基于網絡藥理學和分子對接探討大黃-芒硝外敷促進皮膚傷口愈合的作用機制

[摘" "要]" "目的：基于網絡藥理學、分子對接技術探討大黃-芒硝外敷促進皮膚傷口愈合（skin wound healing， SWT）的作用機制。方法：基于TCMSP、HERB、PubChem及Swiss Target Prediction數據庫搜集、獲取大黃-芒硝的活性成分及相應靶點、GeneCards數據庫預測SWT靶點基因，利用Venny 2.1獲取交集靶點、Cytoscape 3.10.2構建“藥物-成分-靶點-疾病”可視化網絡圖，基于STRING數據庫構建蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction， PPI）網絡后導入Cytoscape 3.10.2輸出核心靶點、Metascape數據庫進行GO功能及KEGG通路富集分析，最后進行分子對接測試。結果：共獲得大黃-芒硝活性成分60個，包括原花青素B-5， 3′-O-沒食子酸酯、水合硫酸鈉、番瀉苷元C、大黃素甲醚、硫酸鈣、硫酸鎂、大黃酮等；“藥物-疾病”交集靶點336個。大黃-芒硝可能作用于細胞腫瘤抗原p53（cellular tumor antigen p53， TP53）、信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RAC-alpha serine/threonine-protein kinase， AKT1）、連環蛋白β-1（catenin beta-1， CTNNB1）、原癌基因蛋白（proto-oncogene protein， MYC）、TNF、BCL2等多個靶點，調控JAK-STAT信號、NF-κB信號、鈣離子信號等相關多條信號通路。分子對接結果顯示原花青素 B-5， 3′-O-沒食子酸酯與核心靶點具有較好的結合能。結論：大黃-芒硝外敷可能基于TP53、STAT3、AKT1、CTNNB1、MYC、TNF、BCL2等靶點，通過調控JAK-STAT信號、NF-κB信號、鈣離子信號等相關途徑促進SWT，但尚需在進一步研究中予以驗證。

[關鍵詞]" "皮膚傷口愈合；大黃；芒硝；網絡藥理學；分子對接；作用機制

[中圖分類號]" "R641" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2025）02-0109-07

Exploring the mechanism of external application of rhubarb and mirabilite on promoting

skin wound healing based on network pharmacology and molecular docking*

WEN Quhua1， 2**， SHEN Xin2， LI Mei2， ZHAO Fan2***， MA Limin2***" " " " （1Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi 530200; 2Department of Urology， Affiliated Hospital of Nantong University， National Flagship Construction Department of Collaboration between Traditional Chinese Medicine and Western Medicine）

[Abstract]" "Objective： To explore the mechanism of external application of rhubarb and mirabilite on promoting skin wound healing（SWT） based on network pharmacology and molecular docking technology. Methods： The active components and corresponding targets of rhubarb and mirabilite were collected and obtained based on TCMSP， HERB， PubChem and Swiss Target Prediction databases， and the SWT target genes were predicted by GeneCards database. The intersection targets were obtained by Venny 2.1， and the \"drug-component-target-disease\" visual network diagram was constructed by Cytoscape 3.10.2. The protein-protein interaction（PPI） network was constructed based on STRING database， and then imported into Cytoscape 3.10.2 to output the core targets， Metascape database for GO function and KEGG pathway enrichment. Analysis， and finally molecular docking test. Results： A total of 60 active ingredients of rhubarb and mirabilite were obtained， including procyanidin B-5， 3′-O-gallate， sodium sulfate hydrate， sennoside C， physcion， calcium sulfate， magnesium sulfate， physcione， et al. There are 336 \"drug disease\" intersection targets. External application of rhubarb and mirabilite may act on multiple targets such as cellular tumor antigen p53（TP53）， signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）， RAC-alpha serine/threonine-protein kinase（AKT1）， catenin beta-1（CTNNB1）， proto-oncogene protein（MYC）， TNF， BCL2， and regulate JAK-STAT signaling， NF-κB signaling， calcium signaling and other related signaling pathways. Molecular docking results showed that procyanidin B-5， 3′-O-gallate had good binding energy with the core target. Conclusion： External application of rhubarb and mirabilite may promote SWT by regulating JAK-STAT signal， NF-κB signal， calcium ion signal and other related pathways based on TP53， STAT3， AKT1， CTNNB1， MYC， TNF， BCL2 and other targets， but it still needs to be verified in further research.

[Key words]" "skin wound healing; rhubarb; mirabilite; network pharmacology; molecular docking; mechanism of action

皮膚傷口愈合（skin wound healing， SWT）是修復受損組織以恢復皮膚完整性的生理過程[1]。SWT過程機制復雜，涉及多種組織和細胞譜系的協調作用，一般分為以下階段：止血、炎癥期、增殖期、再上皮化及組織成熟和重塑等[2-3]。SWT的影響因素較多，如衰老、激素水平變化、糖尿病等，其中衰老是很重要的影響因素，衰老可導致皮膚結構產生變化，從而影響皮膚傷口的愈合[4]。當皮膚傷口愈合遲緩或不愈合時，則需加以干預治療。

促進SWT的潛在干預手段包括脂肪源性干細胞治療[5]、自體皮膚移植[6]、膠原蛋白制劑[7]、低強度激光治療[8]、負載細胞水凝膠治療[9]、中草藥或植物藥[1， 10]等。其中，中藥“大黃-芒硝”外敷促進SWT在外科、婦產科臨床中受到廣泛關注與應用。早于1993年，有研究[11]指出大黃-芒硝外用可顯著改善外傷或分娩所致的外陰水腫，促進SWT并緩解疼痛[11]。多項研究[12-13]證實大黃-芒硝外敷可促進剖宮產、闌尾炎術等多種術后切口的愈合，臨床療效較佳。筆者所在泌尿外科臨床和護理團隊亦將大黃-芒硝外敷廣泛應用于達芬奇機器人輔助手術、腹腔鏡手術及開放手術術后切口的干預及護理，以促進手術切口的愈合，但其作用機制尚不明確。本研究為探索大黃-芒硝外敷促進SWT的潛在機制，擬通過網絡藥理學和分子對接技術進行預測并初步探討其作用機制。

1" "材料與方法

1.1" "“大黃-芒硝”活性成分及靶點的獲取" "通過TCMSP（https：//www.tcmsp-e.com/#/database）數據庫和HERB數據庫（http：//herb.ac.cn/）檢索大黃、芒硝的活性成分，TCMSP平臺根據外用制劑經皮吸收的特點，以相對分子質量＜3 000，1＜logP（或AlogP）＜5，類藥性（drug like， DL）≥0.18或符合Lipinski類藥性五原則為標準篩選[14]（芒硝成分來源于HERB數據庫，數量較少，且均為礦物質化合物，故全部納入）。利用PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）檢索活性成分的SMILES化學表達式，輸入Swiss Target Prediction 數據庫，將物種設定為“Homo sapiens”，預測各活性成分的對應靶點，刪除可能性為0的靶點并去重整理[15]。

1.2" "SWT相關靶點的預測" "以“skin wound healing”為關鍵詞，在GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）檢索獲取相關靶點，以相關性評分（Relevance score）的中位數為卡值，去重后獲得疾病靶點[16]。利用Venny 2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），將疾病靶點集合與大黃-芒硝活性成分靶點集合相互映射獲取交集靶點[15]。

1.3" "“藥物-成分-靶點-疾病”網絡的構建" "將交集靶點通過Cytoscape 3.10.2軟件繪制“藥物-成分-靶點-疾病”可視化網絡圖，同時使用Analyze Network功能對網絡圖進行分析計算，篩選出核心活性成分[15]。

1.4" "蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction， PPI）網絡的構建" "為探索靶點間的相互作用，將交集靶點上傳至STRING數據庫（https：//string-db.org），設定物種為“Homo sapiens”，medium confidence＞0.7，隱藏游離節點，構建PPI網絡圖，進一步將PPI信息導入Cytoscape 3.10.2中，通過Analyze Network、cytoHubba插件獲取核心蛋白[16]。

1.5" "生物功能預測" "運用Metascape數據庫（https：//metascape.org/gp/index.html#/main/step1）對交集靶點進行GO功能和KEGG通路富集分析，物種均設定為“Homo sapiens”，富集靶點gt;3且P＜0.01，最終取生物過程（biological process， BP）、細胞組成（cellular component， CC）、分子功能（molecular function， MF）、KEGG通路結果的前20位，并對數據進行可視化[16]。

1.6" "分子對接" "基于Molecular Operating Environment（MOE）軟件完成分子對接，選取大黃-芒硝的部分活性成分與核心靶點蛋白進行對接，使用PubChem數據庫獲取活性成分二維結構式SDF文件，繼而導入MOE進行能量最小化操作[15]。蛋白結構來自Protein Data Bank，去水分子、去離子后予預處理。將預處理的蛋白結構與活性成分的結構文件進行全原子模擬對接，最終獲得分子結合能以三維結構示意圖顯示，其中結合能lt;-5表示兩者間對接程度較好[16]。

2" "結" " " 果

2.1" "大黃-芒硝活性成分及靶點的篩選" "根據上述方法在數據庫中篩選“大黃-芒硝”活性成分，共獲得活性成分為大黃52個、芒硝4個，見表1。靶點預測并去重后共獲取635個。

2.2" "SWT相關靶點篩選和藥物-疾病交集靶點的獲取" "以“skin wound healing”為關鍵詞在數據庫中檢索篩選疾病的靶點，獲取SWT相關靶點2 661個。繼而將“大黃-芒硝”靶點與疾病靶點取交集，獲得交集靶點336個，見圖1A。

2.3" "“藥物-成分-靶點-疾病”網絡構建與分析" "根據方法中所述，將“藥物-疾病”交集靶點輸入Cytoscape 3.10.2軟件后得到“藥物-成分-靶點-疾病”網絡圖，見圖1B。使用Analyze Network插件進行計算，根據度值（Degree）從高到低排列，取排名前10的活性成分，分別是原花青素B-5， 3′-O-沒食子酸酯、水合硫酸鈉、大黃素B、番瀉苷元C、大黃素甲醚、硫酸鈣、硫酸鎂、[（2R， 3R， 4S， 5R， 6R）-3， 5-二羥基-2-（3， 4， 5-三羥基苯甲酰基）氧基-6-[（3， 4， 5-三羥基苯甲酰基）氧甲基]氧嘧-4-碳鍵] 3， 4， 5-三羥基苯甲酸酯、10β-羥基-6β-異丁酰呋喃基嗜氧烷、大黃酮。這些活性成分可能是大黃-芒硝促進SWT的潛在物質基礎。

2.4" "PPI 網絡構建和核心靶點分析" "將交集靶點上傳至STRING數據庫構建PPI網絡圖。根據度值篩選前10的基因靶點，見圖2A；另外，通過cytoHubba插件MCC計算得出10個hub基因，見圖2B。取交集后得到的核心基因靶點為：細胞腫瘤抗原p53（cellular tumor antigen p53， TP53）、信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RAC-alpha serine/threonine-protein kinase， AKT1）、連環蛋白β-1（catenin beta-1， CTNNB1）、原癌基因蛋白（proto-oncogene protein， MYC）、TNF、BCL2，推測是大黃-芒硝促進SWT的潛在作用靶點。

2.5" "GO功能和KEGG通路富集分析" "GO富集分析顯示的BP共2 650個條目，包括對激素的反應、細胞運動的正調節、磷酸鹽代謝過程的正調節、炎癥反應、對外源性刺激的反應等；CC共162個條目，包括膜筏、受體復合物、轉錄調節因子復合物等；MF共314個條目，包括蛋白激酶活性、內肽酶活性、激酶結合等。各取前20個條目示例，見圖3A。KEGG富集分析共獲取214條信號通路，包括癌癥相關信號途徑、脂質和動脈粥樣硬化相關途徑、JAK-STAT信號通路、鈣信號通路、NF-κB信號通路等，取前20以示例，見圖3B。結果表明大黃-芒硝促進SWT可能涉及多個生物過程、多條信號通路。

2.6" "分子對接結果" "選取度值排名第1的活性成分原花青素B-5， 3′-O-沒食子酸酯（Procyanidin B-5， 3′-O-gallate）進行分子對接，其與核心靶蛋白的結合能值見圖4A，各數值均lt;-5，表明對接程度較好。將排名前三的對接以三維圖作為示例，見圖4B～D。

3" "討" " " 論

隨著外科手術硬件設備的發展與更新，達芬奇機器人與腹腔鏡技術在泌尿外科、婦產科、普通外科等臨床學科得以廣泛應用，“微創”相較于傳統開放術式“大切口”是當下加速康復外科理念踐行的重要組成元素之一。但大部分非經自然腔道的微創手術仍存在“取出病理組織標本”環節，如腔鏡下的前列腺癌根治術、腎癌根治術等，取決于病理組織標本的實際體積大小，無法確保“絕對微創”，因此術后皮膚切口愈合仍值得關注與重視。筆者認為如何促進術后皮膚切口愈合亦是加速康復外科的命題之一。SWT是一個復雜的進程，干細胞、激光等干預手段在促進SWT中的應用尚處于臨床前研究，或僅僅是促進SWT的某一階段或某一過程，如脂肪源性干細胞可通過促進血管形成、調節免疫應答及促進上皮形成來改善SWT[5]。筆者所在科室為國家中西醫協同“旗艦”建設科室（泌尿外科），重視中西醫協同策略在泌尿外科圍術期中的應用。中草藥可參與SWT的多個階段及過程，如抗炎、抗氧化、加速再上皮化、血管生成、肉芽組織形成、成纖維細胞增殖和傷口中的膠原蛋白沉積等[1]。因此，筆者認為中醫藥在促進SWT方面具有一定的優勢。

在中醫學角度，皮膚傷口愈合遲緩或不愈合屬于“癰瘍”“瘡瘍”等范疇，其病因病機主要是瘀血、濕熱、熱毒、氣滯和虛損等引起的氣血失和[12]，治療當以清熱解毒、排膿化瘀、調和氣血為主。依據《神農本草經》和《名醫別錄》中所記載，臨床中常用的兩味中藥“大黃”和“芒硝”均具有“推陳致新”之屬性，“推陳致新”是促進SWT進程的另一種“表述”，與促進SWT策略的內涵有“異曲同工之妙”。大黃屬于植物藥，經炮制加工后既可內服、亦可外用，常用于“內癰”“外癰”的治療，其除了廣為人知的“瀉下”作用外，還具有清熱解毒、止血涼血、活血化瘀、清泄濕熱等重要功效。芒硝屬于礦物藥，主要成分是硫酸鈉，一般認為芒硝功擅“瀉下、軟堅、清熱”，其中“清熱”主要指外用以清熱消腫，適用于皮膚出現熱證時局部外敷。筆者認為，手術切口及其術后愈合進程（炎癥反應等）可歸屬于“癰瘡”“瘡瘍”之范疇，這是大黃-芒硝外敷干預的中醫理論基礎。現代研究[17]亦表明，二者配伍外敷干預護理可起到改善局部微循環、促進術后切口愈合的效果。梁偉等[18]運用大黃-芒硝外敷治療婦科腹部手術切口愈合障礙患者，結果表明大黃-芒硝外敷可顯著改善手術切口愈合情況。帥愛華等[13]亦發現大黃-芒硝外敷可用于闌尾炎術后切口脂肪液化患者，減輕其換藥時的疼痛，加快局部血液循環，促進切口愈合。目前，我科亦將大黃-芒硝外敷納入術后切口干預和護理常規。雖然大黃-芒硝外敷促進SWT的療效已經在臨床上得到較為廣泛的肯定，但其作用機制仍不明確，值得進一步研究。

本研究通過數據庫篩選獲得“大黃-芒硝”共56個活性成分，并依據度值篩選出前10的核心活性成分，原花青素B-5， 3′-O-沒食子酸酯、水合硫酸鈉、番瀉苷元C、大黃素甲醚、硫酸鈣、硫酸鎂、大黃酮等均是“大黃-芒硝”的核心活性成分，這些核心活性成分可能是其促進SWT的潛在物質基礎。F.F.QI等[19]研究發現大黃素甲醚可抑制微生物生產，從而起到殺菌的作用。皮膚傷口的愈合與傷口所處環境密切相關，因此推測大黃素甲醚可通過殺菌作用促進傷口的愈合。PPI網絡、GO和KEGG富集分析的結果均提示“大黃-芒硝”促進SWT的過程涉及到多靶點、多信號通路。

現根據GO功能和KEGG通路富集結果，以圖3B中的3條內容為例予以分析：（1）關于第7條（JAK-STAT信號通路）：JAK-STAT信號通路是SWT過程中重要的信號通路。J.H.LEE等[20]研究表明，JAK-STAT信號通路參與了果蠅傷口愈合過程中細胞融合的調控，對傷口愈合過程中的炎癥、細胞增殖、細胞遷移和干細胞維持有促進作用。另外，J.XIE等[21]發現定向電紡聚乳酸納米纖維可通過JAK-STAT和NF-κB途徑影響巨噬細胞極化，并減弱皮膚傷口中的局部炎癥反應，從而促進傷口愈合。研究[22]表明，大黃可通過調節JAK2/STAT3信號通路恢復慶大霉素誘導的腎損傷小鼠腎功能，降低氧化應激損傷。結合大黃-芒硝外敷的臨床應用療效，筆者推測“大黃-芒硝”亦有可能通過JAK-STAT信號促進SWT。（2）關于第13條（NF-κB信號通路）：NF-κB轉錄因子在SWT過程中同樣具有重要地位。NF-κB可通過其抗炎和抗氧化作用或通過免疫應答在傷口愈合中發揮作用，其主要參與機體的天然免疫反應、促進細胞的增殖和遷移、基質金屬蛋白酶的表達、細胞因子和生長因子的分泌和穩定，從而加快皮膚傷口愈合[23]。Y.H.HONG等[24]研究Elabela促進糖尿病足潰瘍創面愈合的機制發現，其可抑制TNF受體關聯因子介導的NF-κB信號激活，減少活性氧相關的氧化DNA損傷，改善內皮功能的保護，從而促進創面愈合。另外，張春等[25]研究發現大黃的活性成分大黃素可通過調節TLR4/NF-κB通路，改善大鼠感染性創面愈合及動態血流量，抑制創面組織的炎癥水平和氧化應激反應。（3）關于第3條（Ca2+信號途徑）：Ca2+信號亦與SWT密切相關。研究[26-27]表明，維生素D缺乏的小鼠在接受低鈣膳食后會出現傷口愈合延遲，而這與鈣信號傳導關系密切，鈣信號傳導的減少可導致維生素D缺乏，進而出現傷口延遲愈合。目前尚未見到“大黃-芒硝”及其活性成分通過影響Ca2+信號通路治療疾病的報道，但須進一步探討。當然，網絡藥理學統計分析得出的結果復雜多樣，針對“大黃-芒硝”促進SWT的作用機制仍需在進一步研究驗證。

此外，本研究還利用分子對接技術驗證了“大黃-芒硝”活性成分中排名第一的原花青素B-5， 3′-O-沒食子酸酯與關鍵靶點TP53、STAT3、AKT1、CTNNB1、MYC、TNF、BCL2的結合能力。其中，原花青素B-5， 3′-O-沒食子酸酯與所有核心靶點對接程度均較好，其中與STAT3結合能值最高。研究[28]表明，原花青素可抑制BCL2表達，誘導STAT3和P53表達，從而抑制膠質瘤細胞增殖。

綜上所述，運用網絡藥理學與分子對接技術對“大黃-芒硝”促進SWT的作用機制予以了預測，結果顯示出其復雜性、多樣性的特點，表明其作用機制涉及多靶點、多途徑。但本研究結果也存在局限性，需要結合多學科交叉背景知識綜合性解讀或進一步實驗研究予以驗證。

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[收稿日期] 2024-11-11