靜脈用硫酸鎂改善術后睡眠質量的有效性和安全性：一項系統評價和薈萃分析

【摘要】 目的 系統評價靜脈用硫酸鎂改善術后睡眠質量的有效性和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和灰色數據庫中關于靜脈用硫酸鎂改善術后睡眠質量的臨床隨機對照試驗，檢索時間從建庫起至2024年3月，納入文獻在質量學評價后，用RevMan 5.4軟件進行薈萃分析。結果 納入5項研究共256例手術患者。薈萃分析結果顯示，圍術期靜脈用硫酸鎂患者術后第1晚睡眠質量的視覺模擬評分法（VAS）評分（均數差為-1.49，95%CI -1.87～-1.12，P lt; 0.000 01）優于對照組，且2組術后運動狀態下的疼痛VAS評分以及惡心嘔吐、寒戰、低血壓等安全性結局無顯著性差異（均P gt; 0.05）。結論 圍術期靜脈用硫酸鎂可以改善患者術后睡眠質量，且未發生嚴重不良反應，患者可從中獲益。

【關鍵詞】 硫酸鎂；睡眠質量；靜脈用藥；系統評價；薈萃分析

Efficacy and safety of intravenous magnesium sulfate in improving postoperative sleep quality：

a systematic review and meta-analysis

MO Xingying1， ZHANG Jingting1， ZHANG Zhenye1， ZHU Qianqian2 ， ZHOU Shaoli1

（1. Surgical Anesthesia Center， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China； 2. Department of Anesthesiology， the Seventh Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Shenzhen 518107， China）

Corresponding authors： ZHU Qianqian， E-mail： zhuxx25@mail.sysu.edu.cn； ZHOU Shaoli， E-mail： zhshli@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of intravenous magnesium sulfate in improving postoperative sleep quality. Methods Clinical randomized controlled trials assessing the role of intravenous magnesium sulfate in improving postoperative sleep quality were searched from PubMed， Web of Science， Embase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP Database， and Grey Literature Database. The retrieval time was from the date of database inception to March 2024. The included literatures were subject to meta-analysis using RevMan 5.4 software after quality evaluation. Results A total of 256 surgical patients from five studies were included. The results of meta-analysis showed that the Visual Analogue Scale （VAS） score （mean difference

was -1.49， 95%CI –1.87～-1.12， P lt; 0.000 01） of sleep quality in the first night in patients receiving perioperative intravenous magnesium sulfate was better than that in the control group， and there were no significant differences in postoperative VAS pain scores under activity status， and the outcomes of nausea and vomiting， shivering and hypotension between two groups （all P gt; 0.05）. Conclusion Intravenous magnesium sulfate during perioperative period can improve postoperative sleep quality and bring clinical benefits to patients without severe adverse reactions.

【Key words】 Magnesium sulfate； Sleep quality； Intravenous medication； Systematic review； Meta-analysis

失眠是指盡管有合適的睡眠時機和睡眠環境，依然對睡眠的時間和（或）質量感到不滿足，并影響日間社會功能的一種主觀體驗［1］。一般成年人失眠癥狀的年發病率為35%～50%，失眠癥的發病率為 12.0%～26.6%［2-5］。與普通人相比，因術前焦慮、對本身病情擔憂等原因導致手術患者術前睡眠障礙發生率高達60%，術后不同時間節點睡眠障礙發生率或增加或減少［6-7］。不同手術患者術后睡眠障礙的發生率差異很大，有研究發現術后嚴重睡眠障礙的發生率為15.2%～35.4%［8］，也有研究表明非心臟手術術后睡眠障礙的發生率高達約72.0%［9］。睡眠剝奪和睡眠障礙被認為與術后認知障礙、代謝性疾病、心血管疾病、慢性術后疼痛、癌癥、死亡等不良事件有關［10-14］。術前存在睡眠障礙、焦慮、術中進行神經阻滯、術后疼痛數字評分高、術后惡心嘔吐等均是影響術后睡眠質量的重要因素。此外，手術和麻醉均可干擾睡眠覺醒模式和晝夜節律，導致圍術期睡眠障礙，明顯影響術后恢復質量［6， 9， 15］。

Mg2+作為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體拮抗劑和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體激動劑，可以改變人體褪黑素、腎素、皮質醇、醛固酮及其他相關激素的水平，從而減少夜間睡眠覺醒時間，增加慢波睡眠時間［16-17］。鎂的缺乏可導致覺醒周期紊亂和神經內分泌失調，從而改變睡眠結構，具體表現為入睡困難、維持睡眠困難以及日間功能受損［18］。

硫酸鎂在產科中已長期使用［19］，但對于其治療睡眠障礙的有效性和安全性尚不明確。多項研究表明硫酸鎂可能有益于老年人的睡眠和大腦功能，研究人員還觀察到足夠的血清鎂對嬰兒睡眠階段的發展具有積極作用，并且鎂補充劑對抑制老年人與年齡相關的睡眠變化具有有益作用［16-17， 20］。另外Rondanelli等［21］和Abbasi等［22］認為口服鎂補充劑能改善失眠的主觀測量指標，如匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）評分、失眠嚴重程度指數（Insomnia Severity Index，ISI）評分和睡眠時間等，但是Mah等［18］的一項薈萃分析結果顯示，尚不能為老年失眠患者口服鎂補充劑的做法提出有依據的建議。以往的研究多針對膳食中的鎂元素及口服鎂補充劑，對于硫酸鎂注射液改善睡眠質量的報道較少。因此，本研究通過系統的文獻檢索，對圍術期靜脈用硫酸鎂改善術后睡眠質量的有效性和安全性進行評價，為臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象：手術患者，手術類型不受限制；③干預措施與對照措施：干預組患者靜脈用硫酸鎂，對照組患者靜脈用生理鹽水；④結局指標：術后睡眠質量的視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）評分、術后運動狀態下疼痛VAS評分、安全性結局。

1.1.2 排除標準

①缺乏主要結局指標或不能提供可用于統計分析的數據；②患者有表現為失眠以外的其他類型睡眠障礙； ③基于動物實驗或細胞實驗的論文、會議論文、綜述文章、專家共識等；④靜脈用硫酸鎂與其他干預措施相結合的研究。

1.2 文獻檢索

本研究參照系統評價和薈萃分析優先報告條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis，PRISMA）完成［23］。在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫以及歐洲灰色文學信息系統（SLGLE）、OpenGrey等灰色數據庫進行全面檢索并增加手動檢索，信息檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，并根據不同數據庫進行調整。中文數據庫以“鎂/硫酸鎂/硫酸鎂注射液”和“睡眠/失眠/睡眠障礙”為主要檢索詞。英文數據庫以“sleep initiation and maintenance disorders/sleep/insomnia/insomnia disorder/dyssomnia/sleep initiation/sleep maintenance/early awakening” 和“magnesium sulfate/magnesium/magnesium compounds” 等為檢索關鍵詞。檢索時間從建庫起至2024年3月。檢索語言和發表時間沒有限制。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立完成文獻的篩選與資料提取，使用EndNote 21文獻管理軟件進行查重，同時根據納入標準和排除標準，閱讀標題、摘要及文獻全文，篩選出符合的文獻，并進行交叉核對，若存在嚴重分歧，咨詢第3名研究人員商議后確定。根據資料提取表提取資料，內容包括以下：①研究基本信息；②研究對象基線特征；③具體干預措施；④擬研究的結局指標。

1.4 質量評價

采用RCT的Cochrane質量評價方法［24］，從以下幾個方面評價該研究的偏倚風險：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對參加研究的患者、研究人員實施盲法；④結局評估采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告結果；⑦其他偏倚來源。每項以 “低偏倚風險”“不清楚”“高偏倚風險”進行評價。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4進行薈萃分析。異質性檢驗采用P值、I2表示。在統計學上，異質性I2統計量的臨界值被定義為：25%為低異質性，50%為中等異質性，75%為高異質性。所以當P gt; 0.10，I2≤50%，說明各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行分析；當P≤0.10，I2gt;50%，說明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行分析，并通過敏感性分析探討異質性來源。如果是二分類變量，使用相對危險度（relative ratio，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。如果是連續性變量，則用均數差（mean difference， MD）及其95%CI表示。當雙側P lt; 0.05，表明差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索出相關文獻1 227篇，剔除重復的文獻后，再通過納入標準及排除標準逐步剔除不符合的文獻，最終納入 5篇文獻。見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

共納入5篇文獻［25-29］，256例患者，其中硫酸鎂組128例，對照組128例。見表1。

2.3 質量評價結果

文獻總體質量不高，納入的5篇臨床RCT研究，均采用了隨機序列法，1篇［28］采用分配隱藏，3篇［26-28］對參加研究的患者和研究人員實施盲法，2篇［25， 28］對結局評估采用盲法，0篇結果數據不完整，0篇出現選擇性報告結局，納入研究的偏倚風險評價見圖2。

2.4 薈萃分析結果

2.4.1 術后第1晚睡眠質量VAS評分

納入的5項研究均報道了圍術期使用硫酸鎂對手術患者術后第1晚睡眠質量VAS評分，異質性檢驗顯示各研究間有異質性（I2=59%，P = 0.04），采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示圍術期用硫酸鎂手術患者術后第1晚睡眠質量的VAS評分（MD=-1.49，95%CI-1.87～-1.12，P lt; 0.000 01）優于對照組，有統計學差異，見圖3。

2.4.2 術后運動狀態下疼痛VAS評分

與對照組相比，圍術期使用硫酸鎂對手術患者術后6 h（P = 0.77）及術后24 h（P = 0.33）運動狀態下疼痛VAS評分的影響無統計學差異，見圖4、5。

2.4.3 安全性結局

4項研究報道了硫酸鎂組患者中共出現19例惡心嘔吐、3例寒戰、9例低血壓、1例心動過緩、3例鎮靜、3例術后24 h無排氣等不良事件；對照組中硫酸鎂組患者中共出現22例惡心嘔吐、7例寒戰、6例低血壓、2例心動過緩、4例術后24 h無排氣等不良事件，無鎮靜事件發生；1項研究未對圍術期發生的不良事件進行說明。見表2。對不良事件的meta分析結果顯示，硫酸鎂組與對照組惡心嘔吐（OR=0.80，95%CI 0.38～1.70，P = 0.57）、寒戰（OR=0.40，95%CI 0.10～1.62，P = 0.20）、低血壓（OR=2.19，95%CI 0.50～9.56，P = 0.30）等安全性結局的發生率無統計學差異。見圖6～8。

2.4.4 敏感性分析與發表偏倚

術后第1晚睡眠質量VAS評分、術后24 h運動狀態下疼痛VAS評分的meta分析結果顯示各組間異質性明顯。采用逐一剔除的方法進行敏感性分析，逐一剔除各研究后，合并結果未發現術后第1晚睡眠質量VAS評分有明顯變化，提示研究結果較穩健。剔除Bhatia等［25］的研究后，術后24 h

運動狀態下疼痛VAS評分有差異（MD=–0.96，95%CI –1.37～–0.55，P lt; 0.000 01），且異質性明顯降低（P = 0.60，I2=0%），但是剔除其他研究時術后24 h運動狀態下疼痛VAS評分無明顯變化。術后第1晚睡眠質量VAS評分的漏斗圖左下角出現缺角，因此研究可能存在發表偏倚，見圖9。術后24 h運動狀態下疼痛VAS評分的漏斗圖大致對稱。術后6 h運動狀態下疼痛VAS評分以及惡心嘔吐、寒戰、低血壓等安全性結局的異質性小且文獻較少，因此未進行漏斗圖分析。

3 討 論

本研究對圍術期靜脈用硫酸鎂及改善術后睡眠質量的文獻進行系統評價和薈萃分析。本meta分析包含5項隨機對照研究數據，評估靜脈用硫酸鎂改善術后睡眠質量的臨床療效和安全性。圍術期患者靜脈用硫酸鎂，不論其使用何種濃度、劑量、輸注方式、輸注時間。結果表明，在所研究的256例手術患者中，靜脈使用硫酸鎂對患者術后第1晚睡眠質量VAS評分有改善，優于對照組，且硫酸鎂組患者術后運動狀態下的疼痛VAS評分和惡心嘔吐、寒戰、低血壓等安全性結局與對照組相比無顯著性差異。

多項研究表明硫酸鎂可改善術后疼痛，納入的4項研究證實靜脈用硫酸鎂可更好地緩解術后疼痛并提高患者舒適度，同時改善患者術后睡眠質量，且沒有任何明顯的嚴重不良反應［25， 27-29］。另外1項研究發現雖然硫酸鎂對術后睡眠質量無顯著影響，但硫酸鎂組患者的疼痛嚴重程度和對阿片類藥物的需求顯著降低［26］。除此之外，一項隨機對照研究發現氯胺酮與硫酸鎂結合可較單純使用氯胺酮更好地減少脊柱側彎手術后的嗎啡用量，提高術后第1晚睡眠滿意度評分［30］。因為該項研究不是采用睡眠質量VAS評分評估術后睡眠質量，因此無法量化結局指標，所以未將此研究納入本次meta分析中。硫酸鎂不僅可用于全身麻醉改善術后疼痛，還可以在靜脈區域麻醉和神經阻滯中作為輔助藥物減少鎮痛藥的用量，延長鎮痛時間，但其有效性和安全性仍需進一步探究［31-32］。術后疼痛與術后睡眠質量的關系密切，睡眠障礙可能會加重疼痛，而疼痛又會導致睡眠障礙，這也與Bartosiak等［33］和Li等［34］的觀點一致。但是本項meta分析結果顯示硫酸鎂組與對照組術后6 h

和24 h運動狀態下的疼痛VAS評分無明顯差異。值得注意的是，術后24 h運動狀態下疼痛VAS評分各組間異質性明顯，采用逐一剔除的方法進行敏感性分析后，唯獨剔除Bhatia等［25］的研究后硫酸鎂組的鎮痛效果優于對照組。這說明該研究可能為異質性的主要來源，導致結果不穩健。綜上，影響硫酸鎂術后鎮痛效果的可能原因包括：一方面，硫酸鎂的術后鎮痛效果受到各研究異質性的影響；另一方面，手術創傷、術后鎮痛類型、鎮痛藥種類、是否使用神經阻滯等因素均可影響術后疼痛從而影響術后睡眠質量，需要控制好這些混雜因素才能更好地探究硫酸鎂與術后睡眠質量的關系。此外，由于納入的研究太少，因此需要更大的樣本量來探究硫酸鎂與術后疼痛的關系。

失眠是一種主觀感受，其評估包括一些主觀評測工具，例如睡眠日記、睡眠問卷、VAS、數字評分量表（Numerical Rating Scale，NRS）等，其中睡眠質量VAS評分量表操作方便，簡單易行，可作為一種可行的評估術后睡眠質量的方法［35-36］。鑒于硫酸鎂的作用機制，推測硫酸鎂改善術后睡眠質量的作用可能是通過以下多種機制實現。一方面，硫酸鎂改善睡眠可能與拮抗NMDA受體的興奮性傳遞有關。中樞敏化的誘導和維持依賴于NMDA受體的激活，NMDA受體的激活導致Ca2+進入細胞并觸發中樞敏化［37］。NMDA受體是一種負責興奮性突觸傳遞的氨基酸受體，Mg2+通過阻斷K+和Ca2+的離子通道，以電壓依賴的方式阻斷 NMDA 誘導的電流從而發揮抗傷害作用［29， 36-39］。另一方面，硫酸鎂可能通過增強抑制性傳遞發揮鎮靜作用從而改善術后睡眠。一項基礎研究顯示，鎂作為NMDA-谷氨酸受體拮抗劑，通過與苯二氮?類/GABA（A）受體相互作用表現出抗焦慮特性［40］。另外，硫酸鎂可能通過改變晝夜節律改善睡眠質量。Mg2+是（脫氧）核苷酸三磷酸的重要輔助因子，與參與ATP生成以及DNA、RNA和蛋白質合成的600多種酶的活性有關，對細胞能量代謝有動態調節作用［41］。細胞總Mg2+的節律性必須通過質膜Mg2+通道和轉運體活性的晝夜調節，因此Mg2+可將節律代謝與時鐘控制的基因表達聯系起來［42］。綜上，硫酸鎂通過潛在的多種作用機制發揮功能，改善了手術患者術后的睡眠質量。

硫酸鎂治療睡眠障礙的擔憂主要是硫酸鎂使用的不良反應和安全性問題。有研究表明兒童在非重癥監護環境中靜脈使用硫酸鎂治療哮喘是安全的，其最大用量為70 mg/kg，均未報告不良反應［41-42］。但其他研究發現了硫酸鎂輕微的副作用，包括低血壓、血流動力學波動、發熱、注射部位疼痛、刺痛和麻木［43-44］。本次納入的研究中，硫酸鎂的用量與前述研究相當甚至更低，且硫酸鎂與對照組在惡心嘔吐、寒戰、低血壓等安全性結局無顯著性差異。硫酸鎂組出現惡心嘔吐、寒戰、低血壓、心動過緩、鎮靜、排氣延遲等常見不良事件，但并未觀察到對藥物治療無反應的持續性血流動力學不穩定及其他嚴重不良事件，這可能與麻醉和手術本身對血流動力學的干擾有關。由于心動過緩、鎮靜、術后24 h無排氣等不良事件的發生數量較少，本研究沒有對此進行meta分析，但是不能低估硫酸鎂的不良反應。

不同手術類型和麻醉方式是否通過影響硫酸鎂的體內代謝過程從而改變硫酸鎂的療效和安全性的詳細機制仍不清楚。椎管內麻醉具有抑制交感神經，擴張外周血管，減少兒茶酚胺釋放的作用，這與硫酸鎂通過拮抗NMDA受體和阻斷Ca2+通道發揮鎮靜和舒張血管的作用是協同一致的［45］。若未掌握好合適的麻醉藥及硫酸鎂用量，可能會有潛在的過度鎮靜、低血壓、心動過緩、延長麻醉藥物作用時間等風險。然而，一項薈萃分析表明，硫酸鎂可以作為一種麻醉佐劑，減少圍術期鎮靜、鎮痛及肌肉松弛劑等藥物的用量，并且可以減少手術應激，穩定血流動力學［46］。本研究中手術類型較少，主要是膽囊手術、骨科手術、婦科手術，涉及的麻醉方式包括全身麻醉和椎管內麻醉，導致術后不良反應的側重點不同及硫酸鎂用量存在差異。未來的研究應著眼于尋找最合適的硫酸鎂劑量，以及最佳的給藥時機，以盡量減少硫酸鎂可能的不良反應。

本研究的局限性主要體現在：①文獻總體質量不高，部分研究沒有詳細說明是否對分配方案隱藏及對參加研究的患者和研究人員實施盲法，這有可能增加meta分析研究間的異質性。但是納入的研究均報告了隨機分配的方法，主要結局指標及關注的安全性結局指標數據均是完整的。②本研究的結果顯示為中高度異質性，漏斗圖結果提示可能存在發表偏倚，對此本研究進行了敏感性分析，逐一剔除后觀察結果未發生顯著改變，說明中等質量文獻的影響較小，但納入研究的數量不允許進行亞組分析。③本研究只探究了硫酸鎂對術后第1晚睡眠質量的影響，結局指標觀察時間短，長期應用安全性和有效性需進一步探討。④報告納入研究的結果數據為睡眠質量VAS評分，受患者主觀判斷影響較大，需要增加與睡眠相關的客觀指標進一步驗證。⑤納入的研究數量較少且樣本量較小，但本研究已針對國內外數據庫進行全面檢索，并未遺漏相關RCT文獻，后續可考慮納入觀察性研究及橫斷面研究以擴大研究樣本量。

綜上所述，手術患者圍術期靜脈用硫酸鎂術后睡眠質量優于對照組，且未發生嚴重不良反應，患者可從中獲益，但仍需更大樣本量的多中心RCT研究進一步驗證。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：江玉霞 洪悅民）