紫歸長皮軟膏上清液涂層可脫電解彈簧圈栓塞囊性動脈瘤效果

［摘要］目的探討紫歸長皮軟膏上清液涂層可脫電解微彈簧圈（GDC）栓塞囊性動脈瘤的效果。方法手術方法制備23個兔囊性動脈瘤，2周后行數字減影血管造影術（DSA）檢查，將造模成功的動脈瘤隨機分為裸彈簧圈栓塞組（裸圈組）和涂藥彈簧圈栓塞組（涂藥組），分別進行栓塞。栓塞3個月后行動脈瘤DSA檢查及組織學檢查，比較兩組內皮完全覆蓋瘤口組織情況、瘤頸口新生內膜及內膜下組織厚度的差異。結果共栓塞成功19個動脈瘤，其中裸圈組10個，涂藥組9個。裸圈組內皮完全覆蓋瘤口組織率為83.3%（5/6），涂藥組為100.0%（7/7），兩組差異無統計學意義（Pgt;0.05）。在動脈瘤瘤頸口完全被新生內膜覆蓋的12個動脈瘤中，裸圈組完全覆蓋瘤頸的新生內膜上出現微小凹陷（動脈瘤殘留）占比為60.0%（3/5），涂藥組無動脈瘤殘留的情況，差異有顯著性（P=0.045）；涂藥組瘤頸口新生內膜及內膜下組織厚度大于裸圈組，差異有統計學意義（t=4.04，Plt;0.05）。結論涂藥GDC栓塞囊性動脈瘤能增加瘤頸口內皮及其下膠原組織厚度，減少動脈瘤殘留，可促進囊性動脈瘤治愈。

［關鍵詞］動脈瘤；模型，動物；紫歸長皮軟膏；栓塞；治療結果［中圖分類號］R543.16

［文獻標志碼］A［文章編號］20965532（2025）01003405" " "doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.029[HT]

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250327.1114.004;2025032715：21：58

[Abstract］"Objective To investigate the effect of Guglielmi detachable coil （GDC） coated with Zigui Zhangpi ointment supernatant in the embolization of saccular aneurysm."Methods Surgical technique was used to establish 23 rabbit models of saccular aneurysms， and digital subtraction angiography （DSA） was performed after 2 weeks. The aneurysm models that were successfully established were divided into bare coil group and drugcoated coil group， and embolization was performed. DSA and histological examination were performed for the aneurysms after embolization for 3 months， and the two groups were compared in terms of complete endothelial coverage of the aneurysm orifice and the thickness of the neointima and subintimal tissue at the aneurysm neck."Results A total of 19 aneurysms （10 in the bare coil group and 9 in the drugcoated coil group） were successfully embolized. There was no significant difference in the probability of complete endothelial coverage of the aneurysm orifice between the bare coil group and the drugcoated coil group （83.3% （5/6） vs 100.0% （7/7），Pgt;0.05）. Among the 12 aneurysms （5 in the bare coil group and 7 in the drugcoated coil group） with complete coverage of the aneurysm neck by the neointima， small indentations （residual aneurysm） on the neointima covering the aneurysm neck were observed in 60% （3/5） of the aneurysms in the bare coil group， whereas no residual aneurysms were observed in the drugcoated coil group， with a significant difference between the two groups （P=0.045）. Compared with the bare coil group， the drugcoated coil group had significantly greater thicknesses of the neointima and subintimal tissue at the aneurysm neck （t=4.04，Plt;0.05）."Conclusion Drugcoated GDC for embolization of saccular aneurysms can increase the thickness of endothelium and subendothelial collagen tissue at the aneurysm neck， reduce residual aneurysms， and promote the healing of saccular aneurysms.

腦動脈瘤發病率為3%～5%[1]，破裂出血后不及時治療致死、致殘率極高。據美國國立衛生研究院報道，腦動脈瘤 90% 為囊狀動脈瘤，其破裂導致蛛網膜下隙出血（SAH）發生率為（6～16）／10萬，未破裂動脈瘤出血風險為每年1%～ 2%[2]。有10%～30%的腦動脈瘤破裂病人院前死亡，僅30%經治療獲良好結果。不治療的腦動脈瘤破裂病人2周內再出血風險為20%～50%。手術夾閉和介入栓塞是治療腦動脈瘤的有效方法，但皆有殘留、復發和再出血等問題。上海市第九人民醫院研制的紫歸長皮軟膏具有促進肉芽組織、新生毛細血管和表皮生長的作用[3]，推測將其附于栓塞材料上行動脈瘤內填塞，可促進動脈瘤閉合。本研究取紫歸長皮軟膏上清液涂抹在可脫電解微彈簧圈（GDC）上，對兔腦動脈瘤模型行介入栓塞，探討其栓塞囊性動脈瘤的效果。

1材料和方法

1.1動脈瘤模型制備

大白兔24只，其中雄性10只、雌性14只，6～9月齡，體質量2.56～3.55 kg，由青島市藥檢所提供。用200 g/L烏拉坦4 mL/kg靜脈麻醉，消毒，正中縱切口，取右側頸外靜脈1.5 cm，一端結扎成靜脈囊；分離左側頸總動脈3 cm，游標卡尺測量管徑，阻斷夾夾閉左頸總動脈，夾閉其近、遠端，手術顯微鏡下在動脈壁上剪2.5 mm卵圓口，用80無損傷線與靜脈囊端側吻合。開放阻斷夾，動脈瘤充盈，頸總動脈充盈佳，動脈瘤寬2～3 mm、高3～4 mm（圖1），縫合切口。喂養觀察。

1.2紫歸長皮軟膏上清液涂層GDC制備

將紫歸長皮膏上清液涂到彈簧圈表面，接觸10 min，烘干，水流沖洗彈簧圈20 min，刮取涂層表面物溶解后做質譜分析。批量制備，無菌臺上將GDC（Stryker，soft 2 mm×1 cm、2 mm×2 cm、2 mm×3 cm）無張力拉伸固定，注射器針頭蘸取紫歸長皮軟膏上清液，分段均勻涂抹于GDC表面（圖2A），檢查彈簧圈表面藥物無堆積和顆粒現象（圖2B）后烘干，收入保護鞘，封袋，環氧乙烷消毒。

1.3囊性動脈瘤栓塞情況檢查

制模2周后動物靜脈麻醉，右股動脈穿刺，沿Transend送入Excelsior SL/10微導管，透視下入左側頸總動脈，拔導絲，推注碘海醇300造影劑1 mL行數字減影血管造影術（DSA）（圖3）。

1.4動脈瘤栓塞

將直徑≥2 mm動脈瘤隨機分為裸圈組（使用Stryker，soft 2 mm×1 cm、2 mm×2 cm、2 mm×3 cm GDC）和涂藥組（使用紫歸長皮軟膏上清液涂層GDC），兩組用相同方法栓塞，以DSA清晰顯示瘤頸瘤體的球管角度為工作機位，路圖模式X線透視下，將微導管置入動脈瘤內，撤微導絲，彈簧圈栓塞動脈瘤，造影后解脫彈簧圈，達致密栓塞后結束，拔微導管，穿刺點壓迫止血，復蘇后密切觀察兔的意識和肢體運動情況。

1.5DSA復查及組織學觀察

栓塞后3個月復查DSA，觀察動脈瘤情況；靜脈推注氣體處死動物，切取動脈瘤及載瘤動脈，用40 g/L甲醛溶液固定，沖泡保存。制備石蠟標本，切片， HE染色，封片，在光學顯微鏡下進行組織病理學觀察。

1.6統計學處理

應用SPSS軟件進行統計學處理。計量資料以[AKx-D]±s表示，數據間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1動脈瘤制備及栓塞治療情況

質譜分析顯示，紫歸長皮軟膏上清液涂層GDC表面物溶解后與紫歸長皮軟膏成分吻合。24只兔制成23個動脈瘤，2周后DSA檢查顯示，19個動脈瘤寬徑≥2 mm，隨機分為裸圈組10個和涂藥組9個。成功致密栓塞裸圈組7個，涂藥組8個，兩組基線資料比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表1。裸圈組1只兔于術后2 d死亡，涂藥組1只兔于術后10 d死亡。術后3個月復查DSA結果顯示，裸圈組有1個動脈瘤復發（圖3），兩組其余12個動脈瘤均完全閉塞治愈。

2.2組織病理學觀察

2.2.1大體標本所見兩只早期死亡兔血栓包裹彈簧圈，瘤口無膜狀物；涂藥組動脈瘤有平整肉紅色組織充滿瘤頸，切片觀察為新鮮肉芽組織。栓塞術后3個月，裸圈組6個動脈瘤皆呈半透明狀，瘤壁薄，可見彈簧圈，瘤頸口新生內膜，其中5個內膜形成完全（薄），3個內膜上有微小內陷，纖維組織稀疏；1個瘤頸內膜不全，圈周纖維少，瘤腔與載瘤動脈腔相通。涂藥組7個動脈瘤均未見瘤壁下彈簧圈輪廓，瘤頸處內膜完整、光滑、平坦厚實無內陷，斷面觀裸圈組內膜層明顯較涂藥組薄，彈簧圈被包裹，瘤體攣縮狀。見圖4。兩組內膜完全形成率分別為83.3%和100.0%，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組瘤頸口新生內膜微小凹陷形成率分別為60%和0，差異有統計學意義（P=0.045）。

2.2.2鏡下所見兩組內膜皆為單層內皮細胞及其下方膠原纖維層，涂藥組和裸圈組內膜厚度分別為（332±23）μm和（293±21）μm，差異有統計學意義（n=12，t=4.04，Plt;0.05）。兩組瘤腔均有纖維組織、含膠原的成纖維細胞及結締組織，裸圈組炎性細胞少，圈周結締組織增殖，有少量薄壁毛細血管，瘤壁已無靜脈壁結構；涂藥組瘤腔內肉芽組織致密，圈周膠原纖維中大量炎性細胞浸潤，有巨噬和多核巨細胞，瘤腔中央有大量增生的毛細血管團，瘤壁已無靜脈壁結構，最外層是膠原纖維組織（圖5）。

3討論

腦動脈瘤病因目前無定論，研究認為動脈瘤是以炎癥和組織變性為顯著特征的病變[4]。1991年GUGLIELMI等[5]以GDC栓塞顱內破裂動脈瘤，現栓塞術已是腦動脈瘤治療的主流方法，但其動脈瘤殘留和復發率高于夾閉術。故研究促進栓塞后組織學痊愈的方法意義重要[1，68]。理想的栓塞療效是腦血管DSA復查見治愈線（healing line），即動脈瘤內彈簧圈載瘤動脈內對比劑間形成透明帶，推測為新生內膜層。而人體組織學用于動脈瘤栓塞方面研究極少，BAVINZSKI 等[9]收集17例腦動脈瘤病人尸檢或手術資料，僅1例瘤頸處有內皮層；還有研究對GDC栓塞腦動脈瘤術后組織學觀察顯示，僅有5例在動脈瘤瘤頸處有內皮覆蓋，均是瘤頸窄小動脈瘤[10]。GDC栓塞術開展初期主張填塞密度是治愈的關鍵因素，強調致密填塞；爾后附在鉑絲上的水凝膠膨脹圈應運而生，栓塞后其體積增加，填充效果更突出[11]，但有溢出風險。致密填塞也減少了瘤腔血栓形成，使動脈瘤機化減少，但有再出血隱患。

GDC治療動脈瘤機制尚不清楚。組織學研究發現，GDC栓塞后瘤腔內血栓量少且呈無序狀，瘤腔內瘢痕不會促進愈合[12]。目前對增加瘤內血栓形成、使其及時纖維化以及瘤頸口內膜新生等促進愈合的研究逐步增多。為改善GDC致栓性，曾在GDC上夾纖毛、涂層聚氨酯和聚乙醇酸等，但均因不良反應而被棄。也有研究顯示，用含血管內皮生長因子、TGFβ的GDC栓塞可促進血管內皮化、血凝塊與GDC整合[8]、表面內皮化[6]。

紫歸長皮軟膏有刺激肉芽組織生長和表皮修復的顯著療效，可促進成纖維細胞和毛細血管增生、神經營養因子分泌，促進大鼠難愈性創面愈合[3]。本研究將紫歸長皮軟膏涂抹到GDC表面，選擇新西蘭白兔[58，1314]、采用可靠穩定的頸外靜脈頸總動脈吻合法制備囊性動脈瘤模型[1416]，通過動物實驗觀察其對囊性動脈瘤治愈的影響。結果顯示，致密栓塞術后3個月存活的實驗兔動脈瘤中，裸圈組有1個再通，該動脈瘤瘤頸口處內膜形成不全，余83.3%的動脈瘤雖內膜完全覆蓋瘤頸口，但60%的新生內膜上有微小凹陷，可見新生內膜比較薄弱和不完善。涂藥組100%動脈瘤瘤頸口內膜形成完全，雖然與裸圈組相比差異無顯著性，但兩組新生內膜層厚度涂藥組高于裸圈組，差異有統計學意義；顯微鏡下可見單層柱狀內皮細胞下的膠原纖維組織涂藥組更厚實和更致密；裸圈組GDC周圍以結締組織為主，僅有稀疏的薄壁毛細血管，而涂藥組彈簧圈周圍以膠原纖維居多，瘤腔中央存在豐富的毛細血管團，可能是紫歸長皮軟膏的促增殖反應所致；由靜脈制備的動脈瘤模型，栓塞3個月后兩組瘤壁均無靜脈壁結構，最外層均為膠原纖維組織，涂藥組的瘤壁更厚實、更致密，推測涂層物質有潛在的重塑動脈壁作用。MACDONALD等[17]研究以GDC栓塞犬頸外靜脈段吻合頸總動脈動脈瘤模型，結果顯示，3/8瘤頸處內膜形成不全，瘤頸裸露，瘤中無機化纖維，GDC周圍無機化的新鮮血栓，多數病例瘤頸內膜有幾毫米凹陷，形成微小動脈瘤殘留。本文裸圈組實驗結果及其他研究結果[1820]與其一致。本研究裸圈組3個動脈瘤出現瘤頸口組織內陷，涂藥組則無，提示裸圈治療內膜形成不完善，而涂藥圈治療內膜形成理想。

本研究術后意外死亡兔的尸體解剖顯示，術后10 d涂藥組便有新鮮肉芽組織覆蓋瘤頸。推測紫歸長皮軟膏引發彈簧圈周圍形成足夠血栓，并能夠刺激動脈瘤周圍組織發生增殖反應，形成豐富新鮮的肉芽組織，促進內皮生長；肉芽組織的及時機化和膠原蛋白大量產生、纖維化使瘤頸處內膜層增厚且平整光滑，使動脈瘤頸失去了因凹陷而復發的機會；瘤壁膠原蛋白沉積和纖維化趨向于血管壁重塑，加上瘤腔內充分纖維化，使動脈瘤縮緊變小，進而組織融合達到治愈。

綜上所述，涂藥GDC栓塞囊性動脈瘤能增加瘤頸口內皮及其下膠原組織厚度、減少動脈瘤殘留，有促進囊性動脈瘤治愈的可能性。

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（本文編輯黃建鄉）

［收稿日期］20240323;［修訂日期］20250217

［基金項目］國家中醫藥管理局科技司共建科技項目（GZYKJSSD2023006）；山東省中醫藥科技項目（M202312）

［第一作者］夏璐（1968），女，副教授。

［通信作者］于麗麗（1970），女，副教授。Email：haiciyulili@126.com。