蘆可替尼治療血小板減少骨髓纖維化的有效性和安全性

［摘要］目的評(píng)估蘆可替尼治療血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的骨髓纖維化病人的安全性和有效性。方法蘆可替尼治療骨髓纖維化病人80例，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)分為血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組16例和血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組64例，比較兩組病人治療后癥狀改善、脾臟縮小及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組病人體質(zhì)癥狀改善情況和脾臟反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人感染、乏力、消化道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率較血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組更高（P=0.003～0.032）；兩組治療后血小板計(jì)數(shù)較治療前升高（Z=-2.900、-4.227，Plt;0.05）。結(jié)論應(yīng)用蘆可替尼治療血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的病人不良反應(yīng)較多，但是血小板計(jì)數(shù)較治療前增加，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L不是應(yīng)用蘆可替尼的絕對(duì)禁忌。

［關(guān)鍵詞］蘆可替尼；原發(fā)性骨髓纖維化；骨髓增殖性疾病；藥物療法［中圖分類號(hào)］R551.3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］20965532（2025）01002905" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.024[HT]

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250325.1126.001;2025032516：49：25

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of ruxolitinib in the treatment of patients with myelofibrosis and aplatelet count of ≤50×109/L."Methods A total of 80 patients with myelofibrosis who were treated with ruxolitinib were divided into platelet count ≤50×109/L group with 16 patients and platelet count gt;50×109/L group with 64 patients according to the platelet count. The two groups were compared in terms of the improvement in symptoms， spleen shrinkage， and adverse reactions.Results There were no significant differences between the two groups in the improvement of body constitution and symptoms and spleen response rate（Pgt;0.05）. Compared with the platelet count gt;50×109/L group， the platelet count ≤50×109/L group showed significantly higher incidence rates of infection，fatigue， and gastrointestinal bleeding （P=0.003-0.032）， with a significant increase in platelet count after treatment （Z=-2.900，-4.227，Plt;0.05）."Conclusion Ruxolitinib may cause a series of adverse reactions in the treatment of patients with a platelet count of ≤50×109/L， but there is an increase in platelet count after treatment. Platelet count ≤50×109/L is not an absolute contraindication for ruxolitinib treatment.

骨髓纖維化是一種慢性骨髓增生性腫瘤，其特征表現(xiàn)是骨髓纖維化、無效造血、脾臟大、體質(zhì)癥狀和生存期縮短等，包括真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（PostPV MF）、原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（PostET MF）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）。骨髓纖維化病人初治時(shí)1/3病人血小板計(jì)數(shù)lt;50×109/L，隨著疾病進(jìn)展，血小板減少發(fā)生率增加[1]。對(duì)于此類病人治療選擇往往有限，藥物治療效果欠佳，其治療或者考慮脾切除和脾區(qū)照射，但是脾切除術(shù)往往與死亡率增加和急變期轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[2]，而脾區(qū)照射會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和長(zhǎng)期的細(xì)胞減少[3]；再或者考慮成分輸血，但這往往僅限于血小板計(jì)數(shù)lt;20×109/L或伴有出血的病人。異基因造血干細(xì)胞移植為唯一有可能治愈骨髓纖維化的方法，但由于其并發(fā)癥和死亡發(fā)生率較高，通常僅限應(yīng)用于極少數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的病人。骨髓纖維化發(fā)病機(jī)制與酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)錄激活（JAKSTAT）通路的異常激活有關(guān)。蘆可替尼是目前治療骨髓纖維化最常用的JAK抑制劑，可以通過非特異性抑制炎癥細(xì)胞因子，提高病人的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)病人的總體生存期。本文研究蘆可替尼治療血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的骨髓纖維化病人的安全性和有效性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年9月6日—2022年6月30日在我院接受蘆可替尼治療的骨髓纖維化成人病人80例（血小板計(jì)數(shù)（19～886）×109/L），男性51例，女性29例，中位年齡63（54～69）歲。原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓纖維化的診斷及治療均符合WHO及骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組（IWGMRT）制定的標(biāo)準(zhǔn)[45]。依據(jù)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行分組，其中血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L病人（A組）16例，血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L病人（B組）64例；根據(jù)動(dòng)態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）進(jìn)行危險(xiǎn)分層，分為低危、中危1。兩組病人的一般臨床特征見表1。

1.2蘆可替尼治療方法

蘆可替尼的起始劑量根據(jù)病人的血小板計(jì)數(shù)確定，血小板計(jì)數(shù)gt;200×109/L的病人，蘆可替尼起始劑量每次20 mg、每天2次；血小板計(jì)數(shù)（101～200）×109/L的病人，蘆可替尼起始劑量為每次15 mg、每天2次；血小板計(jì)數(shù)（51～100）×109/L的病人，蘆可替尼起始劑量為每次5 mg、每天2次；血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的病人從每次5 mg的劑量開始，每天2次，如果病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值lt;0.5×109/L、≥2級(jí)活動(dòng)性出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)則中斷藥物治療，待病人不良反應(yīng)緩解后再恢復(fù)使用[6]。

1.3有效性和安全性觀察

使用骨髓增殖性腫瘤癥狀評(píng)估表（MPN10）評(píng)估病人應(yīng)用蘆可替尼治療前后的體質(zhì)癥狀；應(yīng)用超聲測(cè)量病人脾臟的長(zhǎng)徑，記錄隨訪結(jié)束時(shí)病人脾臟肋下長(zhǎng)度縮小情況及縮小比例≥50%病人所占比例。病人用藥期間的不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所發(fā)布的不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版進(jìn)行評(píng)估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[AKx-D]±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，數(shù)據(jù)間比較使用MannWhitney U非參數(shù)檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)和百分比表示，數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組體質(zhì)癥狀改善情況比較

血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人治療前MPN10總癥狀評(píng)分與治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.146，Plt;0.001），其中14例（87.50%）總評(píng)分降低；血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組病人治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.052，Plt;0.001），其中55例（84.62%）MPN10總評(píng)分降低；兩組MPN10總評(píng)分治療前后差值差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表2。

血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人體質(zhì)癥狀開始改善的平均時(shí)間為（6.69±1.85）周，血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組病人體質(zhì)癥狀開始改善的平均時(shí)間為（7.28±2.29）周，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.339）。所有病人中最先改善的癥狀是腹部不適43例（53.75%），其次為早飽21例（26.25%）；改善最明顯的癥狀是腹部不適38例（47.50%），其次是活動(dòng)力不佳18例（22.50%）。

2.2兩組脾臟反應(yīng)比較

血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人治療后的脾臟肋下長(zhǎng)度較治療前縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.820，Plt;0.001）；血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組病人治療后脾臟肋下長(zhǎng)度較前縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.723，Plt;0.001）。兩組病人的脾臟反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.855）。其中血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組脾臟反應(yīng)率為25.00%，血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組病人脾臟反應(yīng)率為31.25%。見表3。

2.3兩組治療前后血常規(guī)變化比較

血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組和血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），中性粒細(xì)胞治療前后差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表4、5。血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組、血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組治療后血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.227～-2.330，Plt;0.01）；兩組血紅蛋白治療前后差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），血小板治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.152，Plt;0.01）。見表6、7。

2.4兩組生存情況比較

至隨訪截止，80例骨髓纖維化病人中有60例（75.00%）存活。14例（17.50%）失訪，失訪的病人中3例血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L，11例血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L。6例（7.50％）病人死亡，其中血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組死亡1例，系因消化道出血于用藥7月后死亡；血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組中5例死亡，這5例病人分別在用藥的第5、10、10、16、20月死亡，直接死亡原因分別為急性心肌梗死1例、脛骨惡性腫瘤1例、脾臟破裂1例、因疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)為急性白血病死亡2例。

本研究病人中位隨訪時(shí)間為19（13～31）個(gè)月，中位生存時(shí)間為37個(gè)月，兩組病人總體３年總生存率（OS）為51.0%，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組以及血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組病人的３年OS分別為44.4％、52.9％，兩組生存曲線差異無顯著性（Pgt;0.05）（圖1、2）。

2.5兩組不良反應(yīng)比較

隨訪期間，按照CTCAE 5.0版進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組16例病人中有15例（93.75%）發(fā)生不良反應(yīng)。其中嚴(yán)重的血液學(xué)不良反應(yīng)主要為貧血10例（62.50%），4例因貧血蘆可替尼減量，1例病人因嚴(yán)重貧血停用蘆可替尼；非血液學(xué)不良反應(yīng)主要有乏力12例（75.00%），腹脹9例（56.25%），感染9例（56.25%），消化道出血4例（25.00%），肝功能異常4例（25.00%），頭暈、帶狀皰疹、血脂升高各1例（6.25%），其中感染包括呼吸道感染、胃腸炎、結(jié)膜炎等。血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組64例病人中59例（92.19%）出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中30例病人發(fā)生3～4級(jí)貧血（46.88%），14例因貧血蘆可替尼減量，2例因貧血停用蘆可替尼；非血液學(xué)不良反應(yīng)主要有腹脹22例（34.38%）、肝功能異常21例（32.81%）、乏力20例（31.25%）、感染16例（25.00%）、頭暈9例（14.06%）、帶狀皰疹7例（10.94%）、血脂異常6例（9.38%）、消化道出血1例（1.56%），感染主要包括呼吸道感染、膽系感染、腸道感染、泌尿道感染等。與血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組相比，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人消化道出血（P=0.005）、感染（P=0.032）、乏力（P=0.003）的發(fā)生率更高，頭暈、腹脹等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

3討論

骨髓纖維化是一種起源于多能造血干細(xì)胞的慢性費(fèi)城染色體陰性骨髓增生性腫瘤，病理特征為骨髓纖維化、髓外造血和過度活躍的JAKSTAT通路，臨床特征為脾大、血細(xì)胞減少和全身癥狀，包括發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量減輕等，這些癥狀大大降低了病人的生活質(zhì)量[5，79]。隨著疾病進(jìn)展，血小板減少發(fā)生率增加，血小板減少是DIPSS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因子，也是無白血病生存獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1012]，與白血病轉(zhuǎn)化相關(guān)，骨髓纖維化的血小板減少可由多種因素引起。疾病導(dǎo)致的骨髓廣泛纖維化，可以引起巨核細(xì)胞成熟缺陷，導(dǎo)致血小板生成減少[1314]。髓外造血導(dǎo)致的脾大也可導(dǎo)致血小板減少，脾臟功能亢進(jìn)最終導(dǎo)致血小板破壞和合成減少[15]。本研究排除了急性髓系白血病轉(zhuǎn)化病人，兩組的骨髓纖維化等級(jí)具有可比性。

骨髓纖維化病人[STBX]JAK2 V617F突變的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了JAK抑制劑的開發(fā)。基于兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究（COMFORTⅠ和COMFORTⅡ試驗(yàn)）[1617]，蘆可替尼被批準(zhǔn)用于治療中高危骨髓纖維化病人。另有研究表明，蘆可替尼通過抑制JAKSTAT通路發(fā)揮作用的同時(shí)影響血小板生成素受體合成[18]，骨髓纖維化病人在接受蘆可替尼治療時(shí)可能出現(xiàn)治療相關(guān)的血小板減少癥，發(fā)生率為40.43%[19]。2010年一項(xiàng)關(guān)于蘆可替尼安全性和有效性的研究顯示，血小板減少為蘆可替尼的劑量限制性毒性（DLT）[20]。JAK抑制劑蘆可替尼治療骨髓纖維化病人研究（JUMP）是一項(xiàng)Ⅲb期擴(kuò)大研究，經(jīng)過修訂納入血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的病人，結(jié)果表明蘆可替尼對(duì)低血小板（（50～100）×109/L）組病人的療效與血小板計(jì)數(shù)gt;100×109/L組病人一致[21]。但是上述研究將血小板計(jì)數(shù)lt;50×109/L的病人排除在臨床研究之外。本研究將血小板計(jì)數(shù)lt;50×109/L的病人納入研究范圍。

蘆可替尼藥物相關(guān)最常見不良事件是血小板減少和貧血，主要發(fā)生在治療的前8～12周，是藥物劑量調(diào)整最常見的原因。本研究病人隨訪期間，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的病人中有12例因血小板減少調(diào)整藥物劑量，4例因貧血減量，4例停藥（其中1例因?yàn)檠“鍦p少停藥，停藥后因疾病進(jìn)展未再應(yīng)用蘆可替尼；另外3例分別因?yàn)閲?yán)重貧血、嚴(yán)重肺部感染及疾病進(jìn)展為急性白血病停藥）。

研究表明，較高的蘆可替尼劑量與較高的脾臟反應(yīng)率相關(guān)[22]。但本研究結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組與血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組相比脾臟反應(yīng)率無明顯差異，可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①由于疾病自身特點(diǎn)，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人藥物敏感性高；②蘆可替尼治療的起始劑量每次5 mg、每日2次，后續(xù)根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。在不良反應(yīng)方面，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人用藥期間感染的發(fā)生率相對(duì)較高，1例病人因嚴(yán)重肺部感染中斷治療；消化道出血的發(fā)生率也高于血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L組，1例病人因食管胃底靜脈曲張破裂出血最終導(dǎo)致死亡。血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L組病人治療后血小板較治療前升高，可能與蘆可替尼治療縮小脾臟、減少血小板破壞有關(guān)，也可能因?yàn)樘J可替尼在低劑量時(shí)只發(fā)揮治療作用，不影響血小板生成素受體合成。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，病人血小板≤50×109/L時(shí)蘆可替尼治療要中斷，但是目前這類病人治療藥物選擇有限，羥基脲等藥物治療效果欠佳。本研究發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼治療血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L與血小板計(jì)數(shù)gt;50×109/L病人療效差異無顯著性，均可以同等縮小脾臟、改善癥狀、增加血小板計(jì)數(shù)。因此我們認(rèn)為，血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L不應(yīng)該作為蘆可替尼治療的絕對(duì)禁忌，可以在病人知情同意前提下，認(rèn)真評(píng)估病人用藥的風(fēng)險(xiǎn)與收益，試驗(yàn)性應(yīng)用蘆可替尼。該治療需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在密切監(jiān)測(cè)病人實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及臨床特征的條件下進(jìn)行，或者配合其他治療策略，如與沙利度胺、泊馬度胺、康力龍和潑尼松等聯(lián)合治療。今后研究還需要更多的指標(biāo)、更精確的數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)期隨訪，以期為血小板≤50×109/L的骨髓纖維化病人提供更多的治療選擇。

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（本文編輯黃建鄉(xiāng)）

［收稿日期］20230123;［修訂日期］20231217

［基金項(xiàng)目］第三屆三生TCP中青年科研基金資助項(xiàng)目

［第一作者］張奇（1996），女，碩士研究生。

［通信作者］趙春亭（1963），男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。Email：ctzhao006@medmail.com.cn。