TRPV4通道在呼吸系統疾病中的生理作用及研究進展

摘要：瞬時受體電位通道家族與多種肺部疾病的病理生理密切相關。其中，瞬時受體電位香草酸-4（TRPV4）在肺組織中廣泛表達，并在維持呼吸穩態功能中扮演重要角色。近年來，一些具有高親和力和特異性的TRPV4拮抗劑被開發出來，顯示出有效延緩疾病進展的潛力，這表明TRPV4可能是呼吸系統疾病治療中極具吸引力的靶點。因此，本綜述聚焦于TRPV4在肺內穩態和疾病中的作用的最新進展，特別強調TRPV4拮抗劑在疾病治療中的作用，旨在為TRPV4在呼吸系統疾病中的研究和臨床應用提供參考依據。

關鍵詞：TRPV4；呼吸系統疾病；拮抗劑

中圖分類號：R723.14" " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.05.032

文章編號：1006-1959（2025）05-0175-07

Abstract：" Transient receptor potential channel family is closely related to the pathophysiology of a variety of lung diseases. Among them， transient receptor potential vanilloid-4 （TRPV4） is widely expressed in lung tissue and plays an important role in maintaining respiratory homeostasis. In recent years， some TRPV4 antagonists with high affinity and specificity have been developed， showing the potential to effectively delay disease progression， suggesting that TRPV4 may be an attractive target for the treatment of respiratory diseases. Therefore， this review focuses on the latest advances in the role of TRPV4 in lung homeostasis and disease， with particular emphasis on the role of TRPV4 antagonists in disease treatment， aiming to provide a reference for the research and clinical application of TRPV4 in respiratory diseases.

隨著人口老齡化和空氣污染的加劇，呼吸系統疾病（respiratory diseases， RDs）已成為重大的公共衛生挑戰，被世界衛生組織列為人類四大慢性病之一。根據數據顯示[1]，2017年約有5.4億人受到影響，導致390萬人死亡。RDs可表現為多種癥狀，嚴重影響個人的日常功能和整體生活質量，同時增加住院和死亡風險。目前的指南推薦藥物治療和肺部康復以緩解癥狀[2]，然而，長期藥物治療往往伴隨嚴重副作用。鑒于現有療法未能顯著改善疾病進展，有必要探索并開發替代治療和預防干預措施。因此，研究新的RDs治療靶點，并針對性地提出有效的干預措施，對改善RDs患者的預后具有重要意義。TRPV4是一種離子通道，參與增強滲透壓感應、體溫調節和血管內皮的機械感應[3]，在危及生命的肺動脈高壓、哮喘、囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases， COPD）等呼吸系統疾病中表達明顯上調[4，5]。它廣泛分布于肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells， PASMCs）、血管內皮、氣道上皮細胞、支氣管上皮細胞纖毛，發揮調節肺血流、維持體液穩態、調節免疫反應和通過肺呼吸牽張受體調節肺牽張等重要作用[6]。近年來，針對TRPV4受體的高親和力和特異性藥物拮抗劑已研發出來，如GSK3527497[7]、GSK2798745[8]、HC-067047[9]。本文將首先深入探討TRPV4的結構和功能，隨后分析其在不同呼吸系統疾病中的作用機制，最后評估TRPV4拮抗劑在臨床應用中的前景及可能的限制因素，旨在為未來TRPV4相關藥物開發及治療策略的制定提供理論支持和實踐指導。

1 TRPV4結構及相關蛋白

TRPV4蛋白分子量約為95 kDa，由871個氨基酸組成。它由6個跨膜的α-螺旋結構域（TM1-TM6）組成，具有胞內N-和C-末端，NH2-末端錨蛋白重復結構域和COOH-末端結構域。在人類中，TRPV4基因位于染色體12q23-q24.1（ENSEMBL： ENSG00000111199）。全長TRPV4蛋白記為TRPV4A。TRPV4蛋白的其他異構體TRPV4B、TRPV4C、TRPV4D和TRPV4E，它們是由TRPV4 mRNA的選擇性剪接產生的。TRPV4A是最常見的表達異構體，包含TRPV4基因的所有外顯子。TRPV4B與TRPV4A相同，只是缺少外顯子14。TRPV4C缺失編碼部分跨膜結構域的外顯子5。TRPV4D外顯子2內有短缺失，TRPV4E外顯子5和7缺失[10]。TRPV4與許多具有生理功能的蛋白質相連，因而具有廣泛的治療靶點，為靶向治療提供可能的研究方向。

2 TRPV4在肺中的生理作用

TRPV4在全身各種組織和細胞中廣泛表達，特別是在肺部血管內皮細胞中有顯著表達。在呼吸系統中，不同類型的細胞承擔著各自的功能：氣道上皮細胞負責黏液生成、纖毛運動和離子輸送以維持穩態；肺泡上皮細胞則是負責氣體交換的關鍵；PASMCs在調節肺血管張力和血流中起著重要作用；而巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞等免疫細胞則在免疫反應中發揮作用，并參與調節呼吸功能[11]。在肺發育的胚胎階段發現，TRPV4也廣泛分布于上皮組織的頂部和底部表面，以及上皮下間質和肺血管中[12]。

2.1肺泡隔屏障" 肺泡隔由上皮組織、間質和毛細血管內皮組成，通過這些組織，氣體交換在肺泡內的上皮內膜和鄰近的內皮中進行[13]。肺泡隔屏障的破壞可導致急性肺損傷、斑片狀肺泡充血和低氧血癥。Weber J等[6]利用TRPV4-/-小鼠模型研究發現，TRPV4參與調節肺泡隔網絡內皮通透性和屏障完整性的過程，這些機制對于急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）的發展至關重要。

2.2肺動脈缺氧血管收縮" 肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction， HPV）是由多種源自血管內皮的因素引起的，如血清素、內皮素-1、血管緊張素Ⅱ和組胺等，HPV被認為是肺血管系統內在的穩態機制[14]。在肺泡缺氧時，肺內動脈收縮，線粒體傳感器通過改變PASMCs中的活性氧和氧化還原對來調節這一過程。實驗表明[15]，抑制TRPV4或使用TRPV4缺陷小鼠（TRPV4-/-）可以降低缺氧誘導的野生型小鼠肺動脈壓力。因此，TRPV4對于完整的HPV反應是必不可少的。

3 TRPV4在肺中的病理生理作用

TRPV4在肺中的表達在調節多種生理功能中起重要作用，也與多種肺部病理狀態相關，如促進肺水腫、肺纖維化、肺損傷、氣道高反應性等[16，17]。本文總結了肺部多種TRPV4相關的病理生理狀況，以探索潛在的治療靶點。

3.1缺氧引起的肺動脈高壓" 低氧誘導的肺動脈高壓是COPD等慢性肺部疾病患者中的致命性并發癥，主要通過HPV和低氧引發的血管重構來驅動肺動脈壓力的變化[18]。在TRPV和TRPM亞家族中，研究發現[19]，只有TRPV4在長期缺氧條件下的大鼠肺動脈（pulmonary arteries， Pas）中增加。Yang XR等[20]的研究表明，暴露于缺氧后第1天，TRPV4的表達即顯著增加，表明其在早期缺氧反應中的作用。此外，在PASMCs中，TRPV4對機械刺激敏感，低滲溶液誘導的滲透機械力可激活Ca2+瞬態。TRPV4的特異性短干擾RNA、TRPV4拮抗劑釕紅以及細胞色素P450環氧化酶抑制劑N-（甲基磺酰基）-2-（2-丙基氧基）-苯甲酰胺可抑制這些瞬態。TRPV4激動劑4α-PDD以及由低張力誘導的Ca2+反應與TRPV4上調相關[20]。在缺氧大鼠中，對釕紅的反應導致內皮剝離小Pas的肌原性張力增加，而在常氧條件下的Pas中未觀察到這種反應。此外，通過添加釕紅，可以降低低氧PASMCs中較高的基礎細胞內Ca2+濃度。缺氧條件下缺乏TRPV4基因的小鼠缺氧肺動脈高壓、右心室肥厚和血管重構的發展被大大減緩和阻止。由此可見，TRPV4通道的激活提供了一種致病性前饋機制，通過增加Ca2+內流增加肺動脈高壓，最終導致肌原性張力增加和血管重構。

3.2肺水腫" 當肺靜脈壓力升高，液體進入肺間質的速度超過其排出能力時，就會導致呼吸困難[21]。TRPV4在內皮細胞中的表達使其在某些情況下參與了肺水腫的發生。內皮細胞中TRPV4的激活增加了細胞間連接的形成，稱為細胞間隙，這促進了液體和溶質向間隙的滲漏。進一步地，這種激活還可以誘導細胞因子、趨化因子等炎癥介質的釋放，增加內皮細胞的通透性和炎癥反應。拉伸誘導的TRPV4激活導致內皮細胞內Ca2+濃度增加，并激活內皮細胞中一氧化氮的生成，而TRPV4缺失則可能減少靜壓性肺水腫和毛細血管滲漏的發生。

Gilani SR等[22]的研究表明，通過TRPV4激活可以保護上皮細胞免受細菌脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）的影響，這種保護作用體現在直接的抗菌效應、提高氣道清除率以及調節先天免疫反應的增強上[23]。LPS的作用機制包括與免疫細胞（如巨噬細胞）表面的toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）結合，進而激活TRPV4通道，導致細胞內Ca2+的流入。這些Ca2+的流入進一步促使促炎介質如前列腺素和細胞因子的釋放，從而導致水腫。此外，在血管內皮細胞中也能觀察到TRPV4通道的表達，其激活可以促使內皮細胞釋放血管擴張因子，例如一氧化氮，這可能增加血流量并加劇水腫。這些信號機制作用迅速，獨立于典型的TLR4途徑，在氣道上皮細胞中TRPV4的激活還能啟動針對細菌LPS的防御機制[22]。

3.3肺纖維化" 特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis， IPF）是一種隨年齡增長而進行性加重的肺部疾病，其病因主要涉及介質的產生。這些介質通過促進間充質細胞的增殖、吸引循環的纖維母細胞，并促使上皮向間充質轉化，從而導致肌成纖維細胞和纖維細胞灶的形成[24]。大多數間質性肺疾病最終伴隨炎癥進展至纖維化[22]。

為了確定TRPV4在肌成纖維細胞發育和實驗性肺纖維化中的重要性，Rahaman SO等[25]證實了從IPF患者分離的肺成纖維細胞中TRPV4的活化增加。此外，通過基因缺失或藥物抑制TRPV4，肌成纖維細胞分化被抑制，但隨著TRPV4的重新引入，肌成纖維細胞分化得以重新建立。TRPV4通道活性可能為治療纖維化疾病提供一種治療途徑。TRVP4拮抗劑抑制了基質剛度依賴性肌成纖維細胞的發育，而在細胞生長于硬度增加的基質或纖維化肺組織上，TRPV4通道活性則顯著增強。TRPV4激活改善了肌動球蛋白重構和α-平滑肌肌動蛋白轉錄輔激活因子在心肌素相關轉錄因子-α中的核易位，并通過獨立于SMAD的途徑調節了轉化生長因子β1。

3.4肺損傷" 內皮是急性肺損傷和其他血管疾病的一個重要靶點。Jian MY等[26]利用TRPV4+/+和TR-PV4-/-小鼠的離體肺，研究了高壓誘導的肺損傷是否依賴P450環氧化酶激活TRPV4，發現在TRPV4+/+肺中，低灌注鈣、TRPV4拮抗劑釕紅、磷脂酶A（2）甲基花生四烯酰基氟膦酸或P450環氧化酶拮抗劑丙氧基苯基己酸顯著減弱高壓誘導的通透性反應。該研究還發現用釕紅或環氧合酶拮抗劑治療TR-PV4+/+肺中高壓誘導的鈣瞬態衰減，血管高壓組肺泡液容積百分比高于對照組。TRPV4-/-小鼠肺的肺泡液容積百分比、通透性和鈣強度均未增強。暴露于氯氣后，TRPV4拮抗劑通過防止血管滲漏和增強血液氧合表現出血管保護作用。有研究證實[27]，氣管內灌注鹽酸和吸入氯均可引起肺部損傷。TRPV4通道已被確定為治療這兩種化學刺激引起的肺損傷的可能治療靶點。利用TRPV4拮抗劑（GSK2220691或GSK2337429A）和TRPV4-/-小鼠品系發現TRPV4是在直接化學攻擊后肺部炎癥中起重要作用[28]。Haywood N等[29]研究表明，在肺門結扎損傷小鼠模型中，內皮細胞中的TRPV4發揮了關鍵作用，影響了血管通透性和肺部炎癥在肺缺血再灌注中的介導。

在所有這些損傷模型中，TRPV4拮抗劑抑制了中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，并降低了支氣管肺泡灌洗液和血清中促炎細胞因子和趨化因子的水平[30]。通過使用缺乏TRPV4基因的小鼠，這些結果得到了進一步的驗證[27]。

4 TRPV4與呼吸系統疾病

TRPV4參與肺泡間隔屏障、HPV、缺氧誘導的肺動脈高壓等多種肺生理過程，并與肺水腫、肺纖維化、肺損傷等肺病理生理條件密切相關。因此，TRPV4在哮喘、囊性纖維化、肺動脈高壓等多種呼吸系統疾病發病過程中的作用引起了廣泛關注，并被視為呼吸系統疾病潛在的機制性靶點[31]。

4.1哮喘" 哮喘是一種常見的免疫介導性疾病，其特征包括氣道重塑，黏液分泌增多，氣道阻力和炎癥增加。氣道高反應性、嗜酸性粒細胞增多、白細胞介素（interleukin， IL）-4和IL-13升高、支氣管周圍炎癥伴單核細胞浸潤、杯狀細胞增生伴黏液增多是其臨床特征。研究推測TRPV4在哮喘發病機制中發揮功能性角色，提示其下調可能作為治療哮喘的潛在策略[32-34]。

Palaniyandi S等[11]研究了野生型（wild type，WT）和TRPV4基因敲除（knockout， KO）小鼠對雞卵白蛋白（ovalbumin albumin， OVA）誘導的過敏性哮喘的發展情況，發現兩組小鼠在氣道高反應性、IL-13、IL-5、OVA特異性IgE、嗜酸性粒細胞增多和膠原纖維沉積水平方面相似。這些結果強調了TRPV4在哮喘及其后續纖維化過程中的重要作用，暗示TRPV4可能成為治療哮喘的潛在靶點。然而，仍需要進一步研究來深入探索TRPV4在哮喘發病機制中的作用，并以此開發有效的TRPV4靶向治療。

4.2囊性纖維化" 囊性纖維化是一種危及生命的常見疾病。Arniges M等[35]于2004年研究了TRPV4在囊性纖維化中的作用機制，與Ca2+依賴性K+通道缺乏腫脹依賴性激活相關。Henry CO等[36]的研究發現TRPV4可能參與主要促炎介質和中性粒細胞的產生，并直接參與了囊性纖維化的病理過程。上述研究表明TRPV4是開發囊性纖維化新型療法的一個很有前景的靶點。

4.3肺動脈高壓" 肺動脈高壓是一種慢性進行性事件，可導致炎癥、血栓形成、血管增生性病變、內皮和平滑肌增生功能障礙，心臟至肺循環血管的高血壓狀態可能引發肺小動脈的異常[37，38]。有學者研究了缺氧（SuHx）與SU5416（Flk-1/KDR受體酪氨酸激酶選擇性拮抗劑）聯合作用對常氧大鼠（microvascular endothelial cells of normoxicrats， N-MVECs）的肺微血管內皮細胞（endothelial cells， ECs）的影響，以探討TRPV4在肺動脈高壓中的作用。在SuHx大鼠分離的MVECs（SuHx-MVECs）中，TRPV4介導的ROS誘導Ca2+通道的藥理抑制顯著降低了[Ca2+]i水平，以及細胞的遷移和增殖能力。然而，當SuHx-MVECs被線粒體特異性抗氧化劑處理時，ROS水平和基線[Ca2+]i均降低。形態學上，SuHx-MVECs表現出與N-MVECs相比更大、更細的平滑肌細胞特征。SuHx-MVEC表現出線粒體功能失調，包括分裂和裂變增加，氧化磷酸化減少，ROS形成增加。與對照細胞相比，SuHx-MVECs除了具有更高的細胞內鈣濃度（[Ca2+]i）基線水平外，還表現出更強的遷移和增殖能力。這些研究提示TRPV4可能是治療肺動脈高壓的潛在靶點。

4.4慢性阻塞性肺疾病" 氣道上皮細胞損傷、支氣管收縮、肺實質破壞和黏液生成增加是COPD的特征。TRPV4通道與COPD的發生和進展有關。Ca2+通道在COPD的發病機制中可能發揮重要作用，因為激活的通道導致Ca2+內流，從而影響氣道中多種重要的生理活動。

Zhu G等[39]觀察到TRPV4在COPD發病機制調控中的重要功能，發現TRPV4的20個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms， SNPs）與COPD相關表型存在強關聯。通過兩項獨立的關聯研究，分析了定性COPD和定量FEV1以及FEV1/FVC表型。在人氣道上皮細胞中發現了5種不同的TRPV4剪接變體。由于錨蛋白（ankyrin， ANK）結構域不完整，其中三種變體無法寡聚并保留在內質網中。這些不完整的ANK結構域是由于外顯子5、7和5、7的缺失引起的。此外，顯示與COPD復制相關的三個SNP（SNPs 8、11和12）處于強烈的連鎖不平衡狀態，并且位于內含子5-7中[39]。因此，這些相關變異可能對TRPV4的剪接產生影響，導致TRPV4蛋白具有ANK結構域缺失并因此功能失調。這些蛋白可能影響個體對慢性阻塞性肺病的易感性。改變TRPV4蛋白的結構和活性可能影響COPD的發病機制，為靶向治療COPD提供了潛在的治療途徑。

4.5急性呼吸窘迫綜合征" 急性呼吸窘迫綜合征被定義為急性缺氧性呼吸衰竭，伴有胸片上雙側肺部浸潤，并且排除液體超載或心臟病因引起的肺水腫[40]。ARDS是急性肺損傷（acute lung injury， ALI）的一種重要表現形式，可以由多種損傷因素引發，包括肺部疾病（如肺炎）或全身性炎癥（如敗血癥或嚴重創傷）。此外，ARDS可能由于胃內容物吸入酸直接引起，或者是應用正壓通氣時的高氣道壓力峰值所致。呼吸機誘發的肺損傷（ventilator-induced lung injury， VILI）作為引發ARDS/ALI的原因之一，對患者生命構成重要威脅[41]。ARDS的特征是上皮和內皮屏障的破壞，導致肺泡水腫液富含蛋白質，并伴有大量免疫反應，包括肺細胞因子的釋放和粒細胞的浸潤[42]。這些炎癥介質存在于肺組織和免疫細胞中，顯示出TRPV4作為已知的機械刺激傳感器，在ARDS和VILI的發病機制中可能發揮關鍵作用。TRPV4已被證實在肺部和先天免疫系統細胞中具有功能，是ALI/ARDS發生中的關鍵介質。

ARDS通常被視為全身性炎癥綜合征在肺部的表現，因此炎癥細胞在其中具有核心作用。由于 TRPV4 在多種免疫系統中都有表達[43]，研究人員還探究了其在ARDS先天性免疫系統細胞中的作用。在離體灌流小鼠肺的相關研究中，TRPV4基因敲除導致對VILI的敏感性降低。而將從野生型小鼠分離的巨噬細胞灌注到TRPV4基因敲除小鼠的肺中，恢復了對VILI的敏感性。這些數據首次確定了巨噬細胞TRPV4在VILI中的作用。從表型上看，從野生型小鼠體內分離出的巨噬細胞對4α-PDD 的反應表現出細胞內Ca2+的增加，而在基因敲除細胞中卻看不到這種現象[44]。總體而言，這些數據顯示出肺外TRPV4在VILI中的重要作用。具體來說，巨噬細胞中TRPV4的正常鈣信號傳導、細胞擴散和形態的維持，是VILI發生的必要條件[45]。此外，TRPV4在人類巨噬細胞中的表達也提示了這一概念在人體中的適用性[46]。這些研究結果不僅為深入理解復雜疾病提供了重要線索，也為臨床應用TRPV4拮抗劑可能產生的非預期效應提供了啟示。

5 TRPV4拮抗劑在臨床中的應用

TRPV4拮抗劑的臨床應用多種疾病提供了新的治療策略，包括ALI/ARDS和肺動脈高壓。此外，TRPV4已被證明參與了氣道平滑肌細胞的增殖[47]，并可通過HC-067047來抑制[48]。這些數據提示TRPV4拮抗劑在治療哮喘和其他反應性氣道疾病中的潛在作用。在COPD患者中，TRPV4水平明顯上調，并在模型小鼠體內應用厚樸酚阻斷機械性或炎性信號引起的纖維化，成功達到緩解COPD纖維化的目的[49，50]。在LPS誘導的 ALI小鼠模型應用TRPV4特異性拮抗劑 GSK2193874可以減輕肺部炎癥，使肺濕/干重比值、肺泡灌洗液中白細胞計數降低[51]。此外，拮抗劑GSK2798745在幾項涉及患者群體的早期臨床試驗中表現出良好的耐受性[52]。

這些研究結果突顯了TRPV4作為呼吸系統疾病治療靶點的臨床應用潛力，但尚需進一步驗證其安全性。實驗數據表明，TRPV4在維持全身血管張力及調節全身血壓方面具有重要作用。因此，使用TRPV4拮抗劑可能會影響患者在休息、運動及心血管疾病時的系統血流動力學[53]。另一方面，TRPV4在腎臟中也表達豐富，在腎臟血管中顯示免疫反應性[54]。在腎臟中，TRPV4在滲透感覺和細胞對流體流動和剪切應力的反應中發揮關鍵作用[55]。雖然TRPV4拮抗劑對人體腎臟的整體影響難以預測，但這些研究結果顯示了TRPV4在其他治療途徑中的潛在應用前景。

此外，TRPV4拮抗劑在ARDS治療中需平衡其在肺部及肺外作用之間的影響。通過同時靶向肺和白細胞，可能比以往的單一靶向藥物獲得更佳效果。TRPV4拮抗劑也有望降低隨后的肺纖維化率、患者的發病率及住院時間。然而，在導致ARDS的特定情況下，TRPV4拮抗劑對先天免疫的潛在影響可能是難以預測的。例如，在膿毒癥早期階段，阻斷巨噬細胞遷移和ROS產生，同時抑制中性粒細胞的急性炎癥反應，可能會帶來不良后果。不過，在免疫過度活躍的情況下，這種效果可能是有益的。因此，進一步的試驗和精細的患者分層研究將有助于揭示TRPV4拮抗劑的真實效果及其在不同患者群體中的應用前景。

6總結

TRPV4是作為一種離子通道，廣泛分布于肺血管、氣道上皮及肺組織中，參與多種呼吸系統疾病的病理過程。TRPV4特異性拮抗劑如GSK3527497和HC-067047等已經顯示出一定的臨床研究潛力，為呼吸系統疾病的治療提供了新的思路和策略。然而，需進一步深入研究其在不同疾病狀態下的具體作用機制，以期開發出更加有效和安全的TRPV4拮抗劑。此外，盡管目前的研究取得了一定的進展，但仍需克服諸如藥物選擇性、生物分布和副作用等方面的挑戰。未來的研究應注重于深化對TRPV4通道的結構和功能的理解，優化治療策略，開發更為精確的干預手段，以實現個體化治療的目標。隨著科學技術的進步和深入研究的推進，相信TRPV4通道及其相關治療策略將為改善呼吸系統疾病患者的生活質量做出更大的貢獻。

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收稿日期：2024-06-24；修回日期：2024-07-11

編輯/王萌

基金項目：1.2023年度陜西省高等學校重點實驗室（編號：陜教函〔2024〕21號）；2.2023年度陜西省高校青年創新團隊（編號：陜教函〔2023〕997號）

作者簡介：程梓荷（1999.11-），女，陜西渭南人，碩士，住院醫師，主要從事呼吸疾病的診療及機制研究

通訊作者：王勝昱（1980.6-），男，陜西西安人，博士，主任醫師，主要從事呼吸疾病的診療及機制研究