持續不臥床腹膜透析患者血液中CatK與PTH相關性研究

摘要：目的" 探討持續不臥床腹膜透析（CAPD）患者血液中組織蛋白酶K（CatK）與甲狀旁腺激素（PTH）的相關性，尋找預測此類人群慢性腎臟病-礦物質骨代謝異常的新生物標志物。方法" 采用單中心橫斷面研究，選取2020年11月-2022年1月廣西醫科大學第四附屬醫院腎內科血液凈化中心透析時間≥3個月的CAPD患者114例作為CAPD組，另選30名健康志愿者作為對照組，收集一般資料及相關指標，化學發光法檢測PTH，酶聯免疫吸附法測定CatK，腰椎側位平片評估腹主動脈鈣化（AAC）積分。分析CAPD組和對照組的基線數據，并根據CatK、PTH水平對CAPD患者進行分組，觀察并比較各組間的基線特征差異。分析CatK、PTH與各指標的相關性，多元線性回歸分析評估影響CatK、PTH的共同因素。通過ROC曲線評估CatK對PTH狀態的預測價值。結果" ①CAPD患者的PTH、CatK水平高于對照組（P＜0.05）。②CAPD患者CatK與PTH、BALP、CRP呈正相關，與活性維生素D呈負相關。與PTH達標患者相比，PTH未達標患者CatK水平更高（P＜0.05）。③CatK預測PTH未達標患者的曲線下面積（AUC）為0.77（95%CI：0.67～0.86，P＜0.05）；當CatK取865.56 pg/ml為預測切點時，靈敏度為71.90%，特異性為70.73%。結論" CAPD患者血清CatK與PTH、BALP、CRP、活性維生素D獨立相關。血清CatK可作為預測CAPD患者礦物質骨代謝異常的生物標志物。

關鍵詞：持續不臥床腹膜透析；組織蛋白酶K；甲狀旁腺激素

中圖分類號：R692.5" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.06.018

文章編號：1006-1959（2025）06-0106-07

Correlation Between CatK and PTH in Continuous Ambulate Peritoneal Dialysis Patients

MO Zurong， HUANG Wenjing， TAN Hezhang

（Department of Nephrology， the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Liuzhou 545005， Guangxi. China）

Abstract： Objective" To investigate the correlation between blood cathepsin K （CatK） and parathyroid hormone （PTH） in patients with continuous ambulatory peritoneal dialysis （CAPD）， and to find new biomarkers for predicting chronic kidney disease-mineral bone metabolic abnormalities in this population. Methods" A single-center cross-sectional study was conducted. A total of 114 CAPD patients with dialysis time≥3 months in the blood purification center of the Department of Nephrology， the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from November 2020 to January 2022 were selected as the CAPD group， and 30 healthy volunteers were selected as the control group. General data and related indicators were collected. PTH was detected by chemiluminescence， CatK was determined by enzyme-linked immunosorbent assay， and abdominal aortic calcification （AAC） score was evaluated by lumbar lateral plain film. The baseline data of CAPD group and control group were analyzed， and CAPD patients were grouped according to CatK and PTH levels， and the baseline characteristics of patients in each group were observed and compared. The correlation between CatK， PTH and each index was analyzed， and the common factors affecting CatK and PTH were evaluated by multiple linear regression analysis. The predictive value of CatK for PTH status was evaluated by ROC curve. Results" ①The levels of PTH and CatK in CAPD patients were higher than those in the control group （Plt;0.05）. ②CatK was positively correlated with PTH， BALP and CRP， and negatively correlated with active vitamin D in CAPD patients. Compared with patients with PTH up to standard， patients with PTH not up to standard had higher CatK level （Plt;0.05）. ③The area under the curve （AUC） of CatK in predicting PTH failure was 0.77（95%CI： 0.67-0.86， Plt;0.05）. When CatK was 865.56 pg/ml as the predictive cut-off point， the sensitivity was 71.90% and the specificity was 70.73%. Conclusion" Serum CatK is independently associated with PTH， BALP， CRP and active vitamin D in CAPD patients. Serum CatK can be used as a biomarker to predict abnormal mineral bone metabolism in CAPD patients.

Key words： Continuous peritoneal dialysis; Cathepsin-K; Parathyroid hormone

慢性腎臟病-礦物質骨代謝異常（chronic kidney disease mineral and bone disorder， CKD-MBD）是慢性腎臟病常見的并發癥。CKD合并CKD-MBD的發病率高達55.6%，CKD5期高達100%[1]，其住院率、骨折風險是一般人群的2倍，心血管事件風險是一般人群的20～30倍[2]。因此，早期識別CKD-MBD有助于降低CKD患者的骨折、心血管事件和住院率，延長生存期。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）是評價CKD-MBD常用指標之一，能反映CKD患者骨礦物質代謝紊亂[3-5]。近年來，研究發現PTH誘導組織蛋白酶K（Cathepsin-K， CatK）產生[6-8]，CatK可能是ESRD復雜的骨礦物質代謝異常病理生理過程中的一個新的循環因子[1，9]。因此，本研究探索持續不臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis， CAPD）患者CatK與PTH的相關性，分析其預測 PTH紊亂水平和礦物質骨代謝異常的價值。

1資料與方法

1.1一般資料" 納入2020年11月-2022年1月廣西醫科大學第四附屬醫院血液凈化中心接受CAPD治療的患者114例。入選標準：①年齡18歲以上；②因ESRD接受CAPD治療時間≥3個月。排除標準：①既往有原發甲狀旁腺功能異常者；②既往有甲狀旁腺手術史者；③既往有惡性腫瘤史者；④全身多臟器功能不全者；⑤近半年來有重大感染、出血、手術、創傷、傳染病者；⑥無法配合完成本研究者。所有納入CAPD患者均使用百特公司的規格為1.5%～4.25%低鈣透析液，每天換液4～5次，根據病情以對癥治療。另外選取同期在我院體檢的健康志愿者30例作為對照組。此項研究經我院倫理委員會批準，所有研究對象按要求簽署相關知情同意書后開展。

1.2實驗室指標" 空腹抽血送醫學檢驗科，全自動生化分析儀檢測ALB、Ca、Pi、CaPi、HDL-C、LDL-C、Hcy、SCr；全自動血細胞儀檢測WBC、HB；免疫比濁法測定CRP；化學發光法檢測BALP、PTH（我院正常參考值范圍為15.68～67.62 pg/ml）；根據2009年KDOQI指南將透析患者PTH目標值定在正常參考值上限2～9倍[3]。高效液相色譜質譜法檢測25（OH）D3，酶聯免疫吸附法測定FGF23、CatK（試劑盒：上海酶聯生物科技有限公司，酶標儀：Rayto RT-6100）。

1.3腹主動脈鈣化檢測" 腹主動脈鈣化采用腰椎側位X線平片評估，檢測范圍從第一至第四腰椎的腹主動脈。根據 Kauppila半量積分法評分[10]分別對應的腹主動脈前壁、后壁鈣化情況進行評分：根據相應椎體對應的腹主動脈前、后壁鈣化斑塊的長度，分別給予0～3分（0分：無鈣化；1分：鈣化范圍小于1/3的動脈壁長度；2分：鈣化范圍累及1/3～2/3動脈壁；3分：鈣化范圍大于2/3的動脈壁長度），每個患者的AACs總分為0～24分。由兩位有經驗的放射科醫師盲法閱片。

1.4統計學方法" 運用SPSS 25.0軟件統計分析。正態分布的計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；非正態分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，采用Man-Witney U檢驗；計數資料以[n（%）]表示，行？字2檢驗；利用方差分析、Kruskal-wallis H檢驗、？字2檢驗分析CatK基線數據；Pesrson或 Spearman相關系數用于檢驗兩變量間相關性。建立兩個獨立模型，包括與CatK和PTH相關的所有因素，進行多元線性回歸分析以評估相互獨立關系，以偏相關系數（β）和P表示。通過受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve， ROC）評估CatK對PTH狀態的預測價值。以P＜0.05（雙側）為差異具有統計學意義。2結果

2.1兩組一般資料比較" 共納入CAPD患者114例，平均透析齡（43.12±28.42）月，年齡（49.46±14.54）歲。CAPD組與對照組在年齡、性別、BMI、WBC、LDL-C、Ca方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但兩組間AACS、ALB、SCr、HB、CRP、HDL-C、Hcy、Pi、CaPi、FGF23、PTH、BALP、25（OH）D3、CatK比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），且CAPD患者CatK水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2不同CatK水平CAPD患者一般資料、骨礦物質代謝及腹主動脈鈣化指標比較" 根據CatK水平將CAPD患者分為CatK低水平（CatK＜363.52 pg/ml）、中水平（363.52 pg/ml＜CatK＜950.99 pg/ml）、高水平（CatK＞950.99 pg/ml）三組，結果顯示，CatK水平受年齡、AACS、活性維生素D、CRP、HDL-C、PTH、BALP水平影響（P＜0.05），三組間性別比例、BMI、透析齡、含鈣磷結合劑、非含鈣磷結合劑、ALB、SCr、HB、WBC、LDL-C、Hcy、Ca、Pi、CaPi、FGF23、25（OH）D3比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3不同PTH水平CAPD患者一般資料、骨礦物質代謝及腹主動脈鈣化指標比較" 將135.24 pg/ml≤PTH≤608.58 pg/ml的患者納入PTH達標組，將PTH＞608.58 pg/ml的患者納入PTH未達標組。兩組AACS、透析齡、Pi、CaPi、FGF23、BALP、CatK比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 CAPD患者PTH水平的影響因素分析" 以Log PTH作為因變量，年齡、性別、AACS、Log BMI、透析齡、含鈣磷結合劑、非含鈣磷結合劑、活性維生素D、ALB、SCr、HB、WBC、Log CRP、HDL-C、Log LDL-C、Log Hcy、Ca、Pi、CaPi、FGF23、Log BALP、25（OH）D3和Log CatK為自變量的相關性分析，結果示Log PTH水平與Log BALP、Log CatK、Ca、Pi、AACS、透析齡呈正相關，見表4。以Log PTH作為因變量，多重線性回歸分析，結果示BALP、CatK、Pi、AACS、透析齡是PTH升高的危險因素，Ca是PTH的保護性因素，見表5。

2.5 CAPD患者CatK水平的影響因素分析" 以Log CatK作為因變量，年齡、性別、AACS、Log BMI、透析齡、含鈣磷結合劑、非含鈣磷結合劑、活性維生素D、ALB、SCr、HB、WBC、Log CRP、HDL-C、Log LDL-C、Log Hcy、Ca、Pi、CaPi、FGF23、Log BALP、25（OH）D3和Log PTH為自變量的相關性分析，結果示Log CatK與Log BALP、Log PTH、Log CRP、AACS、活性維生素D成正相關，見表6。在以Log CatK為因變量的多元線性回歸分析，與Log BALP、Log PTH、Log CRP、活性維生素D獨立相關，見表7。

2.6血液中CatK對PTH未達標患者的預測價值" 建立ROC分析模型，檢測CatK對PTH未達標患者的預測價值。結果示曲線下面積（AUC）為0.77（95%CI：0.67～0.86），ROC的最佳切割值為865.56 pg/ml，靈敏度為71.90%，特異度為70.73%。見圖1。

3討論

CatK是一種溶酶體蛋白酶，位于人類基因組1q21染色體上，其在骨代謝中有重要作用[11，12]。CatK主要表達于破骨細胞，并受RANKL-RANK信號通路調節[13]。RANKL配體通過與RANK受體結合刺激破骨細胞前反式作用因子NFATc1啟動，從而調節CatK的轉錄。在骨吸收過程中，成熟的破骨細胞將CatK釋放到封閉區，對由羥基磷灰石和Ⅰ型膠原組成的骨基質進行降解，CatK在此過程發揮著不可或缺的作用[14，15]。研究發現[14]，血液透析患者切除甲狀旁腺后，其CatK水平顯著下降。PTH通過與靶細胞膜上Ⅰ型PTH受體結合，激活cAMP/PKA、PLC/PKC、non PLC/PKC三條信號通路[16-18]，從而促進骨鈣素mRNA的表達[19]。骨鈣素由成骨細胞和破骨細胞分泌并存儲在骨胞外基質中，通過破骨細胞激活釋放入血液中，并對破骨細胞產生抑制性調節。而破骨細胞的刷狀緣又是CatK的主要分布場所，CatK參與破骨細胞對骨基質的降解過程，從而促進骨吸收，以上提示PTH可能參與CatK的合成和排出過程。本研究觀察到CAPD患者的CatK與PTH獨立相關，其血清CatK中位水平是836.06 pg/ml，高于健康人的296.32pg/ml，提示CAPD患者可能存在破骨細胞活躍，使CatK水平升高；亦或者這些患者的早期PTH升高激活破骨細胞使CatK水平升高。

近年來，一些研究報道CatK可能參與CKD患者糖脂代謝障礙、肥胖、血管鈣化和心肌細胞肥大等病理生理過程。有研究發現[20]，CKD非糖尿病患者CatK水平與冠脈鈣化、心腦血管疾病顯著相關，且CatK水平高的患者更易發生心腦血管事件。另有學者報道[21]CatK、CatS和CatV對血管彈性蛋白的降解直接促進了彈性蛋白的礦化，礦化后的不溶性彈性蛋白纖維對CatK、CatS和CatV的抗性提高了25%～30%，同時由組織蛋白酶分泌的彈性蛋白肽可以通過ERK1/2途徑促進血管平滑肌細胞發生鈣化。也有研究表明，CatK通過調節脂質代謝相關酶的生物活性、血管重塑、細胞遷移和侵襲以及蛋白基質重構參與動脈粥樣硬化的病理生理過程[22，23]，且在不穩定斑塊中表達更強[24-27]。本研究中，CAPD患者的Log CatK與AACS呈中度正相關（r=0.441），與既往研究結果一致，表明血清CatK水平升高的PD患者，可能存在血管平滑肌細胞鈣化；多重線性回歸提示CAPD患者Log CatK每升高1個單位，ACCS的發生率增加0.095，表明血清CatK水平可預測AACS的發生。

TNF-α、白細胞介素、維生素D和PTH可刺激CatK在破骨細胞中表達，并通過E3泛素連接酶CbI和PI3K的相互作用來調節破骨細胞CatK的分泌[28]。Bolignano D等[19]發現85例維持血液透析患者的CatK與PTH、CRP獨立正相關。研究表明[27]，約30%～50%的腹膜透析患者的CRP升高。血液透析患者的CRP與骨轉換標志物呈負相關，提示持續性微炎狀態對骨轉換起到負面作用[29]。本研究中，CAPD患者CatK水平與CRP獨立正相關，雖然相關系數低（r=0.259），但也提示CAPD患者存在微炎癥狀態時，炎癥因子促進CatK的合成和釋放，這與在血液透析患者中觀察的結果一致[30]。由此，推測終末期腎病接受腎替代治療的患者，血液中CatK水平的變化可能反映其體內“礦物質骨病-炎癥-心血管疾病”之間的聯系。

本研究中CatK預測CAPD患者PTH未達標患者的AUC為0.77（95%CI：0.67～0.86，P＜0.05），當CatK截點值為865.56 pg/ml時，CatK預測PTH超標的靈敏度為71.90%，特異性為70.73%。KDIGO指南指出慢性腎臟病患者PTH控制到正常范圍的2～9倍為達標。因此，本研究將CAPD患者PTH水平高于608.58 pg/ml納入PTH未達標組，135.24 pg/ml≤PTH≤608.58 pg/ml的患者納入PTH達標組，結果發現28.1%的PTH未達患者的血清CatK水平高于PTH達標患者；CatK水平超過閾值865.56 pg/ml時，能較準確的預測患者PTH達標狀態。因此，推測CatK可能作為預測CAPD患者骨礦物質代謝的生物標志物。

本研究存在一定局限性。首先，本研究樣本量小，對象來源單一，無法排除選擇偏倚。其次，只選擇部分骨代謝標志物、炎癥因子作為研究指標，缺乏關于骨密度、組織學數據等其它骨礦物質代謝指標。今后將擴大檢測樣本，納入骨活檢和甲狀旁腺組織中CatK含量等，對比CatK在預測血液透析和腹膜透析患者的骨礦物質代謝異常的應用價值。

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收稿日期：2024-02-27；修回日期：2024-03-28

編輯/成森