圖神經網絡在藥物-靶標預測領域的研究進展

ResearchProgressofGraphNeuralNetworkintheFieldofDrug-targetPrediction

SUNLianwei，LIANXuequan，YANG Jialin，LI Jianwei （SchoolofArtificial Intelligence，HebeiUniversityofTechnology，Tianjin3Oo4O1，China）

Abstract：rugaepdictioiscalprtfodugseadeveloetItoeostebfodlole thediscoverydieisiiolgsadvelotgteacoDdito targetfipitioeotsfragepordicingaiteaciodegaeisi potentialinteracsfaiafoepoiiongdeveotdicigargflil rolendrugdesindiatioAseeleangodelfoprocesingarucuredataauralork（GNeciely representodesdedsiomogeeousorterogeousetworksndsenelyusediriosdrugargetprdictiotasisar reviewtheahfaalokidgtioderovideefet of graph neural network in the field of drug research and development.

Keywords：Drugargetprediction；Drugargetinteraction；DrugaretafinityGraphneuralnetwork；Heterogeneousetork

藥物研發是一個漫長且復雜的過程，涉及到藥物發現、設計、優化和臨床試驗等多個環節。傳統的藥物研發工作費時費力且成本高昂。為了加速藥物研發進程，人們不斷努力尋找新的技術和方法。藥物靶標在藥物開發中具有重要意義，它們是藥物與生物體內特定分子相互作用的目標。藥物靶標可以是蛋白質、酶、受體、離子通道等生物分子，這些分子在疾病的發生和發展進程中扮演著重要的角色。因此，藥物-靶標預測已成為藥物研發中的一個重要研究方向[。藥物-靶標預測（drug-targetpredic-tion）是一種基于大量的已知藥物-靶標相互作用數據、藥物信息和蛋白質靶標信息，通過機器學習、深度學習等方法，對藥物分子和蛋白質靶標之間的相互作用和親和力進行預測的研究方法3。在分析與藥物和靶標相關的數據基礎上，藥物-靶標預測通過構建藥物分子與蛋白質靶標之間的關聯模型，預測新的藥物分子與潛在靶標之間的相互作用和親和力值，指導藥物研發的方向選擇和優化，減少研發過程中的不確定性[4]。圖神經網絡（graphneural net-work，GNN）是一類用于處理圖結構數據的深度學習模型。它的核心思想是通過聚合節點的特征信息和鄰居節點的拓撲信息，獲得節點的綜合表示，實現對圖結構的全局理解和預測。在藥物-靶標預測領域中，GNN模型已被廣泛應用，可更好地理解藥物與靶標之間的相互作用機制，發現新的藥物靶點，加速新藥的研發。本文對圖神經網絡應用于藥物-靶標預測的研究進展進行綜述，方便研究者能夠快速了解圖神經網絡在藥物-靶標預測領域的研究現狀，以期為圖神經網絡與藥物研發相結合的進一步發展提供幫助。

1GNN簡介

GNN的框架結構通常由輸入層、多個卷積層、非線性激活函數和輸出層組成，見圖1。在輸入層中，圖數據被表示為節點特征矩陣和鄰接矩陣的形式。其中，節點特征矩陣用來存儲每個節點的屬性信息，例如節點的數值特征或者向量表示；鄰接矩陣則用來描述圖中節點之間的拓撲關系，記錄節點之間的邊及其權重。卷積層是GNN的核心組件，通過多次迭代來更新節點的特征表示。在每一次迭代中，卷積層會聚合節點的鄰居信息，并將其傳遞給目標節點。因此，節點的特征表示可以逐漸從局部信息擴展到全局信息，獲得更深層次且具有表征能力的特征表示。非線性激活函數在GNN中起到引入非線性變換的作用，將節點的特征映射到非線性的空間中，增加模型的表達能力。常見的非線性激活函數有ReLU、Sigmoid和Tanh等。輸出層則將節點的特征表示映射到預測的標簽或分類結果。

近年來，圖神經網絡在許多領域中都得到了廣泛應用，例如：社交網絡分析、推薦系統、生物信息網絡數據挖掘等。藥物和蛋白質靶標可自然表示為帶有化學元素或氨基酸節點的圖形結構，GNN方法可有效對藥物-靶標相互作用進行預測。在具體研究中，研究人員們提出了許多不同類型的GNN模型。圖卷積神經網絡（graphconvolutional network，GCN）是最早、最經典的GNN模型之一，它通過對節點和其鄰居節點的特征進行加權平均來更新節點的表示8。GraphSAGE通過從節點和其鄰居中采樣一小部分節點，并使用聚合函數（如平均池化、最大池化等）來聚合鄰居節點的特征。圖注意力網絡（graphattentionnetwork，GAT）是一種使用注意力機制的GNN模型，它通過計算節點與鄰居節點之間的注意力權重，來決定鄰居節點對目標節點的貢獻程度[]。圖同構網絡（graph isomorphism network，GIN）是一種基于圖同構性的GNN模型，它通過對節點的特征進行非線性變換和聚合，來獲得節點的特征表示[I]。GIN模型對節點的鄰居節點的順序不敏感，常用來完成對圖結構變化不敏感的任務。

2藥物-靶標預測簡介

2.1藥物-靶標相互作用預測藥物-靶標相互作用預測是指通過計算和模型構建來預測藥物分子與蛋白質靶標之間是否存在相互作用的方法。傳統藥物研發中，篩選和驗證藥物的靶標通常需要大量的實驗和時間，成本高昂且效率低下。藥物-靶標相互作用預測的基本原理是將藥物和靶標的特征進行編碼和表示，通過訓練和優化模型，預測藥物與靶標之間的相互作用概率[12]。預測結果可幫助研究人員篩選出存在潛在相互作用的藥物-靶標對，降低藥物發現過程中的實驗成本。藥物-靶標相互作用預測在藥物研發中具有重要實際意義，可有效加速藥物發現過程、降低實驗成本和時間，為藥物研發提供重要指導和決策。

2.2藥物-靶標親和力預測藥物-靶標親和力預測是指預測藥物與蛋白質靶標之間的親和力或結合能力。藥物與靶標之間的親和力反映了它們之間相互作用的強度，親和力高表示藥物與靶標結合緊密[3]。預測藥物-靶標親和力的方法較多，包括基于分子結構和物理化學性質的計算方法、機器學習和深度學習方法等[14]。這些方法通過對藥物和靶標的特征進行編碼和表示，構建預測模型，從而預測藥物與靶標之間的親和力。預測結果可以幫助研究人員評估藥物與靶標之間的結合能力，篩選出具有高親和力的化合物。藥物-靶標親和力預測有助于理解藥物的作用機制，指導藥物設計和優化，提高新藥物的研發成功率。

3圖神經網絡在藥物-靶標預測領域中的應用

3.1圖神經網絡應用于藥物-靶標相互作用預測藥物-靶標相互作用預測基于現有的海量組學數據，預測出未知的且具有潛在相互作用的藥物-靶標對。將圖神經網絡應用于藥物-靶標相互作用領域，采用深度學習模型進行藥物-靶標相互作用預測，克服了傳統藥物研發過程中耗時長、成本高等問題，提高篩選潛在候選藥物和研發新藥的效率[15]。

ZhaoT等提出了一種基于圖卷積網絡和深度神經網絡的藥物-靶標相互作用預測模型“GCN-DTI”。首先，該模型基于已知的藥物-靶標相互作用關系構建一個藥物-靶標對網絡，每個節點表示一個藥物-靶標對，而節點之間的邊則表示為兩個藥物-靶標對之間的連接強度。其次，使用GCN方法從藥物-靶標對網絡中提取每個藥物-靶標對的特征表示。最后，將特征表示輸入到深度神經網絡來預測每個藥物-靶標對之間存在相互作用的概率。LiY等提出了一種基于多通道圖神經網絡的預測模型“DTI-MGNN”。該模型首先從藥物、靶標蛋白、副作用和疾病之間相互作用的異質網絡中獲得藥物和靶標蛋白在其獨立空間中的表示。通過藥物和蛋白的特征向量構建藥物-蛋白對的特征向量，進一步構造藥物-蛋白對的拓撲圖和特征圖。對于每一個藥物-蛋白對，DTI-MGNN模型使用兩個獨立的圖注意力網絡學習它的拓撲和特征表示，并與GCN得到的通用表示組合。最后，將組合好的藥物-蛋白對的表示向量輸入到多層感知機（multilayer perceptron，MLP）中，以此判定藥物和蛋白之間是否存在相互作用關系。JiangL等[8提出了一種結合跨模態相似性的異構圖注意力網絡的藥物-靶標預測模型\"DTIH-NC”。該模型首先通過去噪自編碼器獲取藥物、靶標、疾病和藥物副作用的低維特征向量，并構建一個包含藥物、靶標、疾病和藥物副作用四類節點的異構網絡。然后，模型采用異構圖注意力網絡模型來獲取各個節點的特征向量表示。對于每個節點，模型根據它的一階鄰居節點和多階鄰居節點信息來更新該節點的特征信息，從四類節點之間的跨尺度關系中計算了藥物和靶標的跨模態相似性，將異構圖注意力網絡得到的節點特征和跨模態相似性通過多層卷積神經網絡進行深度整合，最終對藥物和靶標之間相互作用進行評估。ZhangP等提出了一種包含多層信息的Transformer網絡的藥物-靶標相互作用多層圖信息的Transformer網絡來獲取藥物分子結構的特征向量表示。其次，通過卷積神經網絡來捕獲靶標序列中局部殘基信息，進而提取出靶標的特征向量表示。最后，通過提取的藥物分子特征向量和靶標序列的特征向量來計算藥物和靶標之間存在相互作用的可能性。 Y u L 等[2提出了一種基于異構圖神經網絡的藥物-靶標相互作用預測模型\"HGDTI”。該模型首先獲取了藥物的分子指紋特征、靶標蛋白的偽氨基酸組成（pseudo-amino acid composition，PseAAC）特征、疾病的隨機游走特征和藥物副作用的隨機游走特征。然后，將四種特征分別通過Bi-LSTM對每個節點特征進行編碼。同時，利用注意力機制對異質鄰居節點進行聚合以獲得藥物和靶標的嵌入特征。最終，將獲得的藥物和靶標的特征輸入到兩層的神經網絡對藥物-靶標相互作用的結果進行預測。ShaoK等2提出了一種基于圖卷積神經網絡和圖注意力網絡的適用于異構圖的預測模型\"DTI-HETA”。該模型首先根據藥物-藥物相似度矩陣、靶標-靶標相似度矩陣和藥物-靶標相互作用矩陣構建異構圖。然后，通過圖卷積神經網絡和圖注意力網絡獲得藥物和靶標的節點嵌入特征。最后，該模型應用內積解碼器來預測藥物和靶標之間的相互作用。WangW等22通過在異構網絡上引入圖卷積技術提出了“GCHN-DTI\"模型。該模型整合了藥物-靶標相互作用、藥物-藥物相互作用、藥物相似性、靶標-靶標相互作用和靶標相似性的網絡信息。在五種網絡構成的異構網絡中使用圖卷積運算，獲得藥物和靶標的節點嵌入特征。該模型在圖卷積層之間引入了注意力機制來融合每一層得到的節點特征。最后，根據融合后的藥物和靶標節點嵌入特征來對預測藥物和靶標之間是否存在相互作用。LiM等[23將元路徑聚合異構圖神經網絡應用在藥物-靶標相互作用預測領域，提出了“MHGNN\"模型。該模型通過元路徑對異構圖中的高階關系進行建模。其次，該模型通過構建以藥物-靶標對為節點的拓撲結構圖，極大地豐富了藥物-靶標對之間的高階相關性，解決了目前模型中只能聚合圖結構中直接鄰居節點信息的弊端，增強了異構圖中的高階語義學習。VeleiroU等[24]提出了一種基于圖神經網絡的藥物-靶標相互作用推理方法\"GeNNius”。該模型由一個圖神經網絡編碼器和一個基于神經網絡的分類器組成，通過圖神經網絡編碼器將藥物、靶標的矩陣分別轉換成指定嵌入維度的藥物特征矩陣和靶標特征矩陣。將獲得的對應藥物特征與靶標特征同時輸入到分類器中，預測最終的相互作用結果。

3.2圖神經網絡應用于藥物-靶標親和力預測將圖神經網絡融入到藥物-靶標親和力預測領域，可加深對藥物與靶標相互作用強度的深入理解，指導藥物研發者對藥物結構和劑量進行優化，提高藥物的活性、安全性和耐受性，提升藥物的療效并減少藥物的不良反應[25]。

TianQ等2提出了一種基于循環神經網絡和圖神經網絡的藥物-靶標親和力預測模型。該模型將GraphDTA模型2升級為三通道模型。對于藥物，該模型使用了GraphDTA模型中使用四個變異網絡提取藥物拓撲特征的方法，使用BiGRU28提取了藥物序列中部分原子的局部化學背景。對于靶標，該模型將靶標蛋白的序列解釋為時間序列并用LSTM網絡提取其特征表示。最后，將藥物和靶標向量輸入到兩層的全連接網絡中獲得可供參考的藥物-靶標親和力值。ZhaoQ等2將注意力機制應用到藥物-靶標相互作用預測中，提出了“AttentionDTA\"模型。它使用兩個獨立的一維卷積神經網絡從藥物的SMILES序列和靶標蛋白的氨基酸序列中分別提取各自的語義特征信息，還嵌人了一種雙側多頭注意力機制以此來探索藥物特征信息與靶標特征信息之間的關系。該模型將靶標和藥物的特征向量輸入到全連接層，得到藥物和靶標之間的親和力得分。TranHNT等3提出了“DeepNC\"模型。該模型使用了GENConv、GCNConv 和HypergraphConv 三種圖神經網絡算法構建框架，并在兩個基準數據集（Davis、Kiba）和一個獨立提出的數據集（Allergy）上對模型進行性能評估。該模型使用GNN和一維卷積網絡層來分別學習藥物和靶標的特征向量信息，將藥物特征向量和靶標特征向量輸人到全連接層中獲得結合親和力值。JiangM等3提出了一種基于序列的藥物-靶標親和力預測模型\"WGNN-DTA”。該模型首先提取加權蛋白質圖和藥物分子圖。然后，利用GCN和GAT來提取靶標蛋白和藥物分子圖的潛在特征向量。最后，將提取到的靶標潛在向量和藥物潛在向量輸入到全連接層中實現親和力值的預測。WangS等32使用圖神經網絡和多尺度拓撲特征融合技術，提出了“MSGNN-DTA\"模型。該模型將門控跳躍連接機制引入到了藥物和靶標特征學習階段，得到信息豐富的藥物和靶標蛋白的特征表示。對于每種藥物，該模型同時構建了原子拓撲圖和基序拓撲圖。該模型使用了蛋白質結構預測模型來獲取該蛋白的殘基接觸圖，同時構建了加權的蛋白拓撲圖。之后，將三種拓撲圖分別輸入到GNN中以獲取藥物和蛋白質的多尺度拓撲特征表示，通過注意力機制將藥物的兩種拓撲特征和蛋白質的一種拓撲特征進行融合得到聯合特征。最后，該模型將聯合特征輸入到多個全連接層中以預測藥物和靶標之間的親和力的值。

4總結與展望

隨著計算機技術的不斷發展和生物學數據庫的不斷擴大，越來越多的圖神經網絡模型被應用到藥物-靶標預測領域中，以期加快藥物研發的進程，提高藥物研發的成功率。雖然大多數模型在某個方面或者某些方面存在著一定優勢，但也存在著一些局限，需要不斷優化升級。隨著數據庫的不斷擴充及算法的不斷優化，有關藥物-靶標預測的圖神經網絡模型的預測結果也會越來越精確，效率也會逐漸提高。

將圖神經網絡模型應用于藥物-靶標預測領域具有重要的應用價值和廣闊的應用前景。隨著大規模藥物-靶標數據的積累和圖神經網絡模型的不斷發展，圖神經網絡模型將進一步提高藥物-靶標預測的準確性和可解釋性，加深對藥物的作用機制和靶標的生物功能的理解。此外，圖神經網絡還將加速藥物研發的進程。總之，通過對藥物-靶標相互作用和親和力預測，圖神經網絡模型必將成為指導藥物篩選、設計和優化的重要輔助工具之一，為新藥的研發以及疾病的治療提供強大的支持和幫助。

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編輯/成森