SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭病人鐵缺乏影響的研究進(jìn)展

摘要""較多心力衰竭病人常合并鐵缺乏，其與死亡率增加獨(dú)立相關(guān)。鐵缺乏可能限制心肌細(xì)胞中三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生和紅系前體細(xì)胞的生成。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑治療心力衰竭是通過增加血紅蛋白和血細(xì)胞比容發(fā)揮作用，應(yīng)用SGLT2抑制劑可增加紅細(xì)胞生成，減少心力衰竭的發(fā)生。SGLT2抑制劑治療可能通過升高細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生物反應(yīng)性Fe^2＋水平改善鐵缺乏，增加紅系前體細(xì)胞中血紅素和心肌細(xì)胞中ATP合成，從而延緩心力衰竭進(jìn)展。綜述SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭病人鐵缺乏影響的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞""心力衰竭；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；鐵；鐵缺乏；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.012

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑不僅可治療2型糖尿病，而且對(duì)心血管疾病病人有益，已成為心力衰竭“新四聯(lián)”的治療藥物之一。心力衰竭具有患病率高、再住院率高、死亡率高等特點(diǎn)，是全球范圍內(nèi)的常見疾病。應(yīng)用SGLT2抑制劑可降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）病人的心血管住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，對(duì)射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭合并糖尿病病人心腎臨床結(jié)局也有一定的改善作用^［1］。鐵缺乏是心力衰竭的重要并發(fā)癥，鐵缺乏廣泛存在于心力衰竭病人中，約55%的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病人、約80%的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）病人同時(shí)合并鐵缺乏^［2］，合并鐵缺乏可增加心力衰竭病人再住院率，降低生存率^［3］。隨著SGLT2抑制劑逐漸應(yīng)用于心力衰竭的治療，其對(duì)鐵缺乏的影響受到了關(guān)注。現(xiàn)就SGLT2抑制劑影響鐵缺乏的作用機(jī)制、相關(guān)臨床證據(jù)及潛在的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 SGLT2抑制劑影響鐵代謝的機(jī)制

1.1 生理狀態(tài)下的鐵代謝

鐵通過胃腸道吸收，參與鐵儲(chǔ)存的肝細(xì)胞和吞噬衰老紅細(xì)胞的巨噬細(xì)胞釋放進(jìn)入血液。鐵在循環(huán)內(nèi)與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并以Fe^3＋形式攜帶，在心臟和骨髓中發(fā)揮作用。當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白附著在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1（TfR1）上，形成通過內(nèi)吞作用內(nèi)化的復(fù)合物，將鐵排入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)并將Fe^3＋還原為Fe^2＋。Fe^2＋是線粒體合成血紅素和鐵硫簇的關(guān)鍵原料^［4］，對(duì)紅細(xì)胞中血紅蛋白和心肌細(xì)胞中三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生至關(guān)重要。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)鐵（Fe^2＋）降低時(shí)，鐵調(diào)節(jié)蛋白鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（IRP）2和IRP1能感知細(xì)胞質(zhì)鐵降低，并上調(diào)TfR1表達(dá)^［5］，從而促進(jìn)循環(huán)中的鐵進(jìn)入細(xì)胞。由于Fe^2＋具有高反應(yīng)性，細(xì)胞需要利用細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白作為納米籠，將鐵以非反應(yīng)性鐵形式（Fe^3＋）存儲(chǔ)^［6］。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Fe^2＋水平降低時(shí)，溶酶體依賴核受體共激活劑4（NCOA4）靶向吞噬鐵蛋白并將其降解^［7］。

1.2 心力衰竭發(fā)生時(shí)鐵穩(wěn)態(tài)失衡

心力衰竭的特征之一是慢性炎癥狀態(tài)，炎性因子觸發(fā)鐵調(diào)素表達(dá)上調(diào)。鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)其內(nèi)化，并在細(xì)胞內(nèi)降解，從而抑制腸細(xì)胞鐵吸收，參與鐵儲(chǔ)存的肝細(xì)胞及吞噬衰老紅細(xì)胞的巨噬細(xì)胞鐵釋放^［8］，造成進(jìn)入循環(huán)的鐵減少。

除了鐵調(diào)素作用外，在心力衰竭中氧化應(yīng)激和促炎途徑激活情況下，無(wú)論細(xì)胞質(zhì)鐵是否缺乏，均可促進(jìn)鐵蛋白合成^［9］。非心力衰竭病人鐵耗竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清鐵蛋白＜30 ng/mL，而在心力衰竭病人中，這一閾值增加了10倍^［10］。心力衰竭病人大幅上調(diào)的鐵蛋白合成進(jìn)一步加重了細(xì)胞質(zhì)鐵缺乏。

心力衰竭中常見細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)中間體的積累，這些葡萄糖和脂質(zhì)中間體被細(xì)胞視為能量過剩的指標(biāo)，細(xì)胞通過下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）進(jìn)行反應(yīng)^［11］。營(yíng)養(yǎng)剝奪信號(hào)SIRT1也是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子。SIRT1可抑制肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中鐵調(diào)素的合成^［12］；激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活劑-1α上調(diào)TfR1^［13］；刺激缺氧誘導(dǎo)因子-1α增加核受體共激活劑4（NCOA4）表達(dá)，增加自噬通量。心力衰竭中SIRT1的抑制除了進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵減少，還可損害自噬通量，從而限制溶酶體吞噬鐵蛋白補(bǔ)充細(xì)胞質(zhì)鐵的能力^［13］，使鐵蛋白水平不成比例地高于細(xì)胞質(zhì)鐵水平，細(xì)胞質(zhì)鐵與鐵蛋白之間的關(guān)系被破壞。有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人心肌細(xì)胞鐵含量降低高達(dá)30%^［14］，心力衰竭中上述效應(yīng)共同導(dǎo)致了細(xì)胞質(zhì)鐵缺乏。

1.3 心力衰竭病人應(yīng)用SGLT2抑制劑對(duì)鐵缺乏的影響

1.3.1 SGLT2抑制劑在抗炎作用下調(diào)鐵調(diào)素生成

SGLT2抑制劑通過多種途徑實(shí)現(xiàn)抗炎作用：1）內(nèi)臟肥胖和內(nèi)臟脂肪與慢性低度炎癥和持續(xù)全身促炎狀態(tài)有關(guān)，應(yīng)用SGLT2抑制劑可減少脂肪組織，尤其是內(nèi)臟脂肪^［15］；2）NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎性小體被尿酸激活^［16］，SGLT2抑制劑通過間接促進(jìn)腎小管中尿酸的清除降低循環(huán)中尿酸水平^［17］；3）SGLT2抑制劑具有生酮作用，可利用酮體的強(qiáng)效抗炎特性，降低胰島素和尿酸等，減少免疫細(xì)胞分泌白介素（IL）-1β^［18］。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心臟氧化應(yīng)激心臟和心肌細(xì)胞模型中，卡格列凈的應(yīng)用增強(qiáng)了抗炎信號(hào)傳導(dǎo)，減弱了促炎反應(yīng)^［19］。一項(xiàng)針對(duì)SGLT2抑制劑的、包含15項(xiàng)隨機(jī)臨床研究和8項(xiàng)觀察性臨床研究的Meta分析顯示，SGLT2抑制劑可使炎癥生物標(biāo)志物（C反應(yīng)蛋白、IL-6和腫瘤壞死因子-α）持續(xù)降低^［20］。

SGLT2抑制劑可抑制腎小管周圍基質(zhì)的炎癥，恢復(fù)腎臟促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成，在EPO刺激下，骨髓成紅細(xì)胞中erythroferrone（一種鐵調(diào)素抑制因子）合成增加^［15］。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，52例2型糖尿病病人接受達(dá)格列凈治療12周，結(jié)果顯示，病人鐵調(diào)素減少了24%，erythroferrone增加了70%，鐵蛋白下降了32%^［21］。SGLT2抑制劑通過抗炎作用逆轉(zhuǎn)了心力衰竭對(duì)鐵調(diào)素及鐵蛋白合成的刺激，促進(jìn)十二指腸對(duì)鐵的吸收，巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中鐵的釋放，使更多的鐵進(jìn)入循環(huán)內(nèi)。

1.3.2 SGLT2抑制劑恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)生物反應(yīng)性鐵池

SGLT2抑制劑通過上調(diào)SIRT1等營(yíng)養(yǎng)剝奪信號(hào)促進(jìn)饑餓模擬狀態(tài)^［11］，使TfR1表達(dá)增加，增加了鐵向紅系前體細(xì)胞和心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。抑制炎癥和上調(diào)SIRT1可抑制鐵蛋白合成，并促進(jìn)鐵蛋白吞噬^［22］。對(duì)1 100例心力衰竭病人的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，恩格列凈治療可提升自噬通量的數(shù)種蛋白（包括TfR1在內(nèi)）含量超過10%^［23］。

SGLT2抑制劑通過上述途徑減少不必要的鐵蛋白合成，并促進(jìn)鐵從細(xì)胞內(nèi)納米籠中進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。SGLT2抑制劑可增加循環(huán)內(nèi)鐵，促進(jìn)鐵向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和提升自噬通量，凈效果為減輕細(xì)胞內(nèi)生物活性Fe^2＋缺乏。

2 SGLT2抑制劑改善鐵缺乏的臨床證據(jù)

由于測(cè)定細(xì)胞質(zhì)鐵在臨床試驗(yàn)中較難做到，因此不能通過直接測(cè)量證實(shí)SGLT2抑制劑改善了鐵缺乏。已有臨床證據(jù)間接支持SGLT2抑制劑可補(bǔ)充細(xì)胞質(zhì)鐵，改善鐵缺乏。

一項(xiàng)研究顯示，糖尿病和急性冠脈綜合征病人接受恩格列凈治療與血漿EPO水平早期升高及6個(gè)月血細(xì)胞比容升高、鐵蛋白降低有關(guān)^［24］。另一項(xiàng)包含3 726例HFrEF病人的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，恩格列凈治療第4周增加了血細(xì)胞比容和血紅蛋白，并降低了新發(fā)貧血的發(fā)生率^［25］。在達(dá)格列凈和預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局（DAPA-HF）試驗(yàn)顯示，相較于安慰劑組，達(dá)格列凈組鐵飽和度（TSAT）、鐵蛋白和鐵調(diào)素降低，總鐵結(jié)合力和sTFR增加，促紅細(xì)胞生成素有增加趨勢(shì)；達(dá)格列凈引起與鐵代謝相關(guān)的生物標(biāo)志物變化，與鐵動(dòng)員和使用增加一致；使用SGLT2抑制劑治療后，缺鐵性貧血病人可能表現(xiàn)為貧血糾正，使用SGLT2抑制劑治療前，DAPA-HF試驗(yàn)中較多鐵缺乏病人合并貧血，提示細(xì)胞質(zhì)鐵在紅系前體細(xì)胞中不足以維持充足的紅細(xì)胞生成^［26］。因此推斷，SGLT2抑制劑治療可能緩解心力衰竭病人中細(xì)胞質(zhì)鐵缺乏，解除限制紅細(xì)胞生成的因素。

盡管DAPA-HF試驗(yàn)中病人治療期間鐵缺乏的生物標(biāo)志物（血清TSAT、鐵蛋白）惡化，但不能認(rèn)為SGLT2抑制劑加重了鐵缺乏；基線時(shí)鐵缺乏的病人與非鐵缺乏的病人相比血紅蛋白增加相似、達(dá)格列凈治療后兩組心力衰竭事件風(fēng)險(xiǎn)降低相似，且SGLT2抑制劑誘導(dǎo)的紅細(xì)胞增多程度未隨著時(shí)間的推移而減弱^［26］。提示SGLT2抑制劑未導(dǎo)致鐵缺乏的惡化。心力衰竭病人鐵蛋白較生理水平大幅提升，50%的HFrEF病人中觀察到缺鐵狀態(tài)不是由絕對(duì)性鐵缺乏狀態(tài)引起，而是由儲(chǔ)存鐵供應(yīng)不足引起的^［27］。部分晚期心力衰竭病人可能已耗盡鐵儲(chǔ)備，但多數(shù)心力衰竭病人有輕度至中度（如DAPA-HF試驗(yàn)中的情況）功能性缺鐵狀態(tài)^［28］。SGLT2抑制劑治療期間鐵缺乏的生物標(biāo)志物惡化可能僅提示儲(chǔ)存鐵進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)增加，細(xì)胞質(zhì)鐵得到補(bǔ)充，細(xì)胞鐵供應(yīng)改善。

SGLT2抑制劑通過上調(diào)營(yíng)養(yǎng)剝奪信號(hào)和抑制炎癥的作用增加生物反應(yīng)性細(xì)胞質(zhì)Fe^2＋，從而刺激紅系前體細(xì)胞血紅蛋白合成以促進(jìn)紅細(xì)胞生成。心臟中的類似變化促進(jìn)鐵缺乏的心肌細(xì)胞中含鐵硫簇蛋白質(zhì)的合成，對(duì)能量匱乏的衰竭心臟中ATP合成至關(guān)重要。TfR1上調(diào)可促進(jìn)受損線粒體的自噬清除，對(duì)紅系成熟和心肌細(xì)胞保護(hù)有積極作用^［29］。因此，細(xì)胞質(zhì)生物反應(yīng)性Fe^2＋增加可解釋SGLT2抑制劑增加心臟內(nèi)ATP產(chǎn)生和骨髓紅細(xì)胞生成的能力^［30］。這種平行性可解釋紅細(xì)胞增多癥與SGLT2抑制劑的心臟保護(hù)作用密切相關(guān)。大規(guī)模心血管試驗(yàn)顯示，血紅蛋白的增加是恩格列凈、卡格列凈和厄格列凈降低主要心力衰竭事件風(fēng)險(xiǎn)能力的重要統(tǒng)計(jì)介質(zhì)^［22］。

3 SGLT2抑制劑聯(lián)合靜脈鐵劑治療的潛在不良反應(yīng)

SGLT2抑制劑作用于補(bǔ)充細(xì)胞質(zhì)鐵，"SGLT2抑制劑應(yīng)用期間鐵缺乏生物標(biāo)志物惡化時(shí)，非必要給予靜脈鐵劑治療，且聯(lián)合使用SGLT2抑制劑和靜脈鐵劑可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。

在抗氧化防御不足狀態(tài)下，增加的細(xì)胞質(zhì)自由基從細(xì)胞膜結(jié)合的磷脂中竊取電子，發(fā)生脂質(zhì)過氧化。在健康的心臟中，谷胱甘肽依賴性谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）可減輕脂質(zhì)過氧化^［31］。在心力衰竭時(shí)，心臟缺乏該防御機(jī)制^［32］。此時(shí)若細(xì)胞質(zhì)Fe^2＋水平過度增加并超過線粒體使用的能力，氧化損傷的磷脂聚集導(dǎo)致特殊形式的程序性細(xì)胞死亡，稱為鐵死亡^［31］。鐵死亡的特征是細(xì)胞膜缺陷造成通透性過度增加，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和死亡。

SGLT2抑制劑和靜脈鐵劑均可單獨(dú)使用以增加在心肌細(xì)胞中的細(xì)胞質(zhì)鐵，單獨(dú)使用時(shí)，這兩種藥物均未增加心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)。鐵死亡的風(fēng)險(xiǎn)與未結(jié)合的生物反應(yīng)性細(xì)胞質(zhì)Fe^2＋水平成正比。若聯(lián)合使用兩種藥物，細(xì)胞質(zhì)鐵水平可能增加，促進(jìn)鐵死亡，造成潛在的不良反應(yīng)。SGLT2抑制劑可增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平并增強(qiáng)細(xì)胞SIRT1信號(hào)傳導(dǎo)；這兩種作用均可使GPX4增加^［33-34］。有研究報(bào)道，SGLT2抑制劑可減少心肌病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械蔫F死亡^［35］。目前，尚未明確病人接受SGLT2抑制劑治療同時(shí)接受靜脈補(bǔ)鐵、SGLT2抑制劑減少鐵死亡的有益作用能否抵消細(xì)胞質(zhì)鐵增加導(dǎo)致鐵死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用SGLT2抑制劑是否應(yīng)聯(lián)合靜脈鐵劑治療有待相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)有證據(jù)表明：1）心力衰竭病人常伴有鐵缺乏，其中多數(shù)為功能性鐵缺乏；2）使用SGLT2抑制劑可能通過抗炎作用和上調(diào)營(yíng)養(yǎng)剝奪信號(hào)作用緩解心力衰竭病人功能性鐵缺乏狀態(tài)；3）SGLT2抑制劑對(duì)增加紅細(xì)胞生成和減少心力衰竭事件具有平行的益處；4）SGLT2抑制劑的作用通常使鐵缺乏的生物標(biāo)志物惡化，但這些變化不能確定細(xì)胞質(zhì)鐵減少，不能據(jù)此否定SGLT2抑制劑對(duì)改善紅系前體細(xì)胞及心肌細(xì)胞鐵缺乏的有益作用；5）SGLT2抑制劑治療期間對(duì)功能性鐵缺乏的緩解可能消除，未增加這些病人靜脈補(bǔ)鐵的需要。因此，對(duì)接受SGLT2抑制劑治療時(shí)生化檢驗(yàn)結(jié)果提示鐵缺乏的心力衰竭病人開具靜脈鐵劑之前，需探討兩種藥物聯(lián)合的效用。推薦聯(lián)合治療前，應(yīng)判斷心力衰竭病人應(yīng)用SGLT2抑制劑和靜脈鐵劑的有效性和安全性。

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（收稿日期：2023-10-11）

（本文編輯"薛妮）