肝細胞肝癌中嘌呤能受體X1的診斷價值

摘要：目的" 探討嘌呤能受體X1（P2RX1）的表達與肝細胞肝癌（LIHC）患者預后、腫瘤異質性及免疫浸潤之間的關系。方法" 下載并處理癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫關于P2RX1在LIHC中的表達譜數據及LIHC患者臨床信息，分析P2RX1的表達與患者預后的關系；分析P2RX1的表達與LIHC等腫瘤異質性、腫瘤干性的關系；利用TIMER算法評估P2RX1與腫瘤免疫細胞浸潤的相關性；分析P2RX1表達與8種免疫檢查點（ICs）、免疫/基質評分、化療藥物半抑制濃度（IC50）等的相關性；對P2RX1不同表達組差異基因進行富集分析。結果" P2RX1在LIHC中的表達下調（P＜0.05）。P2RX1高表達的LIHC患者預后較好（P＜0.05）。P2RX1的表達與LIHC腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星不穩定性（MSI）呈負相關（P＜0.05）。P2RX1與LIHC患者性別、種族、TNM分期等無關。P2RX1與PD1、PD-L1等多個免疫檢查點基因呈正相關，與順鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物的IC50呈負相關（P＜0.05）。富集分析結果顯示，P2RX1廣泛參與各種免疫細胞的增殖、激活、分化等生物學進程。結論" P2RX1在多種消化系統腫瘤中表達下調，并與LIHC患者預后有關，參與LIHC腫瘤微環境免疫細胞增殖、分化、浸潤等調控過程。

關鍵詞：嘌呤能受體X1；表達；預后；異質性；免疫浸潤

中圖分類號：R735.7" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.06.001

文章編號：1006-1959（2025）06-0001-09

Diagnostic Value of Purinergic Receptor X1 in Hepatocellular Carcinoma

LI Zhao1， YU Yunliang2

（1.Department of Medical Laboratory， Linqing People′s Hospital， Linqing 252600， Shandong， China;

2.Department of Medical Laboratory， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Yantai 264100， Shandong， China）

Abstract： Objective" To investigate the relationship between the expression of purinergic receptor X1 （P2RX1） and the prognosis， tumor heterogeneity and immune infiltration in patients with hepatocellular carcinoma （LIHC）. Methods" The expression profile data of P2RX1 in LIHC and the clinical information of LIHC patients in the Cancer Genome Atlas （TCGA） database were downloaded and processed， and the relationship between the expression of P2RX1 and the prognosis of patients was analyzed. The relationship between the expression of P2RX1 and tumor heterogeneity and tumor stemness such as LIHC was analyzed. The correlation between P2RX1 and tumor immune cell infiltration was evaluated by TIMER algorithm. The correlation between P2RX1 expression and 8 immune checkpoints （ICs）， immune/matrix scores， and half-inhibitory concentration （IC50） of chemotherapeutic drugs was analyzed. Enrichment analysis of differentially expressed genes in different expression groups of P2RX1 was performed. Results" The expression of P2RX1 was down-regulated in LIHC （Plt;0.05）. The prognosis of LIHC patients with high expression of P2RX1 was better （Plt;0.05）. The expression of P2RX1 was negatively correlated with LIHC tumor mutation burden （TMB） and microsatellite instability （MSI） （Plt;0.05）. P2RX1 was not related to gender， race and TNM stage of LIHC patients. P2RX1 was positively correlated with multiple immune checkpoint genes such as PD1 and PD-L1， and negatively correlated with IC50 of chemotherapeutic drugs such as cisplatin and 5-fluorouracil （Plt;0.05）. The results of enrichment analysis showed that P2RX1 was widely involved in the biological processes of proliferation， activation and differentiation of various immune cells. Conclusion" The expression of P2RX1 is down-regulated in a variety of digestive system tumors and is related to the prognosis of LIHC patients. It is involved in the regulation of immune cell proliferation， differentiation and infiltration in the tumor microenvironment of LIHC.

Key words： Purinergic receptor X1; Expression; Prognosis; Heterogeneity; Immune infiltration

ATP受體在腫瘤微環境（tumor microenvironment， TME）中有核細胞表面廣泛表達，細胞外ATP可與其受體結合直接影響癌癥進展[1]。作為ATP門控離子通道受體家族成員之一，嘌呤能受體X1（purinergic receptor P2X1， P2RX1）與機體多種生物學進程有關，如能量代謝、免疫反應及腫瘤轉移等 [2]。近年來研究顯示，P2RX1在胰腺癌[3]、肺腺癌[4]、宮頸癌[5]、乳腺癌[6]等腫瘤中發揮重要的免疫調控作用。然而，關于P2RX1是否參與消化系統腫瘤的發生發展的研究尚處于起始階段。因此，本研究利用癌癥基因圖譜（the cancer genome atlas， TCGA）數據庫、基因型組織表達（the genotype-tissue expression， GTEx）數據庫、高通量基因表達（gene expression omnibus， GEO）數據庫、癌癥相關藥物敏感性基因組學（genomics of drug sensitivity in cancer， GDSC）數據庫綜合評估P2RX1在肝細胞肝癌（liver hepatocellular carcinoma， LIHC）中的表達情況及預后價值， 分析P2RX1的表達與腫瘤突變負荷（tumor mutation burden， TMB）、微衛星不穩定性（microsatellite instability， MSI）、免疫檢查點（immune checkpoints， ICs）、免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade， ICB）響應、免疫/基質評分、化療藥物的半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration， IC50）等的相關性，為LIHC的治療提供新的抗腫瘤策略及研究方向。

1資料與方法

1.1數據下載與處理" 本研究首先從TCGA和GEO數據庫下載關于P2RX1表達的表達譜數據，使用Sangerbox生信平臺（http：//www.sangerbox.com）聯合R軟件（版本號：4.0.3）對收集的數據進行過濾，去除缺失和重復的結果，并用log2（TPM+1）進行轉換。提取TCGA數據庫相應的臨床信息，包括患者的性別、種族、TNM分期、臨床分期、甲基化等信息。此外，下載并處理TCGA來源的消化系統腫瘤患者TMB和MSI數據集，以每百萬堿基對的總突變發生率計算TMB值，以基因重復序列中發生的插入或缺失事件的數量計算MSI值。

1.2預后分析" 使用單因素Cox回歸分析結合R軟件包“survival”和“forestplot”繪制森林圖，分析P2RX1的表達水平與腫瘤患者的總生存期（overall survival， OS）、疾病特異性生存（disease specific survival， DSS）、無病間期（disease free interval， DFI）、無進展間期（progression free interval， PFI）之間的相關性。使用Kaplan-Meier Plotter繪制各自的累積的生存曲線，并采用Log-rank test進行顯著性檢驗。使用Clustvis網站繪制（https：//biit.cs.ut.ee/clustvis/）復雜熱圖。

1.3腫瘤異質性和干性分析" 利用Spearman相關性檢驗分析P2RX1的表達與腫瘤患者TMB、MSI、腫瘤純度（purity）共3種腫瘤異質性參數的相關性，并繪制雷達圖；分析基因的表達與RNA表達的干性評分（RNA expression-based， RNAss）、基于DNA甲基化的干性評分（DNA methylation-based， DNAss）和基于差異甲基化探針的干性評分（Differentially methylated probes-based， DMPss）共3種腫瘤干性評分的相關性。

1.4腫瘤免疫浸潤分析" 利用TIMER算法，分析P2RX1的表達與浸潤在LIHC的TME中的6種腫瘤浸潤免疫細胞（tumor infiltrating immune cells， TIICs）（包括B細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和DCs）的相關性。利用EPIC和ESTIMATE算法分析P2RX1的表達與腫瘤基質成分/免疫成分的相關性。使用xCell算法分析P2RX1與TIICs不同亞型的相關性。使用Spearman相關性檢驗分析P2RX1的表達與8種常見免疫檢查點（immune checkpoints， ICs）（包括CD274、CTLA4、HAVCR2、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2、SIGLEC15和TIGIT）的相關性。使用腫瘤免疫功能障礙與排斥（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion， TIDE）算法，在預處理基因組學的基礎上，預測不同P2RX1表達量的LIHC患者對ICB治療的響應性。

1.5藥敏分析" 整合TCGA中P2RX1表達譜數據及GDSC數據庫中（https：//www.cancerrxgene.org/）6種常見LIHC化療藥物（紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶、多柔比星、吉西他濱和長春瑞濱）的信息，運用R包“pRRophetic”預測每個樣本的化療反應。使用Spearman相關性分析P2RX1的表達與藥物IC50之間的相關性。

1.6富集分析" 根據LIHC中P2RX1 mRNA表達水平，選取P2RX1表達的上四分位數作為P2RX1高表達組，選取P2RX1表達的下四分位數作為低表達組，篩選校正后的P＜0.01且差異表達倍數2倍以上的基因作為差異具有統計學意義的基因，同時根據差異表達倍數的對數值分析得到在LIHC中表達上調及表達下調的差異基因，對差異表達基因進行基因本體論（gene ontology， GO）功能分析和京都基因與基因組百科全書（kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路分析。

1.7統計學方法" 統計結果分析使用GraphPad Prism 8.0和R軟件進行。兩組樣本差異的比較使用wilcox檢驗，生存分析用Log-rank test檢驗。使用Spearman 相關性檢驗分析P2RX1與TMB、MSI、m6A相關基因、TIICs、免疫/基質細胞評分、ICs等的相關性。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1 P2RX1在消化系統腫瘤中表達下調" TCGA聯合GTEx數據庫顯示除膽管癌（cholangiocarcinoma， CHOL）外，P2RX1在結腸癌（colon adenocarcinoma， COAD）、結直腸癌（colon adenocarcinoma/rectum adenocarcinoma esophageal carcinoma， COADREAD）、食管癌（esophageal carcinoma， ESCA）、LIHC、胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma， PAAD）、直腸腺癌（rectum adenocarcinoma，READ）和胃癌（stomach adenocarcinoma， STAD）中的表達均低于正常組織（P＜0.05，圖1A～圖1H）。為了進一步驗證，本研究篩選GEO中8種消化系統腫瘤GSE數據集，結果顯示P2RX1在183例CHOL（GSE132305[7]）中的表達與37例正常膽管組織相比無差異（圖1I）；在56例COAD（GSE44861[8]）中的表達顯著下調（P＜0.05，圖1J）；在101例COADREAD（GSE24551[9]）中的表達顯著下調（P＜0.05，圖1K）；在80例ESCA（GSE22954[10]）中的表達與9例正常食管組織表達無差異，圖1L）；在152例LIHC（GSE102079[11]）中的表達顯著下調（P＜0.05，圖1M）；在36例PAAD（GSE16515[12]）中的表達顯著下調（P＜0.05，圖1N）在77例READ（GSE24550[13]）中的表達顯著下調（P＜0.05，圖1O）；在80例STAD（GSE27342[14]）中的表達與80例正常胃組織相比無差異（圖1P）。

2.2 P2RX1與LIHC、PAAD和READ患者預后有關" 單因素Cox回歸分析顯示，P2RX1的表達與LIHC患者的OS（P=0.03，圖2A）和DSS有關（P=0.03，圖2B）；與PAAD 和READ患者DFI有關（P＜0.05，圖2C）；與PAAD和READ患者的PFI有關（圖2D，P=0.099）。P2RX1的表達與CHOL、COAD、COADREAD、ESCA和STAD的OS、DSS、DFI、PFI均無相關性（圖2A～圖2D）。

2.3 P2RX1的表達與LIHC異質性有關" 利用Kaplan-Meier Plotter繪制生存曲線，結果顯示P2RX1與LIHC患者的OS無關（P=0.1，圖3A），而與DSS（P=0.011，圖3B）、DFI（P=0.0017，圖3C）和PFI（P=0.0044，圖3D）有關，高表達P2RX1的LIHC患者的DSS、DFI和PFI較長。P2RX1表達與PAAD和READ患者的OS、DSS、DFI和PFI均不相關（圖3E～圖3L）。分析P2RX1與8種腫瘤異質性參數的相關性，結果顯示在STAD、PAAD和LIHC中，P2RX1的表達與患者的TMB呈負相關關系（圖3M，P＜0.05）；在STAD、PAAD和LIHC中，P2RX1的表達與患者的MSI呈負相關關系（圖3N，Plt;0.05）；P2RX1的表達與8種消化系統腫瘤純度均呈顯著負相關關系（圖3O，P＜0.05）。其中，P2RX1的表達與LIHC中TMB、MSI和腫瘤純度的相關系數r分別為-0.19， -0.23和-0.58。

2.4 P2RX1與LIHC中DCs浸潤有關" TIMER算法結果顯示P2RX1與多種TIICs有關，其中P2RX1與B細胞、CD4+T細胞、DCs均呈正相關關系（P＜0.05，圖4A）。在COAD、COADREAD、LIHC和READ中，P2RX1表達與DCs的相關性最強。利用xCell算法分析P2RX1與LIHC中不同DCs的相關性，結果顯示P2RX1與活化的樹突狀細胞（aDCs）（P=1.0e-34，r=0.59，圖4B）、經典樹突狀細胞（cDCs）（P=2.1e-13，r=0.37，圖4C）和并指狀樹突狀細胞（iDCs）（P=2.6e-5，r=0.22，圖4D）均呈正相關關系，與漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）無相關性（圖4E）。P2RX1與8種腫瘤純度有關，本研究利用EPIC算法進一步分析P2RX1與LIHC中免疫成分/基質成分的相關性，結果顯示P2RX1與8種腫瘤患者TME中的B細胞和CD4+T細胞均呈正相關關系，P2RX1還與除LIHC外所有腫瘤中的內皮細胞、腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts， CAFs）等呈顯著正相關關系（P＜0.05，圖4F）。

2.5 P2RX1與ICB及化療藥物有關" 分析P2RX1與8種常見ICs的相關性，結果顯示 P2RX1的表達與CD274、CTLA4、HAVCR2、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2、SIGLEC155和TIGIT均呈顯著正相關關系（P＜0.05，圖5A）。將LIHC患者分為P2RX1高低四分位數表達組后，比較不同組別8種ICs的表達差異，結果顯示除SIGLEC15外，其余ICs在P2RX1高表達組中的表達均顯著高于P2RX1低表達組（P＜0.05，圖5B）。進一步分析P2RX1的表達與ICB的相關性，結果顯示P2RX1高表達組的TIDE評分顯著高于P2RX1低表達組（P=5.4e-11，圖5C），提示P2RX1高表達組ICB治療療效差，接受ICB治療后生存期短。TGCA聯合GDSC數據庫顯示，P2RX1的表達與紫杉醇（P=4.42e-9，r=-0.30，圖5D）、順鉑（P=2.05e-10，r=-0.32，圖5E）、5-氟尿嘧啶（P=2.18e-13，r=-0.37，圖5F）、多柔比星（P=6.18e-07，r=-0.26，圖5G）、吉西他濱（P=0.001，r=-0.16，圖5H）和長春瑞濱（P=4.85e-6，r=-0.23，圖5I）的IC50均呈顯著負相關關系。

2.6 P2RX1相關基因廣泛參與TME免疫調控" 根據前文的篩選條件，如火山圖所示，篩選得到上調的基因共有1092個，主要包括JCHAIN、CCL19、CCL21等；下調的基因共有59個，主要包括CYP1A2、CYP3A4、CPLX2等（圖6A）。為了更直觀的觀察每一例LIHC樣本中P2RX1的表達與篩選上調的前50個基因及篩選下調的后50個基因的相關性，本研究又繪制了聚類熱圖（圖6B）。對上調的前50個基因進行富集分析，結果顯示這些基因基因主要富集于細胞因子-細胞因子相互作用信號通路、趨化因子信號通路、PI3K-AKT信號通路等（P＜0.05，圖6C）；主要富集于細胞粘附調控、T細胞激活、細胞外結構組織等多種功能（P＜0.05，圖6D）。

3討論

關于消化系統腫瘤的免疫治療方式主要集中在應用ICs抑制劑和靶向治療促進殺傷性免疫細胞從而引起機體抗腫瘤作用方面[15]。但由于多種腫瘤尤其是LIHC存在較強的異質性和復雜的免疫原性，導致很多患者對ICB治療響應不佳，而且腫瘤細胞基因組學改變導致耐藥性增強、TME中存在低氧區細胞等都是患者預后不良的重要原因[16，17]。因此，尋找更為敏感的檢測標志物及合適的治療靶點迫在眉睫。

本研究聯合TCGA、GTEx及GEO等多個數據庫綜合分析發現P2RX1在COAD、COADREAD、LIHC、READ、STAD和PAAD中表達顯著下調。先前的研究證實P2RX1在宮頸癌和肺腺癌中低表達，而且低表達P2RX1的患者預后不良[4，5]。相似的是，在本研究中單因素Cox回歸分析結果，顯示P2RX1高表達的LIHC患者OS、DSS明顯延長，而高表達的PAAD和READ患者DFI和PFI明顯延長。Kaplan-Meier Plotter生存曲線結果顯示P2RX1僅與LIHC患者的DSS、DFI和PFI有關，與PAAD和READ患者生存期無關。上述結果表明P2RX1高表達的LIHC患者生存期較長，預后較好。TMB、MSI和腫瘤，純度等是多種腫瘤有效的預后生物標志物和免疫治療反應指標，是研究腫瘤異質性的重要評估指標[18]。LIHC是腫瘤異質性最強的腫瘤之一，其腫瘤細胞和TME異質性以及其高度免疫抑制性是腫瘤患者耐藥和復發的重要原因[19]。本研究發現P2RX1與LIHC、PAAD和STAD患者的TMB和MSI均呈明顯負相關關系，與8種消化系統腫瘤患者腫瘤純度呈正相關，說明P2RX1可能有助于評估消化系統腫瘤，尤其是LIHC的異質程度和判斷腫瘤最佳TMB閾值。鑒于在LIHC中低表達的P2RX1與LIHC患者預后及異質性參數有關，推測P2RX1可能作為一個抑癌因子調控LIHC進展。隨后，進一步分析P2RX1與LIHC不同臨床病理因素之間的關系，然而P2RX1的表達與患者的性別、種族、TNM分期等均無相關性。

以往研究表明[3-6]，P2RX1與多種腫瘤中TME免疫調控過程有關，為了進一步探索P2RX1是否參與消化系統腫瘤免疫調控，本研究首先利用了TIMER算法分析了TCGA數據庫中P2RX1的表達與6種TIICs浸潤程度的相關性，結果顯示P2RX1幾乎與所有TIICs均呈正相關，尤其與DCs正相關性最強，說明P2RX1可能廣泛參與TIICs的浸潤進程。DCs主要分為漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）和經典樹突狀細胞（cDCs），本研究中xCell算法結果顯示P2RX1與活化的DCs（aDCs）、cDCs和并指狀DCs（iDCs）呈高度正相關，而與pDCs無相關性，提示P2RX1可能參與DCs分化、發育以及調控DCs處理和呈遞外來抗原給未經刺激的T細胞，進而啟動適應性免疫反應等進程。免疫成分和基質成分是構成TME的兩種重要組成成分，對于腫瘤的診斷和預后評估具有很高的價值[20]。前文提到P2RX1與8種消化系統腫瘤純度均呈正相關，而本研究使用EPIC算法評估發現P2RX1與8種腫瘤中的多種基質成分、免疫成分等顯著相關，說明P2RX1不僅參與調控免疫細胞浸潤進程，而且在免疫成分和基質成分的動態調控過程中發揮重要作用。ESTIMATE算法的結果也證實，P2RX1不僅與LIHC免疫評分呈顯著正相關，還與TME基質評分也呈正相關。在LIHC中，P2RX1與CAFs正相關性最強，而CAFs已被證實通過分泌各種生長因子、細胞因子、基質蛋白等促進LIHC增殖、侵襲和轉移等過程，說明P2RX1可能作為LIHC免疫調控網絡中的一個重要節點，對LIHC的進展起到多向調控作用。

近年來ICB治療在LIHC免疫治療中取得了突破性進展，臨床常見的 ICs 主要為針對程序性死亡蛋白受體 1（PD-1）、程序性死亡蛋白配體 1（PD-L1）以及細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（CTLA-4）[21]。免疫檢查點抑制劑可以阻斷肝腫瘤細胞對細胞毒性T細胞的抑制作用，使細胞毒性T細胞保持活性，殺滅腫瘤細胞，達到恢復人體正常生理功能的目的[22]。本研究顯示，P2RX1與PD-1、PD-L1、CTLA-4等8種臨床常用ICs均呈顯著正相關，而且P2RX1高四分位數表達組的TIDE評分較高，說明P2RX1高表達的患者其腫瘤細胞更易發生免疫逃逸，這些患者對ICB治療獲益較小。另外，本研究還發現P2RX1與LIHC常用化療藥物如順鉑、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等的敏感性有關，P2RX1表達水平越高，這些藥物的IC50越小。因此，檢測LIHC患者中P2RX1的表達水平對臨床藥物的選擇具有一定的指導意義，其可以作為癌癥患者用藥后免疫治療評估的額外指標。對P2RX1在LIHC中發揮作用的功能進行探究，本研究發現P2RX1不同表達組的差異基因主要富集于細胞因子-細胞因子信號通路、趨化因子信號通路、PI3K-AKT信號通路等，主要參與細胞粘附調控、T細胞激活等功能，這些結果為后續明確P2RX1的作用機制奠定了基礎。

總之，本研究針對P2RX1與消化系統腫瘤尤其是LIHC患者的預后、異質性、干性、基因組學改變、免疫浸潤及藥物靶點等多個方面進行了系統性、前瞻性的研究，發現在LIHC中低表達的P2RX1不僅與患者預后不良有關，其還參與調控TIICs浸潤、DCs分化發育等進程。但需要指出的是，本研究存在一定的局限性， 后續仍需要更多的基礎實驗和開展臨床試驗進行驗證，對P2RX1在LIHC中發揮免疫調控作用的機制也需要進行更深層次、更多維度的研究。明確P2RX1在LIHC中發揮作用的機制，不僅可以為探索其與腫瘤發生、發展之間的關系，還可為異質性較強的LIHC患者的個性化診療提供新的研究方向和治療策略。

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收稿日期：2024-02-27；修回日期：2024-03-15

編輯/成森