卡度尼利單抗治療胃腺癌完全緩解1例并文獻復習

［摘要］目的探討化療聯合雙特異性抗體卡度尼利治療晚期胃癌病人的效果。方法收集分析我院1例胃腺癌病人的臨床資料，并在中國知網和PubMed數據庫中檢索1990年1月—2023年12月的完整相關文獻報道，分析總結其臨床特點及治療經驗。結果該病人在我院接受多種化療方案治療期間，出現了病情進展以及骨髓抑制、神經毒性及肝功能異常等不耐受表現。在采用FOLFIRI化療聯合卡度尼利單抗免疫治療后，病灶縮小，療效評價為部分緩解。8個周期治療結束后，病人行CT及胃鏡檢查均未見明顯腫瘤病灶，療效評價為完全緩解。結論卡度尼利聯合化療對胃腺癌病人有顯著療效，可有效降低腫瘤負荷。

［關鍵詞］胃腫瘤；抗體，雙特異性；免疫檢查點抑制劑；程序性細胞死亡受體1；CTLA4抗原；病例報告［中圖分類號］R735.2

［文獻標志碼］B［文章編號］20965532（2025）01013804" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.001[HT]

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250226.0909.001;2025022609：31：05

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of chemotherapy combined with the bispecific antibody cadonilimab in the treatment of patients with advanced gastric cancer."Methods The clinical data of a patient with gastric adenocarcinoma who were treated in our hospital were collected and analyzed， and CNKI and PubMed were searched for complete reports published from January 1990 to December 2023 to summarize clinical features and treatment experience."Results During the treatment with multiple chemoradiotherapy regimens in our hospital， the patient experienced disease progression and various intolerance manifestations such as myelosuppression， neurotoxicity， and liver function abnormalities. After the treatment with FOLFIRI chemotherapy combined with cadonilimab immunotherapy， the patient achieved the shrinkage of tumor lesions and was assessed as partial remission. After 8 cycles of treatment， both CT and gastroscopy revealed no obvious tumor lesions， and the patient was assessed as complete remission."Conclusion Cadonilimab combined with chemotherapy has a marked clinical effect in patients with gastric adenocarcinoma and can effectively reduce tumor burden.

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一[1]，我國胃癌發病率及病死率均居惡性腫瘤第3位，晚期胃癌病人的預后較差[2]。目前，全身化療仍是晚期胃癌病人的主要治療手段，但效果并不理想。近年來，已有多項研究探討了免疫檢查點抑制劑（ICI）單藥在晚期胃癌一線及維持治療中的應用[35]。一項Ⅲ期試驗結果顯示，與安慰劑相比，無論程序性死亡受體配體1（PDL1）表達如何，納武利尤單抗（程序性死亡受體1（PD1）免疫抑制劑）可顯著改善晚期胃癌或胃食管交接癌病人的中位生存時間[3]。由于化療藥物可引起腫瘤細胞的免疫性死亡，與ICI聯合應用可以起到協同促進作用。有研究表明，與化療相比，ICI聯合化療可明顯延長PDL1 CPS≥5分病人的生存期，顯示出顯著的總生存期（OS）獲益[6]。但對于PDL1 CPS＜5分的病人，ICI聯合化療的療效存在爭議，需要結合其他生物學標志物等因素進行免疫治療聯合化療的臨床決策[7]。目前，一線雙ICI聯合化療的研究以及多項新型免疫雙抗的相關研究正在進行之中[810]。本文對我院收治的1例行化療聯合卡度尼利單抗治療的胃腺癌病人進行分析，并復習相關文獻，總結該病人的診治特點及治療經驗，為雙特異性抗體的臨床應用提供思路。

1病例報告

病人，女，54歲，自2023年2月起無明顯誘因出現持續性上腹痛，與進食無關，伴后背痛、腹脹、噯氣、大便不規律，偶伴反酸，無惡心嘔吐等癥狀。2023年3月16日行胃鏡檢查，胃體小彎側見一不規則包塊，大小約6 cm×6 cm（圖1），表面不平整，邊界不清楚，周邊黏膜粗糙，活檢質硬，病理診斷為低分化腺癌（cT4aN1M0）。免疫組化檢查顯示：HER2（0），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），MLH1（+），EBER（原位雜交）（-），PDL1聯合陽性分數=2。經多學科會診，因病人處于胃癌局部晚期，根據2023年中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南，建議病人接受新輔助治療。

病人于2023年4月8日和5月11日接受了第1、2周期的新輔助化療，每3周為1個周期。采用SOX方案（奧沙利鉑220 mg，第1天；替吉奧60 mg，每日2次）。2周期化療結束后復查CT，腹膜后淋巴結明顯增大，療效評價為疾病進展（PD），遂更換治療方案。2023年6月8日給予二線TS方案（清蛋白紫杉醇200 mg，第1天；替吉奧60 mg，第1～14天）化療，并聯合卡度尼利單抗（Cadonilimab/AK104）免疫治療，因病人體弱，卡度尼利單抗劑量減少至375 mg，每2周1次。治療后病人出現Ⅲ度白細胞減少（1.87×109/L），給予對癥治療后恢復。2023年7月4日，病人接受了第4周期的TS方案化療，因既往骨髓抑制，給予替吉奧減量（40 mg，第1～14天）。減量治療后，病人仍然出現Ⅱ度血小板減少（51×109/L），予升血小板治療后恢復。病人肝功能異常，轉氨酶升高（谷丙轉氨酶47 U/L，谷草轉氨酶 71 U/L），給予保肝等對癥治療后轉氨酶恢復正常。4個化療周期結束后復查，腹部CT動態增強掃描示胃小彎占位較前好轉，腹膜后淋巴結縮小，療效評價部分緩解（PR）。2023年8月3日，病人接受第5周期化療，由于病人既往服用替吉奧的過程中出現血小板減少及中性粒細胞減少，而且病人四肢麻木難以耐受，考慮與清蛋白紫杉醇骨髓抑制及神經毒性相關，繼續應用TS方案化療病人難以耐受，遂更換化療方案為FOLFIRI（氟尿嘧啶4.2 g 化療泵靜脈持續注射46 h、氟尿嘧啶0.7 g 靜脈推注、伊立替康200 mg、左亞葉酸鈣350 mg，第1天，每2周1次），并繼續聯合卡度尼利單抗免疫治療。自2023年8月19日起，行6～8個周期FOLFIRI方案化療聯合卡度尼利單抗免疫治療。期間復查發現病灶繼續縮小，療效評價為PR。

8個周期治療結束后，病人行CT和胃鏡檢查，胃鏡顯示胃小彎處胃壁輕度增厚，胃體小彎側瘢痕樣改變，局部可見增生性結節樣改變，活檢顯示為慢性非萎縮性胃炎，局部肉芽組織增生（圖2）。影像學和胃鏡檢查均未見明顯腫瘤病灶，療效評價為完全緩解（CR）。后續行替吉奧60 mg、每日2次聯合卡度尼利單抗375 mg、每2周1次維持治療，2023年11月16日改用卡度尼利625 mg、每3周1次治療。2024年2月2日行胃鏡及CT檢查均未見復發。

2討論

目前，關于胃癌的發病機制的研究主要涉及幽門螺桿菌感染、癌基因和抑癌基因的失衡、胃黏膜屏障損傷以及微衛星不穩定性等因素[1113]。研究表明，腫瘤微環境（TME）在胃癌的生長、遷移和侵襲中起著重要作用，隨著病情的進展，免疫抑制相關基因開始上調，免疫檢查點如PDL1和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）以及調節性T淋巴細胞（Treg）的表達增加[1416]。在各種機制的驅動下，腫瘤細胞最終建立了一個“冷”的免疫微環境，即免疫效應細胞浸潤減少，FOXP3+的Treg細胞等免疫抑制細胞浸潤增加[17]。

免疫檢查點是腫瘤細胞逃避免疫系統攻擊的關鍵點，免疫檢查點療法通過阻斷T細胞激活的抑制性信號來重新激活腫瘤免疫循環[18]。目前最常用的免疫檢查點抑制劑主要是抗PD1/PDL1和抗CTLA4抗體。PD1是一種T細胞抑制檢查點分子，在腫瘤浸潤T細胞中高表達，其配體PDL1在腫瘤細胞和TME中也高表達[19]。PD1與PDL1結合后，抑制T細胞受體與主要組織相容復合物結合后的下游信號，調節T細胞反應的效應期，導致T細胞耗竭[2021]。阻斷PD1/PDL1通路可改善T細胞介導的免疫應答，目前已有幾種PD1和PDL1單抗被批準用于腫瘤治療。研究表明，PD1抑制劑與化療在抗腫瘤方面具有協同作用。化療有助于增加腫瘤細胞的免疫原性，減少免疫抑制，而PD1抑制劑的應用則可以增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。目前，PD1抑制劑已被用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌等惡性腫瘤。胃癌通過改變腫瘤免疫微環境等方式逃避免疫系統攻擊，有研究表明，PDL1在胃癌組織中表達上調，與腫瘤進展和病人預后密切相關。多項研究表明，胃癌病人可從PD1抑制劑中獲益。CheckMate649是一項多中心的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，納武利尤單抗聯合化療組在總體人群、CPS≥5分和CPS≥1分人群中的OS均有獲益。美國食品藥品監督管理局基于該研究于2021年4月批準納武利尤單抗用于胃癌一線治療，這也是中國首個獲批用于晚期胃癌一線治療的PD1抑制劑。

CTLA4是一種廣泛表達于活化T細胞和調節性T細胞表面的跨膜蛋白。CD28與CTLA4高度同源，是一種T細胞表面受體，在T細胞活化過程中發揮重要作用。與CD28相比，活化T細胞表面的CTLA4與抗原提呈細胞（APCs）上的配體B7有更高的親和力，可競爭性抑制CD28與配體結合，從而減少CD28與配體結合后產生的共刺激信號，抑制T細胞的增殖和白細胞介素（IL）2的產生，逃避免疫監視[2223]。Treg表面的CTLA4蛋白則通過內吞作用降低配體B7在APCs上的表達水平，進一步抑制免疫活性[24]。伊匹木單抗是目前唯一上市的CTLA4單抗，可阻斷CTLA4與配體B7的結合，增加CD4+和CD8+T細胞，減少Treg細胞浸潤，誘導T細胞介導的抗腫瘤免疫反應[18，25]。雖然伊匹木單抗已被用于治療黑色素瘤等惡性腫瘤，但研究表明，該藥物未能使晚期胃癌病人獲益[26]。

卡度尼利是一種對稱的四價IgG1型雙特異性抗體，其設計依據是TME中腫瘤反應性 T 細胞上CTLA4和PD1富集共表達，可與細胞表面的CTLA4和PD1競爭性結合[27]。基于其結構優勢，卡度尼利單抗對TME中的淋巴細胞具有較高的親和力，而對正常外周組織的親和力相對較低，可以優先聚集在腫瘤組織中，從而富集TME中的效應T細胞，減少其在外周的數量。卡度尼利單抗能夠充分發揮PD1和CTLA4免疫檢查點的協同抗腫瘤作用，具有以下優勢：①可同時阻斷PD1和CTLA4兩個免疫檢查點通路，通過同時結合和阻斷兩種不同類型細胞上的CTLA4和PD1，有助于在TME中積累更多的腫瘤浸潤淋巴細胞，促進IL2與γ干擾素的分泌，增強T細胞反應，在T細胞活化方面與伊匹木單抗具有相似的療效，且卡度尼利單抗與PD1和CTLA4的結合能力與相應的單靶點抗體相當；②通過對FC段的改造優化，降低了FC受體與補體之間的相互作用，顯著降低了抗體依賴的細胞毒作用/抗體依賴的細胞介導的吞噬作用效應，減少了促炎細胞因子（如IL6、IL8）的釋放，減少了T細胞的耗竭，避免了Fc介導的免疫細胞活化引起的免疫相關不良反應；③穩定性高，不與其他IgG結合，宿主蛋白殘留低；④抗腫瘤活性強，對多種腫瘤尤其是晚期宮頸癌療效顯著[2730]。然而，卡度尼利單抗也有副作用，隨機對照試驗隊列中最常見的免疫相關不良反應是貧血，表現為血紅蛋白濃度下降，這可能與基線時骨髓儲備不足和腫瘤相關疾病消耗等因素有關；最常見的3～4級免疫相關不良反應則是皮炎或皮疹，這通常與CTLA4阻斷相關[31]。

作為國內首個PD1/CTLA4雙抗聯合化療一線治療胃癌的Ⅲ期臨床研究，AK104302研究結果顯示，與安慰劑聯合化療相比，卡度尼利單抗聯合化療顯著延長了全人群病人的OS，降低了死亡風險。此外，卡度尼利單抗聯合化療在PDL1 CPS＜5分的人群中也取得了優異的OS數據，提示卡度尼利單抗聯合化療在對PD1單抗聯合化療響應不佳的PDL1低表達及陰性人群中也有很好的療效。本文病人行胃癌新輔助化療一線治療失敗，考慮到病人的PDL1 CPS=2分，卡度尼利單抗免疫治療聯合TS、FOLFIRI兩種不同的化療方案療效良好，鑒于卡度尼利單抗在治療過程中發揮的主導作用，病人病情達到了CR，提示對于不能耐受標準化療方案治療或者既往鉑類藥物治療失敗的病人，即使其PDL1 CPS評分比較低，也可以考慮使用卡度尼利單抗聯合化療進行治療[31]。

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（本文編輯牛兆山）

［收稿日期］20240320;［修訂日期］20240612

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（82273393）

［第一作者］劉笑瀾（1998），女，碩士研究生。

［通信作者］任賀（1979），男，博士，教授，博士生導師。Email：herenrh@163.com。