晝夜節律紊亂對男性不育影響的研究進展

【摘要】晝夜節律是一種內源性的計時系統，它能使生物體的細胞、行為和生理過程隨地球自轉產生節律性規律。晝夜節律系統在維持體內平衡和正常生理功能中起著重要作用。隨著現代社會的發展，生活作息、工作模式等因素給生育帶來諸多影響，男性不育的問題逐漸凸顯并愈發嚴重。越來越多的證據表明，晝夜節律與男性生育能力密切相關，晝夜節律紊亂可能通過改變生殖激素的分泌、生物鐘基因的表達影響精子發生、降低精子質量。本文就晝夜節律與男性不育之間存在的關系及可能的機制作一綜述，為男性不育癥的預防與治療提供新思路。

【關鍵詞】晝夜節律；男性不育；激素；生物鐘基因；精子發生

【中圖分類號】R 698+.2 【文獻標識碼】A

Advances in the study of the effects of circadian rhythm disruption on male infertility

ZHU Anqi1， MENG Feifei1， HU Chunxiu2， FU Hao2， WANG Jian2

1. Department of General Practice， Chinese People's Armed Police Force Special Medical Center， Tianjin 300162， China

2. Department of Reproductive Medicine， Chinese People's Armed Police Force Special Medical Center， Tianjin 300162， China

Corresponding author： WANG Jian， Email： okwjok@163.com

【Abstract】Circadian rhythms are endogenous timekeeping systems that produce rhythmic patterns in the cells， behaviors， and physiological processes of living organisms in response to the earth's rotation. The circadian rhythm system plays a vital role in maintaining homeostasis and normal physiological functions. With the development of modern society， factors such as lifestyle and work patterns have brought about many effects on fertility， and the problem of male infertility has gradually come to the forefront and become more serious. There is increasing growing that circadian rhythms are strongly associated with male fertility， and that circadian disorders may affect spermatogenesis and reduce sperm quality by altering the secretion of reproductive hormones and the expression of biological clock genes. This article provides a review of the relationship and possible mechanisms between circadian rhythms and male infertility to provide new ideas for the prevention and treatment of male infertility.

【Keywords】Circadian rhythm; Male infertility; Hormone; Biological clock gene; Spermatogenesis

隨著社會老齡化加劇，受生活方式、工作壓力等多種因素的影響，不孕不育的發病率逐年上升，生殖健康問題已成為發達國家和發展中國家共同面臨的醫學和社會難題。全球約有12%～15%的夫婦患有不孕不育，其中因男方因素引起的不育比例占45%～50%，全世界約有7%的男性被診斷為不育[1-2]。男性不育受到自身生理、心理及環境等多重因素影響，一些因素可直接影響男性精子質量和數量，使其無法與卵子完成受精，還有一些因素則通過影響男性內分泌、精子生成等，間接導致男性生育能力下降。隨著現代科技的進步，因日常及工作需要，電子產品的使用率大幅上升，然而，長期生活在發光屏幕下會干擾人體對自然光線的感知，破壞內在的生物鐘節律。與此同時，加班、夜班、輪值班等工作模式也日益普遍。這些情況不可避免地會改變睡眠-覺醒周期，并逐漸導致晝夜節律紊亂。研究發現，晝夜節律紊亂可能會通過調節免疫、激素分泌、細胞周期等生理過程，引發多種疾病，甚至破壞生殖健康[3]。近年來晝夜節律紊亂在男性不育病理生理學中的影響引起廣泛關注，本文旨在整合晝夜節律在男性生殖中的作用及可能機制，為深入探討晝夜節律紊亂引發的男性生殖損傷提供理論基 礎。

1 晝夜節律系統

1.1 晝夜節律定義

晝夜節律是指生物體在長期進化過程中適應環境晝夜周期性變化而形成的內源性自主計時機制，包括生理、生化、行為等方面的周期性變化，如睡眠-覺醒周期、體溫波動、激素分泌等，這些生理作用受到中央生物鐘和外周生物鐘共同調節[4]。中央生物鐘位于下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）區域，該區域被認為是晝夜節律的搏起點。SCN中的細胞可以通過激活其他中樞晝夜節律振蕩器（如下丘腦和垂體）協調內分泌、生理和行為參數的變化，并能接受來自視網膜的光信息[5]。外界光源激活內在光敏視網膜神經節細胞驅動神經系統，并通過視網膜下丘腦束轉化為光敏信號直接轉導到SCN，實現自身生物鐘與外部環境時間的同步[5]。同時SCN通過影響視前區-下丘腦前部調節體溫節律和下丘腦垂體調節靶器官激素分泌節律，調控位于其他外周組織中的節律振蕩器，使外周生物鐘與中央生物鐘同步。外周生物鐘是除SCN以外的器官和組織所具備的生物鐘機制，也被稱為外周振蕩器[6]。中央生物鐘驅動生物鐘基因、蛋白質、信使分子等在內的分子生物鐘的節律性活動，這些分子生物鐘在身體的大多數細胞中表達，從而精細調控全身器官、組織及細胞的分子節律[6]。

1.2 調控晝夜節律系統的分子機制

在分子層面，晝夜節律系統是由核心生物鐘基因及其相關蛋白產物構成的正負轉錄翻譯反饋環。核心生物鐘基因包括腦和肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1基因（brain and muscle arnt-like 1，BMAL1）、晝夜節律運動輸出周期故障基因（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）、周期蛋白基因（period，PER）1、2及3、隱花色素基因（cryptochrome，CRY）1和2等[7]。BMAL1和CLOCK基因分別表達BMAL1和CLOCK蛋白，在細胞核中形成BMAL1/ CLOCK異質二聚體復合物，異二聚體復合物通過與PER、CRY和相關生物鐘控制基因啟動子上的增強子元件E-box序列結合，以激活PER和CRY等下游基因的轉錄和翻譯，形成正反饋環路[8- 9]。PER和CRY蛋白在細胞質內積累，形成異質二聚體并經過一定時間延遲轉運回細胞核，抑制CLOCK/BMAL1的轉錄活性，下調下游晝夜節律基因的轉錄激活，形成負反饋環路，隨后，PER/ CRY復合體會被分解，開始一個新的晝夜節律周期[10]。此外，孤兒核受體RORα和REV- ERBα也參與生物鐘節律性調控，RORα可以抑制BMAL1轉錄，REV-ERBα可以促進BMAL1轉錄，從而實現對下游PER2、CRY1等依賴BMAL1和CLOCK進行轉錄的基因的調控作用。正負轉錄翻譯反饋環可以使BMAL1/CLOCK和PER/CRY的表達振蕩遵循晝夜節律模式[8， 11]。

1.3 晝夜節律紊亂

晝夜節律紊亂是指生物體的生理和行為過程與地球自轉的24 h周期不同步。晝夜節律的破壞與多種疾病的發生發展密切相關，如代謝障礙、睡眠障礙、精神疾病、不孕不育癥等[5， 12-13]。

1.3.1 晝夜節律紊亂的外在原因

現代社會工作模式的多樣性是導致晝夜節律紊亂的一個重要原因，不規律的工作時間打亂人體固有的生物鐘，使人們在本應休息的夜間仍保持清醒和活躍，這會導致睡眠-覺醒周期與正常周期失調[14]。此外，互聯網和電子設備的普及，使人們容易在夜間接觸到豐富的信息和娛樂內容。黑暗中長時間使用電子設備不僅擾亂光-暗循環，電子屏幕的藍光還會干擾睡眠-覺醒周期，抑制褪黑素的分泌，導致睡眠不足和睡眠質量差 [15]。

1.3.2 晝夜節律紊亂的內在原因

內在晝夜節律紊亂表現為內在晝夜節律睡眠-覺醒調節機制障礙。這些障礙可能是由視覺功能受損、生物鐘基因突變等原因造成。研究發現，晝夜節律睡眠障礙的一種嚴重亞型發生在因雙側眼球摘除而失明的人群中，這是由于感光的視網膜神經節細胞缺失，阻礙了SCN接收光信號的傳導[16]。這類人群的晝夜睡眠-覺醒周期是自由運行的，與24 h時間表不同步，通過行為干預和藥物治療（褪黑激素激動劑）可以幫助調整睡眠障礙[5， 16]。在動物模型中，大多數基因突變小鼠會存在行為節律的異常[17-18]。Roybal等[19]研究表明，CLOCK基因突變小鼠會過度興奮，睡眠時間減少，腦活動更活躍，且具有躁狂癥狀的行為。Rev-erbα基因異常小鼠在受到壓力時會表現出積極和消極的行為表型，包括焦慮樣和狂躁樣行為[20]。此外，有研究發現家族性睡眠-覺醒時相提前障礙與PER2基因多態性有關，這類家族成員經常在凌晨3～4點起床，晚上6～7點入睡，這是由于PER2基因發生突變導致的[21]。

2 晝夜節律紊亂與男性不育

睪丸存在嚴格的生精時間規律，在曲細精管中，不同成熟階段的生精細胞在管腔中連續、依次排列，形成生精波，可以確定精原細胞分化時間、減數分裂階段及減數分裂后生殖細胞的分化率[22]。Xie等[23]分析了12 245份精子樣本，發現精液質量會隨著時間的變化而變化，清晨7：30之前采集的精液樣本的精子濃度、精子總數和正常形態精子百分率最高。一項關于男性生殖健康研究隊列的數據顯示，精子DNA碎片指數（DNA fragmentation index，DFI）也會發生晝夜變化，精子DFI從8：00到11：00逐漸下降，在12：00后每小時升高4.2%[24]。鑒于精子質量指標的多樣性以及研究設計的不統一性，晝夜節律紊亂是否會導致男性不育還存在爭議。部分研究發現人造光、輪班、睡眠障礙對男性生殖健康有負面影響，其潛在機制可能與晝夜節律紊亂有關。

2.1 人造光與男性不育

光作為調控生物節律的基本授時因子，能夠提供時間信號以調節生物節律，使內源性晝夜節律與外部環境同步。人造光在強度、波長和照射時間等方面與自然光不同，長期受人造光的影響可能會干擾正常的晝夜節律信號。Green等[25]研究發現，晚上和睡前使用電子設備會導致精子的活力、濃度和前向運動能力顯著下降，不活動精子百分比顯著增加。黑暗中的光以及電子設備夜間使用時LED屏幕發出的藍綠色波長光能夠抑制褪黑素生成，而褪黑素與男性精子活力和濃度相關[25-26]。此外，隨著城市的發展，霓虹燈等室外人造光源在城市中隨處可見，這種變化可能對男性精子質量產生不利影響。一項涉及1 991名精子捐獻者的回顧性隊列研究顯示，居住在室外人造光水平較高地區的成年男性，精子質量普遍較差，在25歲以下的男性中這種影響更為明 顯[27]。

2.2 輪班與男性不育

睡眠是一種與晝夜節律同步的重復性行為，規律的睡眠-覺醒周期對人類健康至關重要。輪班通常是指在夜晚或非主流上班時間工作的工時制度。El-Helaly等[28]探討了職業暴露對男性生育能力的影響，發現輪班工作顯著增加了不育癥的風險。Demirkol等[29]發現輪班工人比非輪班工人有更高的少精子癥發病率和更低的正常形態精子百分率，且在多變量分析中，輪班工作與少精子癥獨立相關。國內一項對1 346名中國育齡男性的橫斷面研究發現，輪班工人的精子總數顯著低于白班工人，但其他精液參數在輪班工人和白班工人之間沒有顯著差異[30]。而Bisanti等[31]認為夜班與男性不育無關。另一項針對456名男性的研究也表示輪班或夜班不會改變精子質量 [32]。這可能與輪班時間標準不同、研究范圍不一致有關，還需進一步的大規模前瞻性研究來驗證輪班對男性精液質量的影響。

2.3 睡眠障礙與男性不育

睡眠障礙是由失眠、睡眠異常等多種原因引起的睡眠持續時間異常或睡眠行為異常。睡眠時間不足和睡眠質量差是影響男性生育能力的潛在危險因素。研究發現，睡眠時間與睪丸體積、精液量、精子總數以及精子染色質完整性有關，但睡眠時間對睪酮濃度的影響尚無定論[33-34]。一項納入2 169名睡眠障礙患者和3 858名正常睡眠者的Meta分析結果顯示，睡眠障礙與精子總數、濃度、前向運動精子數和正常形態精子百分率降低有關，但睡眠障礙與精液量和生殖激素關系不顯著[35]。動物實驗發現，被剝奪睡眠的性成熟雄性大鼠不僅性功能和精子活力下降，而且睪酮水平也下降[36]。正常的睪酮水平是保證精子發生的基本條件。一項研究顯示，10 名健康男性志愿者連續一周睡眠不足（每晚睡眠5 h），睪酮水平顯著降低[37]。然而，Du等[38]和Ruge等[39]研究則持相反意見，均認為睡眠持續時間與生殖激素水平之間無顯著關聯。目前睡眠障礙和睪酮水平低之間的聯系尚不清楚，還需更大的樣本量以及更多樣化的人群來進一步驗證睡眠障礙與生殖激素的相關性。

3 晝夜節律影響男性不育的機制

3.1 晝夜節律與激素調節

生物節律改變和生物鐘功能破壞會對生育能力產生負面影響，而控制生育能力的生理過程需要與外部環境緊密協調。激素的晝夜節律調節對維持正常的生育力必不可少。發情周期、精子的產生與成熟以及受精時間等都受到生物鐘基因的調節[40]。外周生物節律模式的時間也與性激素、褪黑素、糖皮質激素等晝夜節律振蕩同步，這些激素含量的變化會間接影響生殖系統[41-42]。

3.1.1 促性腺激素與性激素

生殖器官成熟和生物體的生育能力主要由下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）軸調節。軸頂端是生殖所需的兩個下丘腦神經元：kisspeptin神經元和促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經元[43]。在男性生殖系統中，SCN通過外界光-暗周期的變化接收時間信息，然后由神經傳出或間接通過控制kisspeptin神經元同步大腦中的GnRH神經元將時間信息傳遞到睪丸，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）促進睪丸間質細胞合成睪酮，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）控制支持細胞調節精子發生[43-44]。睪酮水平與睡眠-覺醒和暗-光周期誘導的內源性晝夜節律密切相關。研究發現，與白班工人相比，輪班工人的血清孕烯醇酮和總睪酮水平較低，孕烯醇酮水平的變化可能會對類固醇激素級聯下游的激素（如睪酮）水平產生影響[45]。在健康的年輕男性中，睪酮濃度隨著睡眠開始而升高，在第一次快速眼動期間達到峰值，保持穩定直到覺醒，然后迅速下降[46]。另外，完全睡眠剝奪或睡眠限制也會影響下丘腦-垂體-睪丸軸的分泌過程。Leproult等[47]進行了一項研究，將睡眠時間控制在每晚5 h并持續一周，結果發現睪酮水平在白天下降了10%～15%。

3.1.2 褪黑素

褪黑素是由松果體分泌的一種神經激素，其在松果體中的合成主要受SCN調節。SCN通過視網膜感知外界光信號，產生的神經沖動經過室旁核、脊髓中央旁核、交感神經節前纖維、腎上腺皮質纖維和頸上神經節，最終傳至松果體處，使其合成褪黑素[48]。褪黑素的分泌受晝夜周期和季節周期的調節，在生殖系統中發揮多種作用[49]。褪黑素通常在夜間產生，其產生和分泌持續時間直接取決于夜間長短，且與物種無關[50]。輪班工作會中斷睡眠，還會導致外部光-暗循環與內源性晝夜節律系統發生失調。長期在黑暗環境中使用手機、電腦等電子設備，屏幕的光線會抑制褪黑素分泌，干擾促性腺激素的釋放。研究發現，在受精率低的精液樣本中，褪黑素水平較低[51- 52]。Green等[53]的研究結果與其相似，褪黑素分泌下降可以間接損害男性生精和射精機制，使精子質量下 降。

3.1.3 糖皮質激素

糖皮質激素的產生和分泌受SCN和腎上腺本身的晝夜節律鐘調控。下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸和自主神經系統調節中樞晝夜節律，HPA軸的激活觸發下丘腦室旁核中的神經元釋放促腎上腺皮質激素釋放激素和精氨酸加壓素，刺激垂體前葉產生和分泌促腎上腺皮質激素[54]。研究發現，在應激性刺激下，糖皮質激素可以通過抑制kisspeptin神經元和促進下丘腦釋放促性腺激素協同抑制GnRH的釋放，間接影響性腺的功能[55]。此外，糖皮質激素可以抑制垂體合成和分泌LH和FSH，還可通過直接抑制睪丸間質細胞分泌睪酮，影響生殖結局[56]。新的一項研究發現，在培養液中補充合成糖皮質激素-地塞米松孵育精子，正常精子和精索靜脈曲張患者精子的存活率、活力、獲能和頂體反應都有所增加，并且精子在獲能過程中會根據生理病理狀態分泌不同濃度的糖皮質顆粒，參與在女性生殖道內的精子免疫防御[57]。這一發現或為人工授精治療提供新方法，但由于樣本量相對有限，且研究深度尚顯不足，仍需進一步探究。綜上，晝夜節律影響的激素分泌模式的改變對男性生育產生不良影響。

3.2 晝夜節律與精子發生

精子發生是一個復雜的過程，精原干細胞通過有絲分裂、減數分裂和生精小管中的精子形成最終發育成成熟的精子細胞[58]。晝夜節律的破壞首先影響生物鐘基因的表達，這將影響下游靶基因的表達水平和調控過程。CRY1分布于支持細胞、精原細胞、精母細胞和睪丸間質。Cry1基因敲除小鼠的睪丸功能會出現異常，導致睪丸生殖細胞凋亡、精子數量減少[59]。研究發現，BMAL1基因敲除小鼠睪酮濃度下降，表明睪丸和其他類固醇生成組織中類固醇生成障礙[60]。睪酮對精子發生至關重要，睪酮缺乏會導致精子發生停滯在減數分裂階段。Zhong等[61]分析了4例非阻塞性無精子癥患者與4例精子發生正常者的睪丸標本，發現生物鐘基因（PER1、PER2和CRY2 等）在非阻塞性無精子癥患者中顯著下調。而弱精子癥的男性精子中5個生物鐘基因（BMAL1、CLOCK、CRY1、PER1和PER2）的表達水平顯著低于正常生育男性[62]。這些結果證明了晝夜節律基因在調節精子發生中的潛在作用。

越來越多的研究關注生物鐘基因在精子發生中的作用，但有關生物鐘基因調控精子發生的機制仍處于早期研究階段。一些研究表明，視黃酸途徑和同源重組可能參與生物鐘基因對精子發生的調節。在精子發生中，視黃酸信號可以驅動未分化的A型精原細胞向分化的A1型精原細胞轉變，通過調節Stra8等基因啟動減數分裂過程[63]。研究報告稱，敲除小鼠睪丸中的生物鐘基因，可以通過視黃酸相關孤兒受體上調絲氨酸蛋白酶抑制劑SERPINA3K，抑制精子頂體酶活性并降低體外受精率[64]。但這種機制是否確切，還需進一步探究。同源重組過程發生在第一次減數分裂前期，同源染色體的非姐妹染色單體發生交叉互換。抑制同源重組過程將導致精母細胞凋亡，減少精子數量甚至引發無精子癥[65]。一項研究報道了CRY1可以作為轉錄因子調控前列腺癌細胞系的同源重組。該研究發現CRY1能夠暫時結合到同源重組因子的啟動子區域，并與效應器結合[66]。至于生物鐘基因在睪丸和精子發生中的調控與同源重組之間的關系，還需進一步研究。

4 結語

晝夜節律與人類健康密切相關，越來越多的證據表明晝夜節律紊亂會影響男性生育。了解晝夜節律紊亂與男性生育之間的相互作用，可為保護男性生殖系統免受晝夜節律紊亂損害和發展精準醫學提供新的思路。本綜述從人造光、輪班工作及睡眠障礙3個角度探討了晝夜節律紊亂與男性不育的關系。精液質量是男性生育能力的決定性因素，其生物學基礎是精子發生。晝夜節律紊亂可能從激素調節和生物鐘基因調節兩方面影響精子發生與精液質量。然而，由于精液質量的指標多樣，且研究設計、研究人群和測量標準化方面存在異質性，晝夜節律和男性不育之間的作用機制尚不明確，未來有待進一步探究。

倫理聲明：不適用

作者貢獻：文獻查閱：朱安琪、付浩；論文撰寫：朱安琪；文章修改：孟飛飛、胡春秀；文章審閱：王健

數據獲取：不適用

利益沖突聲明：無

致謝：不適用

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本文編輯：桂裕亮" " " " "曹 越

引用本文：朱安琪， 孟飛飛， 胡春秀， 等. 晝夜節律紊亂對男性不育影響的研究進展[J]. 醫學新知， 2025， 35（3）： 345-352. DOI： 10.12173/j.issn.1004-5511.202412028.

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基金項目：軍隊計劃生育專項課題（21JSZ23）

通信作者：王健，主治醫師，Email：okwjok@163.com