阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和高血壓關系的研究進展

【摘要】近年來，隨著人們生活水平的提高，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的發病率逐年升高。研究表明，OSAS是高血壓的獨立危險因素，患者的間歇性低氧、睡眠片段化、交感神經活性增強和腸道菌群失調等因素共同作用導致高血壓。近年來，針對OSAS合并高血壓的發病機制及治療研究取得了一定的進展。現對OSAS合并高血壓的發病機制和治療方法進行系統綜述，為OSAS導致高血壓的發生、診斷及治療提供理論依據。

【關鍵詞】阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；高血壓；持續氣道正壓通氣；腎去交感神經術

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503001

The Relationship Between Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Hypertension

CHEN Zheng1，HAN Hongya2，LIU Xiaoli2，ZENG Xinyan1，LYU Shun1，CHEN Yu3，XU Yongsheng4，YAN Zhenxian2

（1.Capital Medical University，Beijing 100069，China； 2.Geriatric Cardiovascular Center，Beijing Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing 100029，China； 3.Soochow University，Suzhou 215123，Jiangsu，China； 4.Inner Mongolia Autonomous Region People’s Hospital，Hohhot 010010，Inner Mongolia，China）

【Abstract】In recent years，with the improvement of people’s living standards，the incidence of obstructive sleep apnea syndrome（OSAS） has been increasing year by year.Studies have shown that OSAS is an independent risk factor for hypertension.The intermittent hypoxia，sleep fragmentation，increased sympathetic nervous activity and intestinal flora dysregulation in OSAS patients jointly lead to hypertension.In recent years，some progress has been made in the study of the pathogenesis and treatment of OSASrelated hypertension.This review summarizes the pathogenesis and treatment of OSASrelated hypertension，providing theoretical basis for the discovery，diagnosis，and treatment of hypertension caused by OSAS.

【Keywords】Obstructive sleep apnea syndrome；Hypertension；Continuous positive airway pressure；Renal denervation

睡眠呼吸暫停綜合征是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，根據睡眠呼吸暫停時胸腹運動情況可分為阻塞型、中樞型和混合型，其中又以阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）最為常見。多項流行病學調查顯示，OSAS在中國的患病率為3.5%～5.1%。據估計，目前中國有1.76億成年人患有OSAS［1］。而高血壓作為臨床較為常見的慢性疾病，是心腦血管疾病最主要的危險因素。流行病學資料［2］表明，有30%～50%的高血壓患者存在OSAS，而50%的OSAS患者存在高血壓，且約80%的頑固性高血壓患者存在OSAS。大量臨床研究和流行病學數據表明，OSAS是高血壓的獨立危險因素。同時，高血壓和OSAS的嚴重程度之間密切相關，隨著OSAS嚴重程度的加重，高血壓的發生風險、伴隨的其他心血管疾病的發生風險、控制的難度以及靶器官損傷也相應增加及加重［3］。現對OSAS合并高血壓的病理生理學機制以及針對OSAS相關治療的最新研究進展進行綜述，并將其梳理概括于圖1。

1OSAS合并高血壓的病理生理學機制

11間歇性低氧和睡眠片段化

OSAS最重要的病理生理學變化是慢性間歇性低氧（intermittent hypoxia，IH）和睡眠片段化，可引起全身多系統損害，導致高血壓、冠心病、糖尿病和心房顫動等多種并發癥［2］。周期性IH和睡眠呼吸暫停低通氣導致的高碳酸血癥可引起自主神經活動的改變。周期性IH繼發的化學感受性反射介導的交感神經激活以及隨后血清兒茶酚胺水平的急性升高會增加心輸出量和外周血管阻力，從而導致血壓升高。除IH外，OSAS患者反復覺醒引起的睡眠連續性中斷和睡眠片段化也會對胰島素敏感性產生負面影響［4］。而胰島素抵抗可誘導繼發性高胰島素血癥，使腎臟對水鈉的重吸收能力增強，交感神經系統活性亢進，動脈彈性降低，進而引起血壓升高。

12交感神經活性增強

OSAS中高血壓的發生與交感神經興奮有關［5］。正常情況下，肺牽張感受器可抑制中樞交感神經興奮，但IH和微覺醒會引起反復的血氣紊亂，中止肺牽張感受器對中樞交感神經的抑制作用，從而增強交感神經活性，并減弱心臟迷走神經活性［2］。除此之外，反復低氧狀態還會刺激動脈化學感受器，進一步增強交感神經活性［6］，最終導致心率增快，腎素血管緊張素醛固酮系統（reninangiotensinaldosterone system，RAAS）激活，血壓升高［7］。

13腸道菌群失調

研究［8］表明，OSAS合并高血壓與腸道菌群失調有關。IH和睡眠片段化使腸道微生物群譜紊亂，腸道菌群多樣性和豐富度降低。與高血壓密切相關的菌屬（如普氏菌、克雷伯氏菌）數量增加，產生短鏈脂肪酸的擬桿菌門細菌（如毛螺菌科、瘤胃球菌科）數量減少，同時導致腸道細菌代謝產物的變化，降低了乙酸鹽和5羥色胺水平［89］，增高了氧化三甲胺等代謝產物水平［10］。這些代謝產物通過刺激巨噬細胞和單核細胞，促進低度系統性炎癥的發生，導致“低度系統性炎癥”狀態，損害了內皮功能［11］。受損的腸道屏障還可導致脂多糖和其他細菌成分外漏，通過單核細胞募集和Toll樣受體激活觸發炎癥反應［12］。免疫細胞的募集、促炎因子和氧化應激的產生導致內皮功能障礙，可能有助于高血壓的發展。

14RAAS激活

夜間，IH會導致產生腎素的腎小球旁細胞中miR203的含量減少，從而增加編碼分化抗原38的表達。分化抗原38表達水平的上調，導致環磷酸腺苷二磷酸核糖和腎素表達增加，RAAS激活，使血管收縮，血壓升高［13］。同時，醛固酮過量引起的容量超負荷以及夜間臥位可促進水鈉重吸收，使液體轉移至頸部，導致咽部水腫和上氣道阻塞，從而引發OSAS［14］。

15炎癥反應

OSAS相關的炎癥反應是炎癥細胞因子溢出，從上氣道黏膜到達血流，特征是調節性T細胞減少和輔助性T細胞17增加［15］。Liu等［16］發現在OSAS模型大鼠動物實驗中，慢性IH通過增高氧化三甲胺水平和加重CD4+T細胞誘導的I型炎癥，加劇了大鼠高血壓。且OSAS患者血漿中腫瘤壞死因子α、超敏C反應蛋白和白細胞介素（interleukin，IL）6水平增高［17］，提示炎癥反應可促進高血壓的發展。

16活性氧

IH可增高OSAS患者的缺氧誘導因子（hypoxiainducible factor，HIF）1α水平，并誘導鈣蛋白酶降解HIF2α，使超氧化物歧化酶2水平降低［18］。HIF1α亞型失調會導致活性氧的產生增多，進而干擾氧化應激、血壓化學反射和壓力反射的調節，損傷血管內皮功能，引起OSAS合并高血壓［19］。其中，血管內皮功能障礙會抑制一氧化氮的產生，導致血管舒張功能減低并增強血管收縮；而活性氧會進一步抑制一氧化氮的合成，促進內皮素1的產生，激活血管緊張素Ⅱ，共同促進血管收縮，升高血壓［20］。

17IL17a

IL17a對機體的主要作用集中在血管系統和腎臟［21］，誘導其他T細胞、內皮細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞/小膠質細胞產生促炎反應。在血管系統中，IL17a可減少一氧化氮合成，導致血管肥厚重塑和動脈僵硬；在腎臟中，IL17a可調節鈉轉運蛋白，導致水鈉潴留和高血壓［21］。

2OSAS合并高血壓的特點

21高血壓的特點

OSAS合并高血壓患者中隱匿性高血壓比例較高，可行24小時動態血壓監測明確［22］；患者夜間血壓增高和血壓變異性增加，多有晨起高血壓［23］，且多為難治性高血壓。目前針對OSAS的治療方法如持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療效果有限，對夜間收縮壓的降低作用大于日間收縮壓；而藥物治療對于實現最佳的血壓控制很重要［6，2425］。

22血流動力學特點

相較于單純OSAS患者，OSAS合并高血壓患者的血細胞比容、全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數均增高［26］。

23睡眠監測指標特點

相較于單純OSAS患者，OSAS合并高血壓患者具有更低的最低血氧飽和度、更高的呼吸暫停低通氣指數（apneahypopnea index，AHI）、更長的平均呼吸暫停時間和呼吸暫停最長持續時間以及更高的血氧飽和度lt;90%時間比例，并且與OSAS病情嚴重程度呈正相關［26］。

3OSAS合并高血壓的治療

31一般治療

對于確診為OSAS合并高血壓的患者，常規治療需調整生活方式，包括控制或減輕體重。通過生活方式干預 （主要包括營養、運動、認知和行為方式干預等）將體重指數控制在24 kg/m2以下。生活方式干預效果不佳時，可在醫生指導下用藥；改善睡眠習慣，提供睡眠衛生教育及認知行為治療（如刺激控制療法、睡眠療法及放松療法），盡可能多的時間保持側睡以利于減輕氣道阻塞。合并失眠的患者可輔以失眠認知行為治療，另外還需戒煙、戒酒，避免白天過度勞累以及限制鈉鹽的攝入等［27］。

32呼吸機CPAP

對AHIgt;30次/h、白天過度嗜睡或有心血管疾病的患者，CPAP是首選的治療方法。CPAP采用持續氣道內正壓通氣，可減輕鼻咽部的阻塞程度，降低呼吸道阻力，使患者的功能殘氣量增加。其中，通過機械壓力刺激呼吸道感受器可增加上呼吸道肌張力，避免睡眠時上呼吸道陷閉，從而有效改善OSAS患者的睡眠結構，提高患者睡眠質量。同時，Wang等［28］對339例初診OSAS合并高血壓患者的研究發現，CPAP可顯著降低腫瘤壞死因子α、IL6和NADPH氧化酶等水平，提示CPAP很可能通過抑制炎癥和氧化應激而降低血壓。患者對CPAP的依從性差是臨床面臨的主要問題，可從健康宣教、患者定期門診隨訪、選用合適的鼻面罩并正確佩戴、遠程醫療等方面加以改善［2，27］，同時應定期評估。

33腎去交感神經術

實驗和臨床證據已證實腎去交感神經術（renal denervation，RDN）是頑固性高血壓的有效治療方法。隨機前瞻性假對照試驗表明，RDN在降低夜間血壓方面有很好的療效。通過減少腎交感神經的傳出沖動，RDN可減輕慢性液體超負荷和咽周積液，減輕上呼吸道阻塞。因此，基于導管的RDN有可能促進OSAS合并高血壓患者血壓的充分和持續降低［22，29］。Lu等［30］發現，RDN治療可降低腎臟去甲腎上腺素水平，減輕慢性IH誘導的血管周圍纖維化，從而降低血壓并保護心臟。Zhang等［31］納入5項研究進行meta分析，發現RDN可顯著降低24小時動態收縮壓（-7.54 mmHg，95%CI -10.16～-4.91 mmHg，I2=0%）（1 mmHg=0133 3 kPa）和24小時動態舒張壓（-5.28 mmHg，95%CI -7.35～-3.22 mmHg，I2=0%），顯示了RDN對OSAS合并高血壓患者的有效治療作用。

34腸道菌群失調靶向治療

341益生菌

益生菌或益生元治療OSAS合并高血壓患者的療效較好。Ganesh等［9］發現在氣管內阻塞裝置中植入丁酸梭菌或20%高直鏈玉米淀粉均可預防OSAS誘導的高血壓，并可改變腸道菌群組成，減輕OSAS誘導的腸壁損傷，使盲腸乙酸水平正常化，預防與OSAS相關的神經炎癥。在另一項研究中，Xu等［32］發現，鼠李糖乳桿菌治療可抑制細胞外調節蛋白激酶的磷酸化，調節失衡的細胞因子，抑制OSAS患者血壓的升高。此外，其他益生菌（如屎腸球菌、嗜熱鏈球菌、干酪乳桿菌等）和益生元也被證明對高血壓有積極影響［8］。

342糞菌移植

糞菌移植可增加益生菌的含量，糾正胰島素抵抗，促進胰島細胞功能恢復，在動物和人類模型中對高血壓均具有重要的治療干預作用，這也給OSAS合并高血壓患者的治療提供了新的治療靶點［33］。

35HIF1α抑制性靶點

Liu等［34］認為HIF1α可作為一個新靶點治療低氧、缺氧相關心血管疾病。慢性IH會導致HIFα亞型失調，進而促使活性氧生成增加，并通過一系列反應，如氧化失活血紅素加氧酶2導致硫化氫的產生增加，引起內皮功能障礙，促進高血壓的發生發展［19］。相應地，通過藥物方法或遺傳學方法阻斷在胱硫醚γ裂解酶誘導下硫化氫的合成，可抑制IH引起的頸動脈體激活和高血壓［35］。此外，動物實驗研究［36］發現miR199a5p可能通過靶向HIF1α，緩解OSAS合并高血壓，因此HIF1α抑制性靶點或可應用于OSAS合并高血壓的治療。

36手術治療

361口腔矯治器

口腔矯治器（下頜前移裝置）適用于輕中度OSAS、不耐受CPAP的重度OSAS患者，也可作為CPAP治療的補充療法［27］，經試驗證明對OSAS合并高血壓患者的血壓和相關指標有較好的療效。

362外科手術治療

外科手術治療分為鼻咽部手術和頜面部外科手術兩大類，其主要目標是緩解、消除鼻咽部狹窄、擴大口咽腔容積、減輕氣流阻塞，包括扁桃體切除術、懸雍垂腭咽成形術、鼻中隔成形術和正頜手術（上頜骨和下頜骨手術）等［37］。近年來，帶刺復位咽成形術因其具有手術時間短、并發癥少、療效好等優點，已成為OSAS患者手術治療的主流趨勢。

37藥物治療

中國專家共識推薦首先使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類抗高血壓藥。研究［27］表明，血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑既可通過抑制RAAS的激活而有效降低血壓，也可降低AHI，同時調節OSAS合并高血壓患者血壓的晝夜節律紊亂。利尿劑/鹽皮質激素受體拮抗劑，尤其是螺內酯和依普利酮，能更有效地減輕OSAS患者的液體潴留，降低OSAS合并高血壓患者的血壓和呼吸中止事件的頻率［2，4］。β受體阻滯劑、中樞性抗高血壓藥因其中樞抑制作用被建議慎用；鈣通道阻滯劑可降低血壓，從而降低卒中風險，還可減少蛋白尿和減緩頸動脈粥樣硬化；抗血小板藥可減少IH誘發的高凝狀態，并可顯著降低心腦血管病相關的致死率和致殘率；調脂類藥物可改善睡眠結構，糾正脂代謝紊亂，并有效緩解氧化應激，可考慮作為輔助治療藥物［25，27，38］。

4小結

綜上所述，近年來，OSAS合并高血壓的發病率逐年升高，針對OSAS合并高血壓的發病機制及治療研究取得了一定進展。OSAS患者的IH、睡眠片段化、交感神經活性增強和腸道菌群失調等因素共同作用導致高血壓。針對OSAS合并高血壓的治療，CPAP、RDN、手術及藥物治療療效明確，腸道菌群失調靶向治療和HIF1α抑制性靶點治療效果值得進一步探索。目前，對于OSAS合并高血壓的發病機制仍需更大規模的臨床試驗進一步闡述，以探索更安全有效的治療方法，為OSAS合并高血壓患者的治療提供更多選擇。

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收稿日期：20241018