主動脈夾層的性別差異研究進展

Gender Differencesin AorticDissection

Aliya ·Aizitiaili， WANG Qi，MA Xiang （Heart Center，The First Affliated Hospitalof Xinjiang Medical University，Urumqi 830o54，Xinjiang，China）

【Abstract】Aorticdissection（AD）isatypicalgender-relatedaorticdisease.Understandinggenderdiferencesindiseasesasa necesaryandasicsteptoachieveprecisiomdicinewillhelppatintsakeoreaccratediagosisndtreamentdecisios.eisil alackofcomprehensiveuderstandingofgenderdiferencesinAD.ThisaticlereviewsthegenderdiferencesinADintermsof epidemiology，risk factors and the effcts of estrogens onAD，providing evidence for the precision medicine of AD.

【Keywords】Aortic dissection；Gender difference；Epidemiology；Risk factor；Estrogen

隨著精準醫學的發展，性別差異作為影響心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）發生發展的重要因素，正逐漸被廣泛認知[1]。作為災難性的CVD，主動脈夾層（aorticdissection，AD）在流行病學、危險因素等方面表現出典型的性別差異[2]。然而，雌激素水平被認為是產生這種差異的重要因素[3]。鑒于此，本文擬從AD的流行病學、危險因素和雌激素對AD的影響等方面綜述AD的性別差異。

1AD流行病學的性別差異

AD起病急，死亡率高。由于院前死亡率和世界各地不同的尸檢率，AD的報告發病率差異很大[4]根據現有流行病學研究統計，AD總體發病率為（2.53＼～17.60）/10 萬[5]。在北歐，Melvinsdottir 等[6]根據1992—2013年在冰島中心醫院出院登記、尸檢記錄和死因登記的數據報告了A型和B型AD的發生率為2.53/10萬。在亞洲，來自中國的健康保險研究數據表明AD估計發病率為 2.8/10 萬[7]。盡管如此，AD患者性別比例在全球呈現總體類似的趨勢，即男性比例普遍高于女性（見圖1）。澳大利亞AD 患者中男性占比為 ，加拿大和美國為 國際急性主動脈夾層注冊機構（InternationalRegistryof Acute Aortic Dissection，IRAD）研究為 ，在中國患者群體中這一比例可達 。女性AD 的發病率較低被認為是雌激素減少血管炎癥從而提供血管保護作用導致[13]，而這種自然保護作用在更年期會逐漸消失。

IRAD數據報告表明，60歲左右為AD發病高峰期[14]，女性AD平均發病年齡較男性晚7年[15]，女性因癥狀和體征不典型，診斷往往會被延遲。然而，Liu等[16]一項基于中國人群的研究顯示，在患有AD 的人群中 76.1% 為男性[平均年齡（ 51.4±11.8 歲]，并且年齡沒有顯著的性別差異。在臨床表現方面，診斷AD的男性更容易合并卒中、內臟及腎臟灌注不良[17]，而女性常合并高血壓和慢性阻塞性肺疾病[18]。在入院患者總死亡率中，女性死亡率較男性高[19]；在接受急性手術治療的患者30d死亡率中，女性比例較高，接受AD手術的女性結局比男性差[20]。在接受外科手術治療的男性中，常以更換主動脈根部的David手術為特征，并且術中體外循環和主動脈夾閉時間更長。但目前仍缺乏AD在血液標志物、心電圖及其他影像學方面性別差異的相關研究。因此，需進行大規模、多中心研究，以提供更可靠的證據。新的證據將有助于改善男性和女性AD的診斷、治療和結局。

2AD危險因素的性別差異

高血壓與主動脈壁應力相關，是AD的重要危險因素。有研究[2I-22]報道，在發生AD的患者中，高血壓患病率為 67.3%～76.6% 。據統計，中國高血壓人群中男性和女性的患病率分別為 24.5% 和 ：AHA2017年更新的報告[24]顯示，直到大約65歲之后女性高血壓患病率變得更高，在年齡 ？75 歲人群中男女高血壓患病率為 73.4% VS 81.2% 。同樣，女性雌激素水平在調節血壓并導致高血壓性別差異中起關鍵作用[25]

AD的危險因素還包括一些先天性遺傳性結締組織病，例如馬方綜合征、特納綜合征、艾勒斯-當絡綜合征、勒斯-迪茨綜合征、二葉主動脈瓣（bicuspidaorticvalve，BAV）等。其中，馬方綜合征最常見。據研究[26]報道，馬方綜合征男性患者發生主動脈事件風險高于女性患者。特納綜合征是一種由于全部或部分體細胞中一條X染色體完全或部分缺失，或結構發生改變所致的目前最常見的性染色體異常疾病，每2500例活產女孩中就有1例[27]，并且 50% 的受此病影響的女性與BAV、主動脈縮窄和/或A型AD相關。BAV是最常見的先天性心臟病，男性多見。在一項多中心國際BAV患者登記研究[28]中， 71.5% 為男性，與女性相比，男性更常見孤立性主動脈根部擴張（ 14.2% vS6.7% ）和彌漫性主動脈擴張（ 16.2% VS 7.3% ）。勒斯-迪茨綜合征和艾勒斯-當絡綜合征患者主動脈表現的性別差異尚未得到研究。

3雌激素對AD的影響

內皮細胞和平滑肌細胞是AD發生發展機制中的關鍵細胞，了解雌激素對血管內皮細胞及平滑肌細胞等的影響，對進一步闡明雌激素對AD的作用及潛在機制是必需的。

3.1 內皮細胞

內皮細胞是血管的重要組成部分，在血管穩態中起著關鍵作用。首先，雌二醇可下調血管內皮細胞中脂多糖或磷脂酰膽堿介導的細胞間黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule，ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（vascularcell adhesion molecule，VCAM-1）表達以及白細胞介素-1誘導的E選擇素、ICAM-1和VCAM-1表達，發揮抗炎作用[29]；其次，雌激素通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER） β 結合誘導密封蛋白（claudin）-5的表達，通過與ERα結合誘導claudin的表達，從而促進內皮屏障的完整性[30]；再次，雌激素通過促進內皮細胞遷移和增殖來加速內皮愈合[31]除此之外，有研究[32]表明，ERβ可通過內皮依賴或非內皮依賴的途徑，引起血管舒張，預防血管過度收縮的病理性效應。雌激素可通過增加細胞內的鈣離子激活內皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS），也可通過基因組效應上調eNOS的合成，從而促進NO的合成，進而引起血管舒張、血壓下降[33]。因此，推測雌激素可以通過抗內皮炎癥并保持內皮屏障的完整性進而在AD發生發展中起保護作用。

3.2 平滑肌細胞

血管平滑肌細胞和細胞外基質構成的血管壁中間層在維持血管結構和功能方面非常重要。動物實驗顯示，雄性大鼠主動脈平滑肌細胞生長和遷移明顯快于雌性大鼠，是因為雌激素可減弱主動脈平滑肌細胞定向遷移和收縮能力[34]；此外，雌激素對主動脈平滑肌細胞具有抗增殖作用[35]，通過抑制血管緊張素Ⅱ介導血管平滑肌細胞舒張[36]。Ailawadi等[37]發現，動脈瘤的形成與基質金屬蛋白酶（marix metallproteinase，MMP）9的活性降解彈力蛋白有關，雌激素能減少巨噬細胞產生的這種關鍵性的酶從而抑制動脈瘤的形成。Forbes等[38]研究發現，雄性腹主動脈瘤（abdominalaorticaneurysm，AAA）比雌性AAA有更多的MMP13，而MMP13可導致更多的膠原降解，使得血管壁結構變薄，功能變得更差而導致動脈瘤的形成。AAA和AD均有中膜層退行性改變，其發病機制有著很大程度上的類似，因此可以推測雌激素可能通過下調MMP在主動脈的表達，減少細胞外基質降解，從而抑制AD的發生發展。

到目前為止，兩種最廣泛使用的AD動物模型是基于皮下注射血管緊張素Ⅱ聯合載脂蛋白E敲除或β -氨基丙腈單富馬酸鹽預處理[39-40]。一項關于建立一種新的小鼠模型，并驗證其在人類散發性AD形成和性二態性表現方面的應用價值的研究[4表明，AD的形成存在顯著性別差異，雌激素的補充對AD的形成及發生發展起到部分改善及保護作用。目前雌激素對主動脈的炎癥、氧化應激、外膜層成纖維細胞的表型轉變等在AD的形成中起的作用研究甚少。毫無疑問，了解AD背后的分子途徑和激素機制，可能指導新的治療方法的發展，以預防和治療AD。

4小結及展望

綜上所述，在AD的流行病學、臨床特征、危險因素及潛在機制等方面存在性別差異。雌激素在高血壓等AD危險因素性別差異形成中起重要作用，并對CVD有一定的保護作用。因此，可以推測雌激素對AD可能存在保護作用。本文綜述AD的性別差異，分析了AD性別差異形成的原因，并針對兩性治療方面提出了新的研究方向，呼呼在臨床診療過程中重視不同性別AD患者的臨床表現、診斷及治療，從而改善短期和長期預后。

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