復治利福平耐藥結核病合并慢性腎衰竭患者治療1例

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A 文章編號：1001-8751（2025）02-0102-05

TreatmentofRetreatedRifampicin-resistantTuberculosis with Chronic Renal Failure：a Case Report

Shi Xue-mei （Public Health Clinical Center of Chengdu， Chengdu ）

Abstract：This case is anethnic minority tuberculosis patient who neglected to follow the doctor's instructions for routine reviews during the later stages of the initial anti-tuberculosis treatment， which resulted in further progression of the disease，rifampicin resistance and combined with chronic renal failure，which in turn required anotheranti-tuberculosisretreatment.The foundationof tuberculosis therapyisearlyappropriate amount，fullproess， regular，andjointtreatment.Ifottimelytreatment，non-standardized，incompletetreatmentisiven，tenteillbe a recurrence，worsening，drugresistance，protracted，more dificult treatment program，and a poor prognosis.Clinics should paygreat atention to this，doagoodjobof patient health management services，and increase patientadherence to the regularity of anti-tuberculosis treatment.

Key words： rifampicin-resistant tuberculosis； re-treated； chronic renal failure； treatment

1治療過程

患者，男性，51歲，因“咳嗽1月余，發熱4d”于2019年5月17日入院，咯白色黏液痰，伴胸悶、氣促。患者有高血壓、高血壓性腎病史。查體：體溫（T） 36.5℃，脈搏（P）120 次/分，呼吸（R）35次/分，血壓（BP） 。氣管略偏右，雙側胸廓不對稱，右側胸廓畸形，右側肋間隙變窄，雙肺呼吸音減低，以右下肺更為明顯，雙肺可聞及少量濕啰音，未聞及哮鳴音。心律齊，隔膜聽診區未聞及明確雜音。

輔助檢查：（1）胸部CT（圖1），結果顯示：雙肺見散在斑點影，考慮可能有炎癥；右肺下葉、中葉見條索影，考慮可能有肺含氣不良或/和慢性炎癥；右側胸腔積液可疑包裹，胸膜增厚、粘連；縱隔淋巴結腫大；肺動脈高壓。（2）頭顱CT檢查，結果顯示：雙側半卵中心見片狀低密度影，考慮梗塞灶或炎癥。腎功能檢查：尿素 10.95mmol/L ，肌酐145.2μmol/L ，尿酸 ：575μmol/L ，血紅蛋白： 。痰液、腦脊液、尿液結核分枝桿菌核酸檢測（X-pert）均為陰性，利福平耐藥基因檢測為陰性。

給予阿莫西林/克拉維酸鉀抗感染治療，于2019年5月28日復查胸部CT：與2019年5月17日比較（圖2）：雙肺病灶增多，右胸積液增多、左胸、心包出現少量積液。結核感染T細胞陽性，經積極抗感染治療2周，癥狀緩解但病灶增加，高度懷疑結核感染所致。考慮診斷：（1）疑似繼發性肺結核，右上中下肺涂（未）（未做痰液涂片）； （2）疑似結核性胸膜炎涂（未）； （3）疑似結核性腦膜炎； （4）高血壓病3級；（5）高血壓心臟病；（6）高血壓性腎病；（7）低蛋白血癥；（8）中度貧血。與家屬及患者商議后，給予HL2EMfx[異煙肼 （H） ：0.3qd，利福噴丁（L）：0.6qiw，乙胺丁醇（E）：0.75qd，莫西沙星（Mfx）： 。診斷性抗結核治療，間斷輸入人血白蛋白。因患者有高血壓和貧血，未應用激素。治療1周后患者癥狀明顯好轉，但仍存在貧血和低蛋白血癥，建議轉腎內科繼續治療。患者到其他醫院就診情況不詳。痰、腦脊液、尿液分枝桿菌培養（BAC）均為陰性。之后患者在我院規律復診14月（1次/2月），每次復查腎功能基本正常，未做BAC培養。最后4月患者未再復診，療程滿18月自行停藥。

A1：右肺下葉、中葉見條索影；A2：右側胸腔積液可疑包裹，胸膜增厚、粘連

圖1胸部CT檢查（2019-05-17）

B1與A1比雙肺病灶增多； B2與A2比右胸積液增多、心包出現少量積液

圖2胸部CT檢查（2019-05-28）

2021年6月患者因慢性腎功能不全到成都市某綜合三甲醫院就診，X-pert檢查陽性，利福平耐藥基因檢測陽性。診斷為： （1）利福平耐藥肺結核病（RR-TB）（復治）；（2）結核性胸膜炎；（3）淋巴結結核；（4）結核性心包炎；（5）腰椎結核；（6慢性腎衰竭合并腎性貧血。給予患者環絲氨酸（Cs）0.25qd、氯法齊明（Cfz） qod、莫西沙星（Mfx）0.4qd、利奈唑胺（Lzd） qd、維生素B650mgbid（療程18＼～20月），透析前服藥。每周一、三、五規律腎透析3次。

2022年11月2日患者因耐藥結核首次在我院就診，檢查腎功：尿素氮（BUN）： 25.0mmol/L ，肌酐（Cr）： 808μmol/L ，胸部CT與2019年7月15日比較：右側胸腔積液有所減少，右側胸膜部分鈣化，雙肺病灶有所吸收和減少。腰椎CT顯示：L5椎體上緣及L5-S1相對緣骨質破壞并周圍軟組織少量增厚，疑似慢性感染。心包未見積液，右側胸腔包裹性積液，深度 2.7cm ，左側頸部淋巴結 1.4×0.5cm ，心率矯正QT間期（Q-Tc） 435ms ，痰結核分枝桿菌培養陰性。患者表示回當地醫院繼續透析治療和規律服藥，繼續氯法齊明（Cfz） qod、環絲氨酸（Cs）0.25qd、莫西沙星（Mfx）0.4qd、利奈唑胺 （Lzd）600mg qd、維生素 B650mg bid治療。

2023年2月8日第二次復診，目前已治療20月。查腎功：BUN： 20.10mmol/L ，Cr： 599μmol/L ，胸部CT和腰椎CT與2022年11月2日比較均顯示變化不大。心包積液，最深 0.6cm 。右側胸腔包裹性積液，深度 3.2cm ，左側頸部淋巴結 1.8×0.6cm ，右側淋巴結 2.5×0.7cm ，復查心電圖，Q-Tc ，明顯延長。因此停用Cfz，囑1周后復查心電圖，如果Q-Tc仍明顯延長，停用Mfx。經隨訪，患者并未復查。

2023年6月6日第三次復診，目前已治療24月。患者出現視物模糊。檢查腎功：BUN： 14.8mmol/L， （2Cr： 577μmol/L ，胸部CT腰椎CT和與2023年2月8日比較顯示變化不大。心包未見積液。右側胸腔包裹性積液，深度 2.2cm ，左側頸部淋巴結 1.9×0.5cm 右側淋巴結 1.8×0.5cm 。BAC痰培養陰性。再次建議患者住院治療，患者仍拒絕，治療上停用Lzd。

2023年8月2日第四次復診，目前已治療26月。檢查腎功：BUN：9.4mmol/L，Cr：407μmol/L"，胸部CT（圖3）與2023年6月6日比較：左肺上葉條索影稍增多，余變化不大。腰椎CT與2023年6月6日比較顯示變化不大。心包未見積液，右側胸腔包裹性積液，深度 1.4cm ，左側頸部淋巴結 2.0×0.6cm ，右側淋巴結 2.2×0.5cm 。治療26月屬于治療完成而試停藥。停藥后仍規律透析每周3次至今。囑停藥3個月復診，但患者未復診，整個治療中未做血藥濃度監測。四次隨訪檢查結果及藥物調整見表1。

2治療方案分析

2.1利福平耐藥結核病（RR-TB）治療方案的選擇

RR-TB的長程治療方案是指至少由4種有效抗結核藥品組成的18＼～20個月的治療方案1，分為標準化或者個體化，該方案適合于所有利福平耐藥結核病患者。RR-TB所用抗結核治療藥品分類分3組，A組：莫西沙星（Mfx）或左氧氟沙星（Lfx）、貝達喹啉（Bdq）和利奈唑胺（Lzd）；B組：氯法齊明（Cfz）和環絲氨酸（Cs）；C組：吡嗪酰胺 （Z） 、乙胺丁醇（E）、德拉馬尼（Dlm）、丙硫異煙胺（Pto）、對氨基水楊酸（Pas）、阿米卡星（Am）或卷曲霉素（Cm）和亞胺培南/西司他丁（Ipm-Cln）或美羅培南（Mpm）。選藥順序首選A組3種藥物，再選擇B組2種藥物，若A和B組不能使用時，可選C組[1-3]。美國胸科學會、美國疾病控制和預防中心、歐洲呼吸學會和美國傳染病學會于2019年11月聯合發布了耐藥結核病治療指南，優先使用全口服方案[4-5]。我國推薦全程口服方案6Lfx（Mfx）BdqLzdCfz Cs/12 Lfx（Mfx）LzdCfzCs（數字代表時間：月）依從性更好[4]。當慢性腎病（CKD）合并耐多藥和利福平耐藥結核病患者腎小球過濾率（GFR） lt;30""時，采用6Mfx（Lfx3）Lzd Cfz（Cs3）Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）Lzd Cfz（Cs3）治療方案[4]。

C1：雙肺感染性病變；C2：右側胸膜增厚、粘連、鈣化；心包腔未見積液；右側胸腔黏稠積液伴胸膜增厚。

圖3胸部CT檢查（2023-08-02）

RR-TB短程治療方案療程為9＼～12個月，推薦方案：4＼～6AmMfxPtoCfzZHE/5MfxCfzZE。有器官系統功能不全不能應用方案中的藥品者應排除[1，患者系慢性腎衰竭（CRF），不適用于短程方案。

2.2患者的實際治療方案

患者實際治療方案為：Mfx、Lzd、Cfz和Cs四種聯用使用，而未選A組的Bdq，是基于CKD4＼～5期及透析患者應謹慎使用[3.6]。未選Pto是因為與環絲氨酸聯用可能加大神經系統毒性；Pto主要經腎排泄，腎功能不全慎用[1-3]。Pas長期與酸性物質容易形成結晶引起腎損傷[1-3]，Pas鈉鹽劑型可能因鈉負荷過重導致鈉潴留，應避免在CRF患者中使用，故未入選。

2.3治療過程中方案調整

根據耐藥和療效情況RR-TB總療程一般為9＼～30個月μ；GFR 的CKD患者，初治及復治肺外結核病，在采用對應治療方案時，療程可延長[3]。在本次實際治療過程中，考慮患者實際情況：（1）患者第二次復診時病灶有增加，病情有加重趨勢，建議住院治療，但患者選擇院外口服藥物治療，給予Cfz與Bqd或Mfx聯用方案，依據該聯用方案，當心電圖檢查Q 時應停用，復查本文患者心電圖顯示Q-Tc： 495mslt;500ms ，因患者又屬于CRF，同時居住地區就醫不方便，不能隨時監測血藥濃度，如停用Cfz可能出現嚴重的心律失常比如尖端扭轉型室性心動過速，甚至危及生命，考慮上述情況，繼續給予患者Cfz治療；（2）由于給予Cs后，導致的主要的不良反應為精神神經系統反應，多數情況下無須中斷治療，當減量或停藥后可緩解相關癥狀，原則上需監測Cs引起的神經毒性[8。因本文患者未出現精神類不良反應，所以未停用該藥，也未做Cs引起的神經毒性的監測；（3）如給予Lzd能抑制骨髓造血而引起貧血[9]，另外本文患者慢性腎功能衰竭也有可能出現貧血，而實際整個治療過程中患者血色素未低至 60g/L ，又因可選藥物較少，故未替換Lzd，在第三次復診時患者因視物模糊，才停用Lzd； （4）治療過程值得注意，第四次復診時已治療26月，患者病灶穩定，但因前期未規范復診，未有證據顯示在強化期結束后，連續3次或以上痰培養結核分歧桿菌（MTB）陰性，原則上每次痰培養間隔時間應不少于 ，提示雖然患者已完成治療，但不能表明已治愈。在治療過程中，要求3月后復診，但患者也未完全遵守。

3討論

3.1流行病特點

CKD患者結核發病率高，終末期腎病（ESRD）患者尤甚[10]。臨床表現不典型，以肺結核為主，肺外結核多以淋巴結結核為主，往往確診困難[]。由于目前耐藥結核菌傳播嚴重，CKD患者免疫抑制治療后很可能感染結核[12]。在維持性血液透析（MHD）患者中，疑似肺結核病例占 54.51% ，確診肺結核病例占 4.12% ，男性結核病發病率顯著高于女性[13]。本案例的患者屬于ESRD在MHD中，再次感染肺內、外耐藥結核菌。我國是CKD和結核病高負擔國家，雖然近年來新的抗結核藥物有了很大進展[14-16]，但是兩病共存為治療帶來了極大困難和挑戰，同樣給患者帶來巨大經濟負擔，容易造成治療失敗或患者失訪。

3.2療程延長的影響因素

（1）患者慢性腎臟病處于CRF階段，免疫力低下，是結核病的高危人群，極有可能感染結核甚至產生耐藥。患者并發肺外結核且為復治，本身疾病復雜，治療難度加大； （2）首次診斷結核病時，患者按照初治原則進行治療和隨訪，前14月定期復查，后4個月未再復診并自行停藥，期間做了3次痰涂片，但沒做BAC培養。雖完成18月的治療，但不能確定是否達到治愈或者治療完成的標準； （3）患者診需每周三次規律透析，因患者居住在偏遠地區，交通不便，到我院復診1次需要3天時間，暫停透析會導致藥物蓄積出現嚴重不良反應，所以患者會選擇在當地醫院復查。但因當地醫療條件有限，很多檢查無法完成，藥物血藥濃度檢測更無法完成。1年時間到我院隨訪只有4次，醫生在用藥選擇上更側重于藥物的安全性，其次才是有效性。

3.3治療中的不足

患者在整個抗結核治療過程中未做藥物血液濃度檢測，也未找臨床藥師用藥指導。患者系RR-TB合并CRF，結核科、腎內科、藥劑科和放射科等多學科聯合門診治療（MDT）非常有必要，但整個病程中只有結核科專家的治療意見。

3.4治療后的反思

對CKD患者需加強結核病的篩查，做到早診斷早治療。并按“早期、適量、全程、規律、聯合”治療原則進行治療。患者在第二次隨訪時因Q-Tc延長停用Cfz，并要求1周后復查心電圖考慮是否停用Mfx。第四次全部停藥后要求3月后隨訪，患者亦未隨訪，處于無人管理的狀態。因此非常有必要成立專組加強對這類患者的隨訪管理，做到定時提醒隨訪，實施預防策略，完善血藥濃度監測，通過MDT團隊及時調整治療方案，讓患者得到更安全有效的治療，才能降低CKD合并耐藥結核病患者的復發率、判斷治療效果和改善預后。

參考文獻

[1]中華醫學會結核病學分會.中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019 年版）[J].中華結核和呼吸雜志，2019，42（10）：733-749.

[2] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南（2019年簡版）[J].中國防癆雜志，2019，41（10）：1025-1072.

[3] 中華醫學會結核病學分會.慢性腎臟病合并結核病的治療專家共識（2022版）[J].中華結核和呼吸雜志，2022，45（1）：996-1008.

[4] EremiahC，MishalK，FrancineN，etal.Globaltuberculosisreport2O2O-reflectionson the globaltb burden，treatmentand preventionefforts[J].IntJInfectDis，2021，113（Suppl 1）： 7-12.

[5] NahidP，MasesR，MiglierigB，etal.Treatmentofdrugresistant tuberculosis.Anofficialats/cdc/ers/idsaclinical practiceguideline[J].AmJResp CRITCare，2019，200（10）：e93-e142.

[6]中華醫學會結核病學分會.抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識[J].中華結核和呼吸雜志，2018，41（6）：461-466.

[7]首都醫科大學附屬北京胸科醫院.中國防癆協會臨床試驗專業分會《中國防癆雜志》編輯委員會.氯法齊明治療結核病的臨床應用指南[J].中國防癆雜志，2020，42（5）：409-417.

[8]首都醫科大學附屬北京胸科醫院.中國防癆協會臨床試驗專業分會中國防癆雜志編輯委員會.環絲氨酸治療結核病的臨床用藥指南[J].中國防癆雜志，2020，42（6）：533-540 .

[9]中華醫學會結核病學分會.利奈唑胺抗結核治療專家共識（2022年版）[J].中華結核和呼吸雜志，2022，45（10）：988-995.

[10]任坦坦，詹森林，張培澤，等.慢性腎臟病患者并發結核病臨床特點分析[J].新發傳染病電子雜志，2023，8（1）：52-55.

[11]張馨予，王文軍，吳尉樺，等.74例慢性腎臟病合并結核患者臨床特點分析[J].中國呼吸與危重監護雜志，2020，（6）：577-581.

[12] 毛永輝，王海濤.慢性腎臟病合并感染的診斷與防治[J].中華腎病研究電子雜志，2020，9（1）：1-6.

[13]陳汝滿，安娜，徐明芝，等.2017年海南省維持性血液透析患者肺結核流行情況及其影響因素分析[J].中國全科醫學，2020， （15）： 1942-1949.

[14]．沈勇，武懷志，趙笑笑，等.環肽類化合物的抗結核活性[J].國外醫藥（抗生素分冊），2023，44（05）：321-326.

[15] 徐志，周威，趙詩佳.靛紅二聚體和雜合體的抗結核活性研究進展[J].國外醫藥（抗生素分冊），2023，44（05）：327-336.

[16]王青青，袁成，王嘉彤，等.喹啉雜合體的抗結核活性[J].國外醫藥（抗生素分冊），2023，44（05）：337-345.