益氣通絡方對冠狀動脈微血管疾病病人內皮細胞及炎性因子水平的影響

摘要""目的：觀察益氣通絡方對冠狀動脈微血管疾病病人內皮細胞及炎性因子水平的影響。方法：選取2020年2月—2022年7月上海中醫藥大學附屬市中醫醫院心內科住院收治和門診就診的冠狀動脈微血管疾病病人98例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各49例。對照組采用常規西醫治療，觀察組在常規西醫治療基礎上聯用益氣通絡方治療，兩組療程均為3個月，隨訪6個月。比較兩組中醫證候積分、心絞痛癥狀及運動平板試驗（Duke）評分、內皮細胞、炎性因子［內皮素-1（ET-1）、C反應蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）］、不良心血管事件、反復住院人次及不良反應。結果：與治療前比較，觀察組治療后ET-1、CRP、IL-6水平均下降，eNOS、NO、SOD均升高，對照組治療后ET-1、IL-6水平均下降，NO、SOD均升高，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組中醫證候及心絞痛癥狀總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后運動平板Duke評分均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組反復住院發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：益氣通絡方聯合常規西醫治療可改善冠狀動脈微血管疾病病人內皮細胞、炎性因子水平及臨床癥狀，一定程度降低反復住院率，安全性較高。

關鍵詞""冠狀動脈微血管疾病；益氣通絡方；內皮細胞；炎性因子；中醫證候

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.004

Effects of Yiqitongluo Formula on Endothelial Cells and Inflammatory Factors in Patients with Coronary Microvascular Disease

XIE Fengqun， ZHU Wen， CHENG Jie， FENG Qimao

Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China

Corresponding Author "FENG Qimao， E-mail： fenqimao@126.com

Abstract Objective：To observe the effects of Yiqitongluo formula on endothelial cells and inflammatory factors in patients with coronary microvascular disease.Methods：Ninety-eight patients with coronary microvascular disease were divided into control group and observation group by random number table method，with 49 patients in each group.The patients of control group were treated with conventional western medicine，and the patients of observation group were treated with Yiqitongluo formula on the basis of conventional western medicine.The course of treatment in both groups was 3 months，and the follow-up was 6 months.Traditional Chinese medicine syndrome scores，angina pectoris symptoms and exercise treadmill test（Duke） scores，levels of endothelial cells and inflammatory factors[endothelin-1（ET-1），C-reactive protein（CRP），interleukin-6（IL-6），endothelial nitric oxide synthase（eNOS），nitric oxide（NO），superoxide dismutase（SOD）]，adverse cardiovascular events，repeated hospitalizations，and adverse reactions were compared between two groups.Results：Compared with data before treatment，the levels of ET-1，CRP，and IL-6 were low，the levels of eNOS，NO and SOD were high in the observation group after treatment，and the levels of ET-1 and IL-6 were all low，NO and SOD were all high in the control group after treatment，while those in the observation group were superior to those in the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The total effective rates of traditional Chinese medicine syndromes and angina pectoris in the observation group were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.Compared with data before treatment，the Duke"score of exercise plate in both groups after treatment "decreased，and that in the observation group was lower than that in the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was significant difference in the incidence of repeated hospitalization between the two groups（P＜0.05）.Conclusion：Yiqitongluo formula combined with conventional western medicine could improve the levels of endothelial cells，inflammatory factors，clinical symptoms of patients with coronary microvascular disease，and reduce the rate of rehospitalization to a certain extent，with high safety.

Keywords""coronary microvascular disease; Yiqitongluo formula; endothelial cells; inflammatory factor; traditional Chinese medicine syndrome

冠狀動脈微血管疾病是由多種因素導致冠狀前小動脈和小動脈的結構和/或功能異常的臨床綜合征^［1］，屬于微血管疾病范疇。一項針對有明顯胸痛癥狀，接受冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）的可疑阻塞性冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）研究顯示，約33.3%的病人無阻塞性CAD（＞50%的狹窄），約66.7%的病人可能患有冠狀動脈微血管疾病^［2］。一項關于長期隨訪穩定型心絞痛病人的研究顯示，冠狀動脈病人主要心血管事件和全因死亡率高于對照組^［3］。目前，關于冠狀動脈微血管疾病的發病機制尚未明確。相關研究顯示，可能與內皮細胞功能障礙^［4-6］、炎性因子參與、氧化應激反應等有關，多種因素參與血管舒張活性降低、毛細血管的密度及直徑改變，從而導致血管阻塞甚至影響組織灌注，最終引起組織損傷^［7-9］。前期研究發現，具有益氣、活血化瘀功效的中藥通過線粒體途徑抑制細胞凋亡發揮心肌保護作用^［10］。有研究表明，中藥通過改善血管內皮功能、促進血管生長因子增加，從而改善冠狀動脈側支循環^［11］。因此推測益氣通絡方在調節內皮細胞及炎性因子水平基礎上，進一步改善冠狀動脈病人臨床癥狀，減少不良心血管事件發生。

根據冠狀動脈微血管疾病胸悶、胸痛癥狀為典型特點將其歸屬于中醫“胸痹”“心痛病”范疇，胸痹總屬本虛標實、虛實夾雜，本虛以氣虛、氣陰兩虛及陽氣虛衰為主，標實為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁阻遏心陽，痹阻心脈，病位在心，涉及肝、脾、肺、腎。冠狀動脈微血管疾病是氣血脈絡痰瘀等多種病機要素相互夾雜的復雜病機，針對病機復雜的特點，本課題組引入中醫“和”之道，應用“致中和”“和其不和”“和而不同”等理念，提出熔氣血脈絡痰瘀等多種不同病機要素為一爐、諸法并施、“組和而治”的臨床思維，經過長期臨床研究提出益氣通絡方。本研究從內皮細胞及炎性因子水平探討益氣通絡方對冠狀動脈微血管疾病病人的療效，并記錄中醫癥狀積分、心絞痛癥狀積分、不良心血管事件及不良反應等，客觀評價益氣通絡方治療冠狀動脈微血管疾病的療效和安全性，以期為中醫藥防治冠狀動脈微血管疾病提供新策略、新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2022年7月上海中醫藥大學附屬市中醫醫院心內科住院收治和門診就診的冠狀動脈病人，共選擇符合納入標準的病人98例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各49例。隨訪過程中脫落6例（其中觀察組脫落3例，對照組脫落3例），最終92例病人完成隨訪。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。本研究通過醫院倫理委員會審核（批件號：2020SHL-KY-27）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

冠狀動脈微血管疾病診斷標準參照2020年中國老年醫學學會心血管病分會編寫的《中國多學科微血管疾病診斷與治療專家共識》^［1］。

1.2.2 中醫診斷標準

冠狀動脈微血管疾病氣虛血瘀證參照《冠心病中醫辨證標準》及2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》診斷標準。主證包括胸痛、胸悶；次證包括心悸、氣短、神疲乏力；面色紫暗、舌紫暗有瘀斑瘀點、苔薄白、脈弦澀。主證需具備1項，次證需具備1項，面、舌、苔、脈需具備1項即可辨證。

1.3 納入標準

符合冠狀動脈微血管疾病的診斷標準及中醫辨證屬氣虛血瘀證；年齡40～80歲，性別不限；病人或家屬愿意合作并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

心功能4級或肺水腫；嚴重肝腎功能不全；中藥過敏；伴發惡性疾病；嚴重炎癥疾病；有出血性疾病；急性冠脈綜合征；近1個月內參與其他臨床試驗。

1.5 中止、撤出研究標準

需中止研究藥物治療的意外事件（包括對試驗藥物不能耐受）；病情惡化，不能繼續服用研究藥物；病人拒絕繼續參與研究；研究者認為病人不宜繼續參加試驗；違背研究方案（包括依從性差）。

1.6 治療方法

對照組采用常規西醫治療，根據指南采用抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、硝酸酯類、β受體阻滯劑、ACEI或ARB、鈣通道阻滯劑等。觀察組在常規西醫基礎上聯用益氣通絡方治療，組方：黃芪30 g，水蛭9 g，川芎12 g，桃仁15 g，三棱15 g，生蒲黃10 g，桂枝12 g，桔梗12 g，枳殼12 g，柴胡12 g，牛膝15 g，瓜蔞15 g，薤白15 g，夏枯草12 g。所有藥物均由上海市中醫醫院統一水煎劑，每日2次，每次150 mL溫服。兩組療程均為3個月，隨訪6個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 內皮細胞及炎性因子相關指標

入組病人治療前后均于清晨空腹經肘正中靜脈采血，檢測血漿內皮素-1（ET-1）、C反應蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.7.2 臨床癥狀評估

1）中醫氣虛血瘀證候積分：所有病人治療前后分別填寫《中醫氣虛血瘀證候積分表》，中醫臨床癥狀包括胸痛、胸悶、心悸、氣短、神疲乏力等，參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》。根據中醫證候積分量表判定中醫證候療效評價標準，中醫證候積分療效指數＝（試驗前積分－試驗后積分）／試驗前積分×100%。顯效為中醫證候積分療效指數＞70%；有效為中醫證候積分療效指數30%～70%；無效為中醫證候積分療效指數＜30%。2）心絞痛癥狀積分：所有病人治療前后分別填寫《心絞痛癥狀積分量表》，主要包括心絞痛發作次數、持續時間、疼痛程度。根據心絞痛癥狀積分法判定心絞痛癥狀療效評價標準，心絞痛癥狀積分療效指數＝（試驗前積分－試驗后積分）/試驗前積分×100%。顯效：心絞痛癥狀積分療效指數＞70%；有效：心絞痛癥狀積分療效指數30%～70%；無效：心絞痛癥狀積分療效指數＜30%。

1.7.3 運動平板試驗評估

治療前后，由專人采用運動平板試驗監測心肌缺血程度。根據Duke活動平板評分評定心肌缺血程度，Duke活動平板評分是經過驗證的根據運動時間、ST段壓低和運動中心絞痛程度進行危險分層的指標。Duke評分＝運動時間（min）－5×ST段壓低（mm）－（4×心絞痛指數）。心絞痛指數：0為運動中無心絞痛；1為運動中有心絞痛；2為因心絞痛需終止運動試驗。Duke評分≥5分，低危，1年病死率0.25%；Duke評分－10分～－4分，中危，1年病死率1.25%；Duke評分≤－11分，高危，1年病死率5.25%。

1.7.4 不良心血管事件隨訪

隨訪期間，觀察病人住院次數、心律失常及腦血管事件發生率等。

1.7.5 安全性指標

治療前后檢測血、尿、便常規及肝腎功能、電解質、血糖等。

1.8 統計學處理

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；非正態分布的定量資料以中位數、四分位間距［M（IQR）］表示，采用秩和檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。以P＜0.05為差異有統計意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后內皮細胞及炎性因子比較

與治療前比較，觀察組治療后ET-1、CRP、IL-6水平均下降，eNOS、NO、SOD均升高，對照組治療后ET-1、IL-6水平均下降，NO、SOD均升高，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2、表3。

2.2 兩組中醫證候及心絞痛癥狀療效比較

觀察組中醫證候及心絞痛癥狀總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4、表5。

2.3 兩組運動平板Duke評分比較

與治療前比較，兩組治療后運動平板Duke評分均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.4 兩組不良心血管事件發生率比較

隨訪期間，兩組均未出現心力衰竭（心功能4級）、心肌梗死、心律失常、腦血管意外、心源性死亡等嚴重不良心血管事件。兩組不穩定型心絞痛發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表7。

2.5 兩組反復住院發生率比較

隨訪期間，觀察組8例因胸悶胸痛癥狀加重反復住院（住院次數≥3次），對照組19例因胸悶胸痛癥狀加重反復住院。兩組反復住院發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表8。

2.6 安全性評價

臨床研究過程中，兩組未發現嚴重肝腎損害、藥物過敏及其他不良反應。對照組1例病人發生胃腸道反應，數日后自行緩解；觀察組1例病人發生泌尿系統感染，判斷與試驗藥物無關。經對癥處理或自行緩解。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

冠狀動脈微血管疾病起病隱匿，廣泛存在于心血管疾病中，因冠狀動脈微血管直徑小于現有影像學技術的分辨力，目前僅通過間接方式了解冠狀動脈血流儲備情況，其他有創診斷技術如冠狀動脈造影、冠狀動脈內多普勒導絲和溫度稀釋法等，具有一定的操作風險及并發癥風險；無創性診斷技術如經胸多普勒超聲心動圖、心血管磁共振成像和正電子發射斷層掃描等，雖具有無創性及安全性高的優點，但存在對操作者要求高、價格昂貴、耗時、放射性損傷等缺點。關于冠狀動脈微血管疾病的研究歷經多年，但發病機制尚未明確，考慮與微血管結構^［12-13］（如管腔狹窄、內膜增厚、管壁纖維化等）和功能異常［包括內皮細胞依賴性血管舒張異常^［14］（如NO生成減少/降解增加、內皮祖細胞缺乏）］、內皮細胞非依賴性血管舒張異常（如平滑肌細胞功能障礙、自主神經功能障礙）、微血管縮窄、微血管血栓及其他血管外機制有關。針對冠狀動脈微血管疾病的治療，受限于發病機制未明確、診斷技術及病人臨床癥狀各異等原因，該病規范化治療方案尚無定論，西醫主要改善冠心病相關危險因素，如控制血壓、血糖、血脂、戒煙等，另外從抗動脈粥樣硬化、抗心絞痛、抗血小板聚集、改善內皮功能障礙和心肌缺血等方面入手，雖然使用的藥物眾多，但總體療效欠佳，尚無有效治療方法。

中醫學并無冠狀動脈微血管疾病與中醫病名直接對應，根據以“胸悶胸痛”為主要癥狀特點，將其歸屬于“胸痹”范疇。本病與傳統胸痹不同，若完全按照傳統胸痹治療，療效不顯著。本病的中醫治療處于初步探索階段，隨著體內外研究的逐步深入，中醫藥治療積累了豐富的經驗^［15-19］和方藥^［20-26］，在立足經典、審證求因的基礎上辨證施治，充分展示中醫優勢，可為冠狀動脈微血管疾病提供診療思路。

相關研究顯示，冠狀動脈微血管疾病的發生與內皮細胞功能障礙和炎性因子有關^［27-32］，是導致冠狀動脈微血管疾病的關鍵致病機制。因此，本課題組從內皮細胞及炎性因子水平探討益氣通絡方對冠狀動脈微血管疾病病人的療效，并通過記錄中醫癥狀積分、心絞痛癥狀積分及不良心血管事件、不良反應等，客觀評價益氣通絡方治療冠狀動脈微血管疾病的療效和安全性。益氣通絡方是本課題組根據冠狀動脈微血管疾病病機復雜的特點凝練出來的，方中黃芪苷溫大補元氣，使氣旺以促血行、瘀去絡通，可能與黃芪改善心肌能量代謝、抑制心肌重構、促進血管生成有關^［33-34］；水蛭搜剔脈絡，川芎、桃仁、三棱、生蒲黃活血化瘀，諸藥合用則能瘀化血行，可能與水蛭抗凝、抗血栓、抗動脈粥樣硬化^［35］；川芎可擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，并改善心肌缺血缺氧，抑制動脈粥樣硬化及血小板聚集^［36-37］；桃仁具有抗凝血、抗血小板聚集與改善血液流變學作用^［38］；生蒲黃可抗凝降脂，促進血液循環，防止動脈硬化，保護高脂血癥所致的血管內皮損傷等；桔梗宣肺祛痰、載藥上行，枳殼寬胸理氣、行滯消脹，柴胡疏肝解郁、升舉清陽，牛膝活血祛瘀、引血下行，四藥兩升兩降，共奏理氣行滯之功，使氣行則血行。另有研究發現，枳殼具有抗炎、抗氧化、防治心肌細胞凋亡、降低血小板聚集及降血脂的作用^［39］；桔梗能抑制血小板聚集和組織血栓的形成^［40］；瓜蔞皮理氣寬胸、滌痰散結，薤白通陽散結、行氣止痛；夏枯草軟堅散結；桂枝溫通經脈、助陽化氣；桔梗兼有使藥之用。全方集氣血同治、脈絡通調、痰瘀同化、扶正達邪等治法為一爐，共奏益氣通絡、行氣活血、寬胸理氣、化痰軟堅之功效。

本研究結果顯示，治療后，觀察組與對照組內皮細胞及炎性因子水平均較治療前改善（P＜0.05），且與對照組比較，觀察組內皮細胞及炎性因子水平改善更明顯（P＜0.05），提示益氣通絡方可改善冠狀動脈微血管疾病病人內皮功能，并減輕炎癥反應；觀察組與對照組中醫證候積分、心絞痛積分及Duke評分均較治療前降低（P＜0.05），且與對照組比較，觀察組降低更顯著（P＜0.05）。隨訪期間，兩組均未出現嚴重不良心血管事件（P＞0.05）；兩組反復住院發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示益氣通絡方可改善益氣通絡方病人臨床癥狀，可一定程度降低反復住院率。治療及隨訪過程中，兩組均未出現嚴重肝腎損害、藥物過敏及其他不良反應（P＞0.05），提示益氣通絡方具有較好的安全性，其療效優于單純西藥治療效果。

本研究屬于隨機對照研究，樣本量有限，尚須大樣本隨機對照研究驗證，并進一步完善益氣通絡方的相關藥理研究，明確具體的作用機制。因臨床兼夾證多見，單純某一類型的證型少見，今后應繼續擴大樣本量，完善其他相關證型研究，驗證益氣通絡方是否對冠狀動脈微血管疾病其他證型有相同的療效。

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（收稿日期：2023-10-12）

（本文編輯"薛妮）