病理性血管生成對肝細胞癌進展的影響以及抗血管生成治療應用的現狀

[摘" "要]" "肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）在全球范圍內屬于常見的惡性消化道腫瘤之一，具有高復發、高轉移以及高致死率特征。肝臟組織是具有雙重血供的血流豐富組織，在腫瘤發生時更是伴隨著新生血管的生成，為腫瘤進展提供營養支持。抗血管生成治療已成為中晚期HCC的可靠治療方式，能有效地延長患者生存時間，但臨床緩解率并不理想。原發性或獲得性耐藥的發展限制了抗血管生成藥物的應用。本文就病理性血管生成對HCC的影響以及抗血管生成治療的現狀予以綜述，旨在探討未來抗血管生成聯合治療在臨床上的發展方向。

[關鍵詞]" "血管生成；肝細胞癌；抗血管生成治療

[中圖分類號]" "R735.7" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2025）02-0163-05

Effect of pathologic angiogenesis on the progression of hepatocellular carcinoma and

the application of anti-angiogenesis therapies*

ZHANG Jing1**， YIN Haibing2， QIANG Jianfeng1***" " " " （1Medical School of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Department of Pathology， Tumor Hospital Affiliated to Nantong University）

[Abstract]" "Hepatocellular carcinoma（HCC） is a prevalent malignant tumor of the digestive tract worldwide， characterized by high rates of recurrence， metastasis， and mortality. The liver tissue is highly vascularized with dual blood supply， leading to the development of new blood vessels during tumor formation which provide nourishment for tumor progression. Anti-angiogenesis therapy has emerged as a reliable treatment option for intermediate-to-advanced HCC， effectively prolonging patient survival time; however， its clinical remission rate remains suboptimal. The emergence of primary or acquired resistance poses limitations on the application of antiangiogenic agents. This article provides an overview of the impact of pathological angiogenesis on HCC and discusses the current status of anti-angiogenesis therapy in order to explore potential future directions for combined anti-angiogenesis therapies.

[Key words]" "angiogenesis; hepatocellular carcinoma; anti-angiogenesis therapy

原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是全球性多發的惡性消化道腫瘤之一，有超過一半的新發和死亡病例發生在中國[1]。誘導HCC發生的主要危險因素有肝炎、脂肪肝、糖尿病、酒精性肝硬化、黃曲霉素等[2]，在我國“乙型肝炎-肝硬化-肝癌”這一模式還是絕大多數HCC的發病過程。手術切除是根治性的治療方法，但由于其早期癥狀隱匿，多數患者確診時已處于中晚期，無法進行手術切除。針對中晚期患者，目前有索拉菲尼、侖伐替尼等靶向藥物治療、肝動脈化療栓塞、肝動脈內灌注化療、局部消融等治療方式可供選擇[3]。靶向聯合免疫治療如阿特唑單抗聯合貝伐單抗，可使藥物之間相輔相成，協同增效，被推薦為一線治療方案。結合相關文獻，現對HCC的血管生成過程以及抗血管生成治療現狀予以綜述。

1" "病理性血管生成的機制

在正常生理條件下，促血管生成信號與抗血管生成因子相互制衡保持穩定；然而，在病理性刺激如缺氧和持續性炎癥刺激下，當促血管生成信號占據平衡的主導地位時，病理性血管生成過程被啟動[4]。病理性血管生成是各種缺血性、炎癥性疾病以及腫瘤的基本特征，也是參與肝纖維化、肝硬化以及HCC發生、發展過程中重要的病理因素之一[5]。腫瘤相關的病理性血管生成不同于生理性組織修復，病理性血管不僅自身結構上基底膜分布不均，通透性升高；還會誘導微環境的改變，導致免疫細胞無應答、pH值改變等。新生的血管又會受到異常微環境的影響，隨著異常結構血管的新生，缺氧情況會進一步加劇，造成一個惡性循環[6]。

腫瘤血管生成主要分為四步，從基底膜局部損傷導致的內皮細胞破壞和缺氧開始：首先通過血管生成因子來激活內皮細胞遷移；接著內皮細胞穩定增殖；然后血管生成因子刺激內皮細胞后釋放蛋白水解酶，降解血管周圍細胞外基質和基膜；最后內皮細胞增殖并遷移到血管周圍區域形成初生芽，隨后形成毛細血管袢，合成新的基底膜，使血管發育形成管狀結構[7]。新生血管的結構和功能與正常血管的異常之處：腫瘤血管周細胞和基底膜缺失或脫落；血管直徑較小；血管密度不均勻；對大分子的滲透性高及微血管和間質液的壓力幾乎相同。這些異常的結構導致血管通透性增高，促進惡性腫瘤的進展和轉移。

在血管生成過程中，許多分子在內皮細胞中表達，包括用于基質降解的基質金屬蛋白酶和纖溶酶原激活劑；用于細胞黏附和遷移的整合素；以及用于三維管形成的血管內皮-鈣黏蛋白。這些分子在內皮細胞中的表達調控表明，內皮特異性基因調控是血管生成分子機制的關鍵。另外，一些轉錄因子也在內皮細胞中表達，Y.SATO等[8]專注于其中一種轉錄因子，即E26轉化特異性因子1（E26 transformation specific proto-oncogene 1， ETS1）在血管生成中發揮重要作用。缺氧通過缺氧誘導因子-1的激活誘導ETS-1的表達。代表性血管生成因子如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）也可誘導內皮細胞中ETS-1的表達。研究[8]發現，編碼顯性陰性ETS-1的非增殖性腺病毒抑制體內血管生成，表明內皮細胞中的ETS-1是血管生成所必須的。

肝臟具有獨特的血管供應系統，門靜脈、下腔靜脈均為肝臟提供營養，形成覆蓋肝竇的血管網，肝組織血管從現有血管系統開始，大多數從門靜脈的小分支出芽式形成新生血管。出芽式血管生成的基礎離不開內皮細胞的增殖和遷移，過程中有基質金屬蛋白酶、尿激酶纖溶酶原激活劑、金屬蛋白酶組織抑制因子1等協助遷移，VEGF幫助增加血管通透性。然而，HCC血管生成的方式除去從現有血管分支出芽，還有間質組織套疊式深入血管管腔或內皮祖細胞直接形成腫瘤血管壁等；其特點為新生血管明顯異常，出現血管迂曲，分支不規則，血管壁滲漏、竇狀毛細血管增多，微血管密度增加，并形成功能性側支動脈[9]。

2" "病理學中HCC血管的評價指標

目前大部分研究[10]以腫瘤微血管密度（micro vessel density， MVD）作為微血管生成的標志和重要的獨立預后因素，高MVD與易發生轉移顯著相關，提示預后不良。相比其他內皮細胞標志物[第八因子相關抗原（factor Ⅷ）、血小板內皮細胞黏附分子（platelet endothelial cell adhesion molecule-1， CD31）]，造血祖細胞抗原（hematopoietic progenitor cell antigen， CD34）被認為特異性最高且敏感性最高。在腫瘤組織中，血竇樣血管與抗CD34結合緊密。CD34可以標記不成熟的較小的微血管甚至單一的內皮細胞，因此更加準確，也是最好的預后指標[11]。

CD34抗原是一種110 ku的糖基化跨膜蛋白，在細胞黏附和信號轉導中起作用。抗CD34免疫組織化學被認為是一種有助于區分高分化HCC與周圍非腫瘤性肝組織的技術。CD34在正常肝臟門靜脈區毛細血管內皮內層以及肝硬化門靜脈區增殖血管內皮和纖維間隔中表達。在肝硬化導致的HCC中，HCC結節周圍的血管和結節內的竇樣血管彌漫性表達CD34。這意味著肝硬化和HCC的內皮細胞發生表型改變，CD34的表達與HCC誘導的新血管生成有關[12]。

目前，用CD34計數MVD通常采用Weidner法[13]，即采用標準免疫過氧化物酶技術對內皮細胞進行染色，突出顯示所有血管。首先光鏡下檢查含有毛細血管和小靜脈最多的浸潤性腫瘤區域（即新生血管最密集的區域）。腫瘤的MVD通常是不均勻的，但通過低倍率（40倍和100倍）掃描腫瘤切片，可以發現新生血管密度最高的區域，并確定具有最高血管密度的癌染色區域。確定新生血管最高的區域并相應評分為+～++++后，在200倍和400倍下計數單個微血管；一個獨立符合計數要求的微血管須是與鄰近的微血管、腫瘤細胞和其他結締組織明顯分離的且染色呈棕色的內皮細胞或內皮細胞簇。是否有完整的管腔結構和腔內出現紅細胞不用于定義微血管。計數表示為在任何200倍或400倍視野內發現的最大微血管數。一般選取5個視野計數后計算平均值。計數過程中發現部分癌區域存在特殊表型的血管，其管腔很大導致單位面積內的血管數相對較少，內皮細胞呈包繞腫瘤組織的形態，由此出現了改良法計數，即計數此類血管每40 μm長度為1個MVD值。

H.YOSHIJI等[14]認為VEGF表達與HCC分級密切相關，在高分化組中的表達較低，在低分化組織中的表達相反。p53基因也可以調節血管生長，與VEGF和血管增生密切相關。HCC腫瘤血管的生成受VEGF表達的影響從而促進腫瘤轉移，p53可通過調控VEGF的表達參與這一過程。由此，VEGF、p53也可以作為HCC中血管生成程度的評價指標[15]。隨著機器學習的發展，微血管密度熵也被用來衡量血管生成程度。低腫瘤微血管密度熵表明微血管分布規律，使營養物質擴散更有效率，可促進腫瘤的發展。

3" "抗血管生成治療在HCC中的應用

HCC是一種血供豐富、血管密度高、易轉移的腫瘤，瘤體中的病理性血管生成是促進HCC轉移侵襲的表型。J.FOLKMAN分離出誘導血管生成的衍生因子，當抑制衍生因子阻斷血管生成時，可導致血管內皮細胞缺氧，不僅抑制腫瘤生長，也可使腫瘤細胞進入凋亡、壞死過程。

抗血管生成治療是一種很有前景的HCC治療策略。目前主要的靶向藥物有多激酶抑制劑如索拉菲尼、瑞戈非尼和侖伐替尼；抗血管生成分子靶向藥貝伐單抗；哺乳動物西羅莫司靶蛋白分子抑制劑依維莫司等。

索拉菲尼是首個被批準作為晚期HCC一線治療的酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）[16]。索拉菲尼阻斷參與腫瘤發生和血管生成的受體，包括VEGFR2、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGFR）、Raf-1、c-Kit、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase， FLT3）和轉染重排基因（rearranged during trasfection proto-oncogene， RET）。HCC評估隨機方案試驗中，索拉菲尼組的生存期比安慰劑組更長。在無法治愈的移植后HCC復發患者中，索拉菲尼也提高了生存率。但薈萃分析[17]結果顯示，索拉菲尼除了較低的死亡率外，其他療效評價均未取得顯著益處，提示索拉菲尼可否作為HCC切除術后有效輔助治療有待考量。

索拉菲尼除抑制上述靶點外，有研究[18]證實其通過HGF-Met信號通路抑制HCC細胞中極化巨噬細胞誘導的上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）。通過誘導構象變化和釋放含有磷酸酶-1的Src同源區2結構域的自身抑制來滅活STAT3和STAT3相關信號，從而引起癌細胞發生凋亡[19]。索拉菲尼還能通過降低丙型肝炎病毒相關腫瘤的生長速度和肝功能惡化程度來改善晚期HCC患者的生存率[20]。

不同HCC患者對索拉菲尼的治療反應各異，許多患者在長期治療后敏感性降低。HSP90α在缺氧條件下對索拉菲尼耐藥起關鍵作用[21]。甲基轉移酶KIAA1429通過介導m6A甲基化促進索拉菲尼耐藥HCC的侵襲、遷移和EMT[22]。高膽固醇血癥也與HCC治療中的索拉菲尼耐藥相關。膽固醇傳感器SCAP通過AMPK介導的自噬調節導致索拉菲尼耐藥[23]。索拉菲尼可增強Yes相關蛋白（Yes-associated protein， YAP）核的積累和激活，YAP通過上調HCC細胞中存活蛋白的表達來促進索拉菲尼耐藥[24]。

索拉菲尼的耐藥性成為限制療效的最大障礙，目前已出現新的策略來增強或最大化索拉菲尼的抗HCC作用。藥物或一些靶點的抑制劑與索拉菲尼的聯合使用很大程度上降低了索拉菲尼的耐藥情況。

二甲雙胍通過ATF4/STAT3促進HCC細胞鐵死亡，增加活性氧和脂質過氧化水平，減少細胞遷移和侵襲，抑制HCC細胞耐藥蛋白ABCG2和P-GP的表達，從而抑制HCC細胞對索拉菲尼的耐藥性[25]。奧利司他介導的FASN抑制可以通過改變細胞代謝來克服索拉菲尼耐藥并增強其在HCC中的細胞殺傷能力[26]。靶向小檗胺或其他Na+/K+-ATP酶配體可以改善索拉菲尼在HCC中的反應性，增強索拉菲尼抗癌作用[27]。細菌代謝物丁酸鹽降低了索拉菲尼靶向miR-7641和miR-199的表達，增加了細胞凋亡并降低了耐藥細胞的活力[28]。c-Met抑制劑、PI3K/mTOR和RAS/ERK信號通路抑制劑、CDK抑制劑、雙氯芬酸等都是潛在有效的治療索拉菲尼耐藥的抗HCC藥物[29]。缺氧誘導因子表達是預后不良的預測因素，索拉菲尼和缺氧誘導因子靶向治療或缺氧誘導因子抑制劑的組合可以克服HCC索拉菲尼耐藥性[30]。因此參與索拉菲尼耐藥的靶點和通路被不斷探索，為更多的聯合治療藥物提供了理論基礎。

侖伐替尼是一種口服VEGFR、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor receptor， FGFR）、PDGFR、RET和c-Kit抑制劑，已被批準作為HCC的一線治療藥物。侖伐替尼在提高患者總生存率和無進展生存期方面不遜于索拉菲尼。侖伐替尼與VEGFR、FGFR、PDGFR等受體結合，抑制Ras-Raf-ERK和PI3K-AKT通路。它還抑制腫瘤血管生成，導致營養剝奪和缺氧，減緩腫瘤生長或導致腫瘤細胞死亡[31]。侖伐替尼可以阻止RET的磷酸化，并限制原癌基因c-kit，從而減少細胞增殖[32]。侖伐替尼還可以通過增加活化的CD8+T細胞的比例，同時降低髓源性抑制細胞和其他負調節免疫細胞的比例來控制腫瘤免疫微環境[33]。侖伐替尼和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）聯合治療多種癌癥已獲成效，用侖伐替尼改變腫瘤免疫微環境可以獲得ICIs的增強治療效果，ICIs可以克服侖伐替尼耐藥途徑。因此，侖伐替尼與ICIs的聯合用藥未來前景較好。

阿特唑單抗是一種人單克隆IgG1抗體，靶向程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1， PD-L1）并阻斷其與PD-1和B7.1的相互作用。貝伐單抗是一種單克隆抗VEGF抗體。阿特唑單抗與貝伐單抗的組合是第1個與索拉菲尼相比顯示出優越性的治療方案，目前被用于巴塞羅那HCC臨床C期HCC患者的系統治療。阿特唑單抗聯合貝伐單抗組的中位無進展生存期長于索拉菲尼組[34]。ICIs聯合抗血管生成藥物似乎有可能改變HCC的治療模式，其可能的潛在機制是，與單獨使用ICIs相比，ICIs與抗血管生成藥物聯合使用可以激活更多的抗腫瘤免疫細胞，并在更大程度上降低免疫抑制成分。

4" "結論及展望

近年來，HCC的靶向和免疫治療不斷發展，由于HCC的富血供特性，抗血管生成治療是HCC藥物研發的主要方向。本文詳細闡述了HCC血管生成的病理過程、新生血管的惡性表型及病理學上評價指標；針對它們的分子機制、相應的靶點研發的臨床藥物，主要以索拉菲尼、侖伐替尼為重點，簡述了作用機制以及目前已經探明的耐藥機制。盡管針對抗血管生成藥物聯合其他藥物治療的研究不斷進展，但HCC的總體生存率仍不容樂觀。希望將來有更多的HCC病理性血管生成的機制被揭示，通過病理診斷協助HCC的臨床治療。

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[收稿日期] 2024-08-17