抑瘤素M在乳腺癌微環境調控與轉移中的研究進展

【摘要】本文探討了抑瘤素M（oncostatin M，OSM）在乳腺癌微環境中的多重作用。OSM通過激活JAK/STAT通路，促進上皮-間質轉化、癌相關成纖維細胞活化和免疫逃逸，增強乳腺癌細胞的侵襲和轉移能力，特別是在骨和肺的轉移中。OSM還與基質金屬蛋白酶協同作用，加速癌癥進展。盡管OSM是潛在的治療靶點，但其多效性帶來了治療挑戰。未來研究需開發更具選擇性和安全性的OSM抑制劑，并結合其他治療策略以提高療效。

【關鍵詞】乳腺癌；抑瘤素M；腫瘤微環境；腫瘤轉移

【中圖分類號】R 737.9 【文獻標識碼】A

Mechanism of oncostatin M in microenvironment regulation and metastasis of breast cancer

CHEN Wangcheng1，2， PANG Lili1，3， LAN Yuemei1，3， ZHANG Baihong1

1. Department of Oncology， The 940th Hospital of Joint Logistic Support Force of Chinese People's Liberation Army， Lanzhou 730050， China

2. Faculty of Medicine， Northwest Minzu University， Lanzhou 730030， China

3. First School of Clinical Medical， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

Corresponding author： ZHANG Baihong， Email： bhzhang1999@126.com

【Abstract】This paper explores the multiple roles of oncostatin M （OSM） in the breast cancer microenvironment. OSM enhances invasion and metastasis of breast cancer cells by activating the JAK/STAT pathway， promoting epithelial-mesenchymal transition， cancer-associated fibroblast activation， and immune escape， especially in bone and lung metastasis. OSM also works synergistically with matrix metalloproteinases to accelerate cancer progression. Although OSM is a potential therapeutic target， its pleiotropic nature presents a therapeutic challenge. Future studies are needed to develop more selective and safe OSM inhibitors， combined with other therapeutic strategies to improve efficacy.

【Keywords】Breast cancer; Oncostatin M; Tumor microenvironment; Tumor metastasis

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，也是導致女性因癌死亡的主要原因之一[1]。根據2022年全球癌癥統計數據[2]，新發乳腺癌病例約為230萬例，占所有新發癌癥病例的11.7%。盡管早期診斷和治療方法的進步顯著提高了乳腺癌患者的生存率，但轉移性乳腺癌仍然是乳腺瘤臨床治療的主要挑戰，約30%的早期乳腺癌患者最終會發展為轉移性疾病[3]。轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，顯著降低了患者的生存期和生活質 量[4]。

過去的幾十年，研究者逐漸認識到腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）在乳腺癌進展和轉移中的關鍵作用[5]。TME是一個復雜的生態系統，由腫瘤細胞、基質細胞、免疫細胞以及細胞外基質等組成，這些成分之間的相互作用通過各種細胞因子和生長因子的調控，共同影響腫瘤的生長、侵襲和轉移[6]。

抑瘤素M（oncostatin M，OSM）作為一種多功能細胞因子，近年來在乳腺癌研究中備受關注 [7]。OSM屬于IL-6家族，最初被發現具有抑制腫瘤生長的作用，然而隨著研究的深入，其在促進腫瘤進展中的作用逐漸被揭示。本研究團隊前期通過癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數據庫分析發現OSM在乳腺癌中高表達。此外，OSM被證實參與調控TME，促進癌細胞的侵襲、轉移和耐藥性[8]。據此，本文聚焦于OSM在乳腺癌微環境調控和轉移中的多重作用，深入探討其作用機制，并討論其作為潛在治療靶點的前景和挑 戰。

1 OSM的生物學特性

OSM是一種分子量約28 kDa的糖蛋白，屬于IL-6家族細胞因子[7]。OSM的基因位于人類染色體22q12，編碼228個氨基酸的前體蛋白，經過翻譯后修飾形成成熟的OSM蛋白[9]。OSM主要由激活的T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞分泌。

OSM通過結合其特異性受體復合物發揮生物學功能。OSM可以與兩種不同的受體復合物結合：OSM受體（onconstatin M receptor，OSMR）和白血病抑制因子受體（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）[10]。這兩種受體復合物都包含gp130亞基，這是IL-6家族細胞因子共同的信號傳導組分[11]。OSM與受體結合后，主要激活JAK/STAT、MAPK和PI3K/AKT等信號通路，調控下游基因的表達[12]。

OSM具有多種生物學功能，包括調節細胞增殖、分化、存活和炎癥反應。在不同的細胞類型中，OSM可能產生不同甚至相反的效應。在炎癥反應中，OSM可以誘導急性期蛋白的產生，調節細胞因子和趨化因子的表達，影響免疫細胞的募集和活化[13]。在正常生理條件下，OSM參與多種組織的發育和穩態維持。例如，OSM在肝臟再生、造血調控和骨代謝中發揮重要作用[14]。然而，在病理條件下，特別是在TME中，OSM的表達和功能發生顯著改變，成為促進腫瘤進展的關鍵因子之一[8]。

2 OSM在乳腺癌微環境中的作用

2.1 促進癌細胞的上皮-間質轉化

上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是癌細胞獲得侵襲和轉移能力的關鍵過程[15]。研究表明，OSM是EMT的強效誘導劑，通過激活JAK/STAT3信號通路促進乳腺癌細胞的EMT過程[16]。OSM通過STAT3的活化顯著上調了EMT相關轉錄因子Snail、Slug和Twist的表達[17]。這些轉錄因子進一步抑制上皮標志物E-cadherin的表達，同時促進間質標志物N-cadherin和Vimentin的表達，導致乳腺癌細胞從上皮表型向間質表型轉變。此外，OSM還能誘導基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的表達[18]，特別是MMP-7，增強癌細胞降解細胞外基質的能力，從而促進侵襲。

Guo等 [19]研究進一步揭示了OSM誘導EMT的分子機制。他們發現OSM通過激活STAT3和MAPK信號通路，上調了轉錄因子ZEB1的表達。ZEB1是EMT的關鍵調控因子，其上調導致E-cadherin表達下降，同時促進了乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力[20]。值得注意的是，OSM誘導的EMT不僅增強了乳腺癌細胞的侵襲能力，還與干細胞特性的獲得和化療耐藥性的產生密切相 關[21]。

2.2 與基質細胞的相互作用

在乳腺癌微環境中，癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是最豐富的基質細胞類型之一，在腫瘤進展中發揮關鍵作用[22]。研究表明，OSM可以顯著影響CAFs的活化和功能，從而促進胰腺癌的進展[23]。Jena等 [24]研究發現，OSM可以促進正常成纖維細胞向CAFs的轉化。該研究觀察到，OSM處理后的成纖維細胞表現出典型的CAFs表型，包括α-平滑肌肌動蛋白表達增加、細胞外基質蛋白（如纖維連接蛋白和I型膠原）分泌增加，以及趨化因子和生長因子（如IL-6、VEGF和HGF）的產生增加。這些CAFs分泌的因子進一步促進了乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。

另一項研究揭示了OSM介導的CAFs活化在癌癥侵襲中的重要性。該研究發現，OSM通過激活STAT3和MAPK信號通路，誘導CAFs產生大量的MMPs[25]，特別是MMP-1和MMP-3。這些MMPs不僅直接參與細胞外基質的降解，還可以激活潛伏性的生長因子，如TGF-β，進一步促進腫瘤的侵襲和轉移[26]。此外，OSM還能影響CAFs對細胞外基質的重塑。Dinca等[21]研究表明，OSM處理的CAFs產生更多的交聯膠原，增加基質的剛度，這種剛性基質進一步促進了乳腺癌細胞的侵襲能力和EMT過程。

2.3 對免疫微環境的調節

腫瘤免疫微環境在乳腺癌進展和轉移中扮演著復雜的角色，而OSM已被證實是調節這一微環境的重要因子。OSM通過影響多種免疫細胞的功能和表型，參與塑造有利于腫瘤生長和轉移的免疫抑制微環境[8]。

在巨噬細胞方面，Shrivastava等[27]研究表明，OSM可以促進腫瘤相關巨噬細胞（tumour associated macrophages，TAMs）向促腫瘤的M2表型極化。Yuan等發現，OSM通過激活STAT3信號通路，上調了M2巨噬細胞標志物的表達[28]，同時增加了抗炎細胞因子IL-10和TGF-β的分泌。這些M2型TAMs進一步促進了乳腺癌細胞的增殖、侵襲和血管生成。

對于T細胞，Toffanin等[29]研究發現，OSM可以直接抑制CD8+ T細胞的增殖和效應功能，同時促進調節性T細胞的分化和功能。這種免疫抑制效應部分是通過OSM誘導PD-L1的表達實現的[30]，PD-L1是一種重要的免疫檢查點分子，可以抑制T細胞的活化。此外，Weber等[31]研究表明，在乳腺癌肺轉移模型中，OSM可以促進骨髓來源抑制細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）的募集和活化。這些MDSCs通過產生活性氧和氮物種，抑制T細胞的功能，從而為腫瘤細胞創造免疫抑制的微環境，有利于肺轉移的形 成[32]。

OSM通過多種機制調節乳腺癌微環境，包括促進EMT、激活CAFs和塑造免疫抑制微環境，共同構建了有利于腫瘤生長和轉移的生態系統，如圖1所示。這些發現不僅加深了對乳腺癌進展機制的理解，也為開發新的治療策略提供了重要線索。

3 OSM在乳腺癌轉移中的作用機制

3.1 骨轉移

骨是乳腺癌最常見的轉移位點之一，約70%的晚期乳腺癌患者會發生骨轉移[33]。OSM在乳腺癌骨轉移過程中扮演著關鍵角色，主要通過影響骨代謝平衡和調節骨微環境來促進腫瘤細胞的定植和生長。Persson等[34]研究揭示了OSM在促進乳腺癌溶骨性骨轉移中的重要作用。該研究發現，OSM可以直接刺激破骨細胞前體細胞的分化，同時增加成熟破骨細胞的骨吸收活性。這一過程主要通過OSM激活RANKL（receptor activator of nuclear factor kappa-β ligand）信號通路實現。RANKL是破骨細胞形成和活化的關鍵因子[35]，而OSM可以顯著上調乳腺癌細胞和骨基質細胞中RANKL的表達。

此外，Fossey等[36]研究進一步闡明了OSM誘導骨吸收的分子機制，OSM通過激活JAK/STAT3和MAPK信號通路，上調了多種促進骨吸收的因子的表達，包括IL-6和VEGF。這兩個因子共同作用，加速了骨基質的降解，為乳腺癌細胞在骨中的生長創造了有利環境。值得注意的是，OSM不僅促進破骨細胞的活化，還抑制成骨細胞的分化和功能。研究表明，OSMR沉默減弱了小鼠的破骨細胞分化[37]。這種對骨代謝的雙重調節作用，進一步加劇了乳腺癌骨轉移中的骨質破壞。

在骨微環境中，OSM還參與了所謂的“惡性循環”。Junk等[38]研究發現，乳腺癌細胞分泌的OSM可以刺激骨基質細胞產生更多的生長因子（如TGF-β），這些因子反過來促進腫瘤細胞的生長和OSM的進一步分泌，形成一個正反饋循環。這一機制解釋了為什么一旦乳腺癌細胞定植于骨，往往會導致快速和廣泛的骨轉移。

3.2 肺轉移

肺是乳腺癌另一個常見的轉移部位，約60%～70%的轉移性乳腺癌患者會出現肺轉移[39]。OSM在乳腺癌肺轉移過程中起著至關重要的作用，主要通過促進腫瘤細胞的遷移和入侵能力、塑造肺部微環境以及誘導免疫逃逸來實現[40]。研究表明，OSM通過激活STAT3信號通路能夠顯著增加乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力，這為其進入肺部提供了有利條件[7]。此外，OSM還通過上調CXCL5和CXCL8等趨化因子的表達，促進腫瘤細胞向肺部趨化，進一步加快肺轉移的形成[41]。

在肺部微環境中，OSM對間質細胞和免疫細胞的作用也加劇了腫瘤細胞的定植。研究發現，OSM可以通過促進基質細胞分泌MMP-2和MMP-9等MMPs，增強細胞外基質的降解，使腫瘤細胞更容易侵入并在肺部生長[42]。此外，OSM通過增強肺部血管生成，為腫瘤細胞提供更多的營養支持，促進了轉移灶的擴散和生長 [42]。OSM通過促進腫瘤細胞的侵襲能力、重塑肺部微環境以及抑制宿主免疫反應，在乳腺癌肺轉移過程中發揮了關鍵作用。這些機制為乳腺癌的肺轉移提供了新的治療靶點。

4 OSM作為潛在治療靶點的前景和挑戰

鑒于OSM在乳腺癌微環境和轉移中的多重作用，靶向OSM或其下游信號通路的治療策略逐漸引起了廣泛關注。已有研究表明，抑制OSM信號通路可能通過多種機制抑制乳腺癌的進展和轉移。

首先，阻斷OSM-OSMR/LIFR軸可以有效抑制乳腺癌細胞的EMT過程，從而降低其侵襲和轉移能力[10]。同時，抑制OSM信號還能夠減少CAFs的活化和基質重塑，削弱TME對腫瘤細胞生長的支持。此外，靶向OSM或其受體還可以顯著改善腫瘤免疫微環境，增強免疫治療的效果。例如，通過抑制OSM誘導的M2型巨噬細胞和MDSCs的募集，有望恢復抗腫瘤免疫反應[31]。

然而，針對OSM的治療策略仍面臨一些挑戰。首先，OSM在正常生理過程中具有多種功能，包括組織再生、造血調控等。因此，靶向OSM可能會產生意想不到的副作用，如影響骨代謝、肝臟再生等。其次，由于OSM與其他IL-6家族細胞因子的信號通路存在交叉，靶向OSM可能會引發復雜的代償性反應，削弱治療效果。此外，結合免疫治療或靶向其他微環境因素的聯合療法，可能是克服OSM靶向治療挑戰的一種策略。最后，乳腺癌各類型治療原則不同，現有文獻中關于OSM在不同分子分型乳腺癌中的研究結果尚不一致，缺乏統一的結論，未來研究需要進一步探索OSM在不同類型和疾病背景下的具體作用機制，以開發更具選擇性和安全性的OSM抑制劑。

5 結語

OSM在乳腺癌微環境調控和轉移中發揮了多重作用，包括促進EMT、激活CAFs、塑造免疫抑制微環境以及調控骨轉移和肺轉移。盡管靶向OSM具有治療潛力，但其在生理和病理過程中的復雜作用仍需深入研究。未來的發展方向應致力于優化靶向OSM的治療方式，以實現更高效和安全的臨床應用。

倫理聲明：不適用

作者貢獻：研究指導、文章修改、資金支持：張百紅；論文撰寫：陳王成；文獻查閱：龐麗麗、蘭月 梅

數據獲取：不適用

利益沖突聲明：無

致謝：不適用

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本文編輯：桂裕亮" " " " "曹 越

引用本文：陳王成， 龐麗麗， 蘭月梅， 等. 抑瘤素M在乳腺癌微環境調控與轉移中的研究進展[J]. 醫學新知， 2025， 35（3）： 339-344. DOI： 10.12173/j.issn.1004-5511.202411026.

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基金項目：甘肅省自然科學基金（22JR5RA007）

通信作者：張百紅，博士，副主任醫師，碩士研究生導師，Email：bhzhang1999@126.com