應是免疫反應和止血的關鍵組成部分，在炎癥和組織修復過程中發揮著關鍵作用[10]。這種途徑的失調與包括BLCA在內的多種腫瘤進展和轉移密切相關[11]。神經活性配體-受體相互作用途徑涉及神經元與其他細胞類型之間通過神經遞質及其受體進行交流，從而影響癌癥細胞的增殖、遷移和侵襲[12]。這種途徑的富集表明甲基化相關基因可能通過調節神經活性信號機制來影響膀胱癌的進展。此外，酪氨酸代謝對多種生物活性分子的產生至關重要，包括神經遞質和激素，它們可以影響細胞信號傳導和代謝過程[13]。酪氨酸代謝的改變與癌癥的發展和進展有關，表明甲基化相關基因可能通過代謝重編程影響癌癥 [14]。這些通路的識別強調了甲基化相關改變可能驅動膀胱癌發病機制并影響患者預后的潛在機制。

多因素Cox回歸分析結果顯示，腫瘤浸潤、IGF2高表達與BLCA患者預后不良相關，VHL高表達與預后改善相關。腫瘤組織的浸潤性生長模式是指腫瘤細胞通過侵襲周圍組織，形成不規則的腫瘤邊界。在膀胱癌中，腫瘤的浸潤性生長模式與腫瘤的分期、轉移及患者生存期顯著相關，因此，腫瘤的浸潤深度是膀胱癌預后評估的重要因素[15-17]。此外，腫瘤浸潤性生長及晚期TNM分期與基因甲基化水平升高密切相關，此類患者常伴隨生存率下降、復發風險增加，提示在腫瘤浸潤患者中DNA甲基化可能作為獨立不良預后因素參與疾病進展[18-20]。IGF2啟動子區的低甲基化可能導致其轉錄活性增強，與IGF-1R結合后激活PI3K-AKT和MAPK通路，促進腫瘤細胞周期進展[21]，IGF2通過上調BCL-2家族蛋白抑制凋亡，增強腫瘤細胞存活，縮短患者生存期，導致預后不良[22]。已有研究發現，VHL基因作為腫瘤抑制基因，通過泛素化降解HIF-1α（缺氧誘導因子），抑制血管生成、糖酵解和細胞增殖[23]。VHL基因啟動子區高甲基化可導致其轉錄沉默，降低VHL基因表達，使其喪失對VHL通路的調控能力，導致HIF的異常積累，從而促進腫瘤細胞的增殖和轉移，影響患者的預后[24]。

免疫細胞浸潤分析結果顯示包括CD8+ T細胞、調節性T細胞和巨噬細胞在內的免疫細胞與鑒定的甲基化相關基因的表達顯著相關。CD8+ T細胞對腫瘤細胞具有細胞毒性，其存在通常與各種癌癥的更好預后有關[25]。相反，調節性T細胞可以抑制抗腫瘤免疫反應，可能導致較差的預后結果 [26]。腫瘤相關巨噬細胞則根據其極化狀態，可表現出促腫瘤或抗腫瘤的特性[27]。甲基化相關基因與免疫細胞浸潤之間的相關性表明，這些基因可能調節腫瘤免疫微環境，從而影響患者的預后 [28]。此外，與補體和凝血級聯相關途徑的富集，以及神經活性配體-受體的相互作用，進一步支持了這些基因在腫瘤微環境中調節免疫反應的作 用。

本研究也存在一定的局限性。研究樣本量相對較小，可能影響結果的穩定性和泛化能力；研究基于回顧性數據，可能存在選擇偏倚和混雜因素的影響，未來仍需在更大規模的多中心隊列中驗證這些甲基化基因的預后價值。本研究主要關注甲基化基因與預后的相關性，但未深入探討其具體的分子機制，需通過功能實驗（如基因敲除或過表達）進一步驗證這些基因在膀胱癌發生和發展中的作用。

綜上所述，本研究篩選了11個與BLCA預后顯著相關的甲基化相關基因，并建立了預后模型，腫瘤浸潤以及甲基化基因IGF2、VHL是與BLCA患者預后相關的獨立預測因子。

倫理聲明：不適用

作者貢獻：研究構思與設計：路惠茹、李磊、殷鋒彥、羅曉輝、呂軍、李濤；論文撰寫：路惠茹、耿輝；數據采集與分析、論文修訂：耿輝、梁亮、張倩；經費支持、研究指導：呂軍、李濤

數據獲取：本研究中使用和（或）分析的數據可在https：//portal.gdc.cancer.gov、https：//www.genecards.org/獲取

利益沖突聲明：無

致謝：不適用

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本文編輯：桂裕亮" " " " nbsp;曹 越

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基金項目：陜西省社會發展領域一般項目（2024SF-YBXM-097）

通信作者：李濤，副主任醫師，Email：Litaoyikang@126.com