高同型半胱氨酸血癥與慢性腎臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞：慢性腎臟病；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血癥；葉酸；維生素中圖分類(lèi)號(hào)：R589.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1000-503X（2025）02-0281-08DOI：10. 3881/j. issn.1000-503X.16112

Research Progress in the Relationship Between Hyperhomocysteinemia and Chronic Kidney Disease

DING Congcong ，HUANG Xiao ，BAO Huihui ，CHENG Xiaoshu

Department ofCardiovascular Medicine，The Second Afiliated Hospitalof Nanchang University，Nanchang 330o06，China （204號(hào) Jiangxi Provincial Cardiovascular Disease Clinical Medical Research Center，Nanchang 330o6，China Jiangxi Sub-Center of National Clinical Research Center for Cardiovascular Diseases，Nanchang 33oo06，China

（20 Center for Preventionand Treatment ofCardiovascular Diseases，The Second Afliated Hospitalof Nanchang University， Nanchang 330006，China

Corresponding author：CHENG Xiaoshu Tel：0791-86268844，E-mail：xiaoshumenfan126@163.com

ABSTRACT：In patients with chronic kidney disease（CKD），the incidence of cardiovascular events and the mortality rate are significantly higher than those in the general population. Approximately 8 5 % of end-stage CKD patients develop hyperhomocysteinemia （HHcy）due to impaired renal function.It is notyet full determined whether HHcy merely acts asa biomarker of CKD or plays arole in the pathogenesis.Although supplementation with folic acid and other B vitamins （B6 and B12）has been proven to lower the plasma level of total homocysteine，their effectiveness in slowing CKD progresion or reducing cardiovascular complications remains uncertain.This article reviews the latest research progress in the relationship between HHcyand CKD，aiming to give new insights into the prevention and treatment of CKD and its complications.

Key Words：chronic kidney disease；homocysteine；hyperhomocysteinemia；folic acid；vitamin

ActaAcadMedSin，2025，47（2）：281-288

慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）是導(dǎo)致心血管疾病（cardiovasculardiseases，CVD）的重要原因之一，給全球帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。全球大約有 9 . 1 % 的人口患有CKD，每年約有120萬(wàn)人死于該疾病。從1999至2017年，CKD的死亡率增加了41.4%。中國(guó)目前約有8200 萬(wàn)成年CKD 患者[1-2]除了已知的危險(xiǎn)因素如肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常外，血漿總同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）也與CKD的發(fā)病率有關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著CKD嚴(yán)重程度的增加（從 C K D 1 ～ 5 期），tHcy水平逐漸升高[4]。這引起了對(duì)高同型半胱氨酸血癥（hyperhomo-cysteinemia，HHcy）在CKD進(jìn)展中的潛在危險(xiǎn)因素角色的關(guān)注。然而，目前尚不清楚HHcy是僅作為CKD的生物標(biāo)志物還是參與其致病過(guò)程[5-6]。同時(shí)，降低tHcy水平（例如通過(guò)葉酸和維生素B6、B12）是否能夠減緩CKD的進(jìn)展或降低其合并CVD風(fēng)險(xiǎn)，目前存在較大爭(zhēng)議，相關(guān)結(jié)論尚未達(dá)成一致[7-8]。本文旨在總結(jié)關(guān)于HHcy和CKD之間關(guān)系的最新研究發(fā)現(xiàn)，為預(yù)防和治療CKD及其心血管并發(fā)癥提供新的科學(xué)依據(jù)和思路。tHcy的概述

1.1tHcy的來(lái)源和代謝途徑

tHcy作為一種含硫非必需氨基酸，是蛋氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物，人體不能自行合成或直接從飲食中攝取。而蛋氨酸作為必需氨基酸，存在于家禽、肉類(lèi)、雞蛋、海鮮和乳制品中，是食物中tHcy的唯一來(lái)源。通常情況下，血液中同型半胱氨酸（ho-mocysteine，Hcy）是指Hcy總含量。血液中的Hcy有還原型（ 1 % ）和氧化型（ 9 9 % ）[9]。Hcy氧化形式分為3種：二硫化Hcy 5 % ～ 1 0 % ）、二硫化Hcy-半胱氨酸（ 5 % ～ 1 0 % ）和蛋白質(zhì)結(jié)合型Hcy（N鍵和S鍵連接， 8 0 % ～ 9 0 % ），后者與 γ -球蛋白或白蛋白結(jié)合[10]

tHcy的代謝主要通過(guò)兩種途徑進(jìn)行：再甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑。（1）再甲基化途徑包含葉酸循環(huán)和甜菜堿循環(huán)。葉酸循環(huán)中，tHcy在維生素B12作為輔酶的情況下，5-甲基四氫葉酸（葉酸的主要活化形式）作為甲基供體，由蛋氨酸合酶催化轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。其中，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）將5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸。甜菜堿循環(huán)中，以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶催化作用下，tHcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。（2）轉(zhuǎn)硫途徑中，tHcy在維生素B6依賴(lài)的胱硫醚 β 合成酶（cystathionine- β - synthetase，CBS）催化下轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔▓D1）。若因相關(guān)酶活性減弱或甲基供體不足等因素導(dǎo)致這兩條代謝途徑受阻，將會(huì)引起tHcy水平的升高。

腎臟是tHcy代謝和排泄的主要器官，其中超過(guò)70 % 的血漿tHcy在腎臟通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑被代謝清除。穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)顯示，無(wú)論是非糖尿病[]還是糖尿病[2所致的CKD患者，tHcy的再甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑的代謝清除都受損。另有證據(jù)表明，腎衰竭中tHcy升高的另一個(gè)潛在原因是尿毒癥物質(zhì)抑制了tHcy在腎臟或腎外（如肝臟）器官中的代謝[13]。在這些過(guò)程中，參與tHcy代謝循環(huán)的蛋氨酸合酶和CBS活性均顯著減弱[13]。因此，腎功能受損是血漿tHcy 水平升高的一個(gè)重要決定因素。

1.2HHcy的定義及影響因素

目前關(guān)于tHcy正常值的界定存在不一致性。在既往研究中， 1 0 μ m o l / L 和 1 5 μ m o l / L 這兩個(gè)閾值被普遍認(rèn)可，并用于 HHcy 的診斷[14-5]。基于這些標(biāo)準(zhǔn)，tHcy 水平可以被分類(lèi)為正常（ 5 ～ 1 0 μ m o l / L 或 5 ～ 1 5 μ m o l / L ）、輕度升高（ 1 0 ～ 3 0 μ m o l / L 或 1 5 ～ 3 0 μ m o l / L ）、中度升高 3 1 ～ 1 0 0 μ m o l / L ）或重度升高（ 。

tHcy水平受多種因素影響，包括飲食和生活習(xí)慣、遺傳背景、性別與年齡、種族差異、疾病狀態(tài)和藥物使用等[9]。其中，飲食是主要因素之一，蛋氨酸、葉酸以及維生素B6和B12的攝入都與體內(nèi)tHcy水平直接相關(guān)，高蛋氨酸蛋白食物攝人和葉酸及維生素B缺乏均可導(dǎo)致tHcy升高。此外，高溫烹飪可能破壞這些營(yíng)養(yǎng)素，進(jìn)而影響tHcy代謝。不健康的生活習(xí)慣，如過(guò)度飲酒、咖啡因和尼古丁攝入、缺乏運(yùn)動(dòng)等也可能導(dǎo)致tHcy水平上升。遺傳因素也對(duì)tHcy水平有顯著影響，特別是CBS、蛋氨酸合酶和MTHFR基因多態(tài)性，其中MTHFR基因已發(fā)現(xiàn)15種多態(tài)性，最常見(jiàn)為C667T（rs1801133），這些發(fā)現(xiàn)為依據(jù)患者基因型進(jìn)行的疾病個(gè)性化和精準(zhǔn)治療提供了新的見(jiàn)解。另外，血漿tHcy水平在性別和年齡上存在差異，男性和老年人群中tHcy更高。種族差異對(duì)tHcy水平的影響尚存在爭(zhēng)議，這可能歸因于其不同的生活方式和飲食習(xí)慣。血漿tHcy水平在某些疾病狀態(tài)下顯著升高，尤其是腎功能不全和糖尿病患者。同時(shí)，甲氨蝶呤、二甲雙胍等藥物可能增加tHcy，而口服避孕藥、雌激素等則可能降低tHcy水平。

2tHcy與CKD的關(guān)系

2.1tHcy與CKD的相互作用

CKD和終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者的血液中tHcy水平顯著高于普通人群。一項(xiàng)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究顯示，隨著CKD嚴(yán)重程度的增加（從CKD1＼～5期），tHcy水平呈上升趨勢(shì)，分別為 。 Zhang等[17]通過(guò)3.5年腎功能與tHcy的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)腎功能下降與血漿tHcy水平的快速增加相關(guān)。然而，HHcy與CKD的這種表面關(guān)聯(lián)不僅僅是腎功能減退的結(jié)果，tHcy和腎功能減退可能相互作用，形成一個(gè)惡性循環(huán)，隨后導(dǎo)致腎小球硬化和CKD進(jìn)展。有橫斷面研究顯示，tHcy升高會(huì)獨(dú)立增加CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和降低估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimatedglomer-ular filtration rate，eGFR）[18]，與其他橫斷面研究結(jié)果[16]一致，這一發(fā)現(xiàn)支持了HHcy作為腎臟損傷的重要致病因素的假設(shè)。目前，關(guān)于HHcy與腎功能減退或者CKD進(jìn)展關(guān)系的縱向研究相對(duì)較少，且既往相關(guān)研究結(jié)果也頗具爭(zhēng)議，其中有研究指出tHcy升高并非是 CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，19] O

Hisayama研究對(duì)1477名日本社區(qū)居住的一般人群（ ? 4 0 歲）隨訪5年，發(fā)現(xiàn)在校正混雜因素后tHcy能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)CKD的發(fā)生[20]。然而，在對(duì)基線肌酐水平進(jìn)行調(diào)整后，tHcy升高僅與女性CKD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而在男性中則沒(méi)有這種關(guān)系[20]。另一項(xiàng)對(duì)3602名以色列一般人群隨訪7.75年的回顧性隊(duì)列研究顯示，tHcy ? 1 5 μ m o l / L 顯著增加男性和女性的CKD風(fēng)險(xiǎn)[21]。同樣，一項(xiàng)納入中國(guó)2387名基線無(wú)CKD的高血壓成年患者的研究發(fā)現(xiàn)，平均隨訪4.4年后，基線tHcy升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)腎功能減退和CKD風(fēng)險(xiǎn)[22]。近期另一項(xiàng)在我國(guó)一般人群中開(kāi)展的研究也表明，tHcy可作為腎功能快速下降（eGFR平均年下降水平 ）和新發(fā)CKD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。隨后，Chen等[3]的薈萃分析納入79 416名一般人群，發(fā)現(xiàn)HHcy與CKD相關(guān)，而Xiong等[23]的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究則利用遺傳數(shù)據(jù)證實(shí)了tHcy升高與eGFR下降及CKD發(fā)生可能存在因果關(guān)聯(lián)。然而，在2項(xiàng)涉及患有中重度eGFR下降的CKD患者的前瞻性研究中，沒(méi)有跡象表明tHcy升高對(duì)加速腎功能惡化有作用[5，19]。因此，HHcy 對(duì)腎功能的影響可能因本身腎功能水平而產(chǎn)生差異，HHcy可能是早期腎功能損害的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

2.2tHcy、腎功能與預(yù)后

由于腎功能受損患者中HHcy患病率較高，促使研究者對(duì)HHcy作為該人群潛在CVD和死亡危險(xiǎn)因素的廣泛關(guān)注。一項(xiàng)美國(guó)腎臟病膳食改良試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CKD3＼～4期患者調(diào)整了腎功能后，tHcy升高與全因和CVD死亡之間的關(guān)聯(lián)顯著減弱[24]。另有研究顯示，2 型糖尿病患者調(diào)整了肌酐水平后，tHcy與死亡率的正相關(guān)關(guān)系消失[25]。表明腎功能狀態(tài)對(duì)HHcy與預(yù)后之間關(guān)聯(lián)發(fā)揮重要的作用。

有研究觀察14225例高血壓患者，中位隨訪時(shí)間為4.0年，發(fā)現(xiàn)基線tHcy與死亡之間存在顯著的正相關(guān)；進(jìn)一步調(diào)整eGFR后，這些關(guān)系雖然有所減弱，但差異仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同樣，eGFR下降與死亡之間也呈正相關(guān)；進(jìn)一步分析顯示tHcy與eGFR之間存在相加交互作用，即與低Hcy（ ）且高eGFR（ ）的患者相比，高Hcy ）且低eGFR（ · ）的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3.89倍，CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了4.80倍，非CVD風(fēng)險(xiǎn)增加了3.25倍，提示高tHcy和低eGFR水平可協(xié)同增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，增加的風(fēng)險(xiǎn)超出了其各自獨(dú)立影響的總和；同時(shí)，中介效應(yīng)顯示，tHcy與死亡之間約 40 % 的總體關(guān)聯(lián)效應(yīng)由eGER介導(dǎo)[26]。這些發(fā)現(xiàn)為“Hcy升高—腎功能減退一不良預(yù)后”生物學(xué)途徑的機(jī)制提供了流行病學(xué)證據(jù)支持。但這些發(fā)現(xiàn)是否同樣適用于非高血壓人群仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。原因在于，HHcy與高血壓可能在對(duì)腎臟造成的損害上產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，同時(shí)患有高血壓和HHcy的患者，其患上CKD的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的5倍[27]

CKD進(jìn)展至晚期后，tHcy水平會(huì)進(jìn)一步顯著增高。Heinz等[28]的薈萃分析涵蓋了5123例ESRD患者，結(jié)果表明tHcy水平的升高與ESRD患者CVD事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)，尤其是在那些未接受維生素補(bǔ)充劑或谷物葉酸強(qiáng)化的患者，該研究顯示tHcy水平每增加 5 μ m o l / L ，CVD事件和總死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加 9 % 和 7 % 。然而，也有研究未能在tHcy水平與 ESRD 患者預(yù)后之間發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性[29]，甚至報(bào)告了負(fù)相關(guān)關(guān)系[30-31]。其中兩項(xiàng)研究指出，tHcy水平較低的ESRD患者預(yù)后更差，包括住院率和死亡率更高[30-31]。這一現(xiàn)象可能與 ESRD 患者的炎癥加劇和蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，而血漿中的tHcy主要以與白蛋白結(jié)合的形式存在并被測(cè)量。此外，尿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化增加，這會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受損[32]。對(duì)于這種逆流行病學(xué)現(xiàn)象，tHcy作為 ESRD 患者危險(xiǎn)因素的角色不能被完全否認(rèn)，需進(jìn)一步研究以完善相關(guān)證據(jù)。

2.3tHcy損害腎臟的機(jī)制

盡管tHcy損害腎臟的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但有以下多種分子機(jī)制參與，包括炎癥、脂質(zhì)代謝失調(diào)、氧化應(yīng)激、抗凝與凝血系統(tǒng)失衡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化及低甲基化，這可能引發(fā)腎小球基底膜、內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞的損害，加速腎小球硬化并加劇腎功能衰退[13]

2.3.1 炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂

HHcy可通過(guò)激活核因子 κ B 轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-8，這一過(guò)程加劇了血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[33-34]。另有研究發(fā)現(xiàn) tHcy 介導(dǎo) CKD 患者中的炎癥單核細(xì)胞亞群（如CD40 單核細(xì)胞）的分化[35]。同時(shí)，N-同型半胱氨酸化作用使低密度脂蛋白（low-densitylipoproteins，LDL）聚集，加速膽固醇積累，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞通過(guò)其清道夫受體吸收氧化LDL，從而在動(dòng)脈粥樣硬化中形成泡沫細(xì)胞[34，36] 。

2.3.2 氧化應(yīng)激

HHcy會(huì)劑量依賴(lài)性地降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致活性氧物質(zhì)的增加，一氧化氮生成減少[37]。這一過(guò)程激活潛在的基質(zhì)金屬蛋白酶，并導(dǎo)致金屬蛋白酶組織抑制物的失活，進(jìn)而引起血管重塑和膠原物質(zhì)沉積，最終造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷[38]

2.3.3平滑肌細(xì)胞增殖

HHcy通過(guò)促進(jìn)黏附分子、趨化因子和血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂原的表達(dá)，顯著增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的增殖能力[39]。此外，HHcy 能夠直接作用于腎小球細(xì)胞，通過(guò)減少血漿和組織中腺苷的水平，直接誘導(dǎo)腎小球細(xì)胞硬化來(lái)?yè)p害腎臟[40]。這些途徑加劇了CKD患者中普遍存在的動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥狀態(tài)。

2.3.4凝血和血小板功能障礙

tHcy水平升高可影響血小板、凝血因子和內(nèi)皮細(xì)胞的功能。高濃度tHcy會(huì)造成血小板黏附率和聚集率增加，促進(jìn)血栓素B2和前列環(huán)素的形成，加速血栓的形成[41]。最新研究表明，HHcy促進(jìn)血小板生成，通過(guò)增強(qiáng)生長(zhǎng)激素-磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B軸促進(jìn)血小板前體巨核細(xì)胞分化，揭示了HHcy在血栓形成中的作用[42]

3降低tHcy治療對(duì)CKD患者預(yù)后的影響

葉酸（也稱(chēng)維生素B9）及其他B族維生素（B6與B12）是tHcy代謝的關(guān)鍵決定因素。2020年《高同型半胱氨酸專(zhuān)家診療共識(shí)》建議，補(bǔ)充葉酸及其他B族維生素可以有效降低體內(nèi) tHcy 水平[43]。一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)CKD或ESRD患者進(jìn)行葉酸治療（無(wú)論是否聯(lián)合其他B族維生素）可以使血漿tHcy水平降低 。盡管許多研究探討了降低tHcy治療對(duì)減緩CKD進(jìn)展及降低CVD并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的效果，但其療效尚未達(dá)成共識(shí)，仍存在爭(zhēng)議。

在一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcon-trolled trial，RCT）中，Jamison等[45]對(duì)2056例重度CKD患者（ ）進(jìn)行了干預(yù)，使用每日大劑量復(fù)合B族維生素補(bǔ)充劑［含4 0 m g 葉酸、 維生素B6和 氰鈷胺素（一種維生素B12）］或安慰劑，并對(duì)這些患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3.2年的隨訪觀察，結(jié)果顯示大劑量的葉酸與B族維生素治療后tHcy降低水平達(dá) 2 5 . 8 % ，然而未能顯著改善CKD患者的存活率或降低其CVD事件發(fā)生率。這些未達(dá)預(yù)期的結(jié)果可能歸因于CVD負(fù)擔(dān)較重以及對(duì)治療的低依從性。此外，Mann等[46]進(jìn)行了一項(xiàng)為期5年的RCT，納入619例有高CVD風(fēng)險(xiǎn)的CKD患者（ ），隨機(jī)分配接受每日 2 . 5 m g 葉酸、 5 0 m g 維生素B6和 1 0 0 0 μ g 氰鈷胺素或安慰劑干預(yù)，結(jié)果顯示雖然復(fù)合B族維生素治療降低了CKD患者的tHcy水平（ 2 5 . 2 % 比 1 . 3 % ），但兩組之間的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，在一項(xiàng)涉及650例接受血液透析的ESRD患者的研究中，參與者被隨機(jī)分為兩組，接受為期兩年、每周3次的治療：一組為積極治療，包括 5 m g 葉酸、 2 0 m g 維生素B6和 維生素B12；另一組接受 葉酸、1 . 0 m g 維生素B6和 4 μ g 維生素B12作為生理劑量的安慰劑，研究結(jié)果表明，積極治療未顯著降低血液透析患者的總體死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn)[47]。Spence等[48]開(kāi)展的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在腎功能正常且未接受氰鈷胺或接受低（生理）劑量氰鈷胺素（每日 ）治療的參與者亞組中，與安慰劑組相比，B族維生素的補(bǔ)充降低了 2 2 % 的卒中風(fēng)險(xiǎn)（ R R = 0 . 7 8 ， 9 5 % C I = 0 . 6 7 ～ 0 . 9 0 ；而在腎功能受損且暴露于高劑量氰鈷胺素（每日 4 0 0 ～ 1 0 0 0 μ g ）的參與者中，B族維生素治療無(wú)益（ R R = 1 . 0 4 ， 9 5 % C I = 0 . 8 4 ～ 1 . 2 7 ；交互作用 ）。

然而，部分研究支持CKD患者的降tHcy治療。Qin等[44]通過(guò)對(duì)9項(xiàng)RCT涉及的8234例CKD患者進(jìn)行薈萃分析顯示，葉酸補(bǔ)充可降低 10 % 的CVD風(fēng)險(xiǎn)，特別是在未進(jìn)行谷物葉酸強(qiáng)化、基線糖尿病患者較少的患者中，葉酸補(bǔ)充獲益效果更為顯著。一項(xiàng)對(duì)15104例腎功能正常或輕至中度CKD（eGFR： · ）的高血壓患者進(jìn)行的RCT，經(jīng)過(guò)4.4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，相比于僅使用依那普利，依那普利加葉酸治療組降低了 2 1 % 的CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且eGFR下降速率降低了 10 % ，但葉酸治療在CKD患者群體中的益處更為顯著[8]。進(jìn)一步的事后分析表明，葉酸補(bǔ)充的獲益主要體現(xiàn)在基線維生素B12水平較高（ ）的患者中[49]

研究結(jié)果之間的不一致可能歸因于以下幾個(gè)因素：（1）與輕至中度CKD患者相比，糖尿病腎病、ESRD或透析患者接受B族維生素治療的效果可能較差。（2）一些早期試驗(yàn)同時(shí)使用大劑量的氰鈷胺素和葉酸，氰鈷胺素的不良反應(yīng)可能掩蓋了CKD患者接受B族維生素治療的潛在益處[48]。這是因?yàn)榍桠挵匪匮a(bǔ)充可導(dǎo)致CKD患者的硫氰酸鹽積累，而硫氰酸鹽可催化LDL氧化和消耗硫化氫（一種內(nèi)皮衍生的松弛因子），進(jìn)一步損害腎功能[50]。（3）在實(shí)施葉酸強(qiáng)化政策的國(guó)家，如美國(guó)和加拿大，B族維生素治療的益處可能有限[51]。而亞洲人群，尤其是我國(guó)人群，由于沒(méi)有強(qiáng)制葉酸添加、體內(nèi)tHcy水平高和葉酸水平低以及MTHFRC677T基因變異的高發(fā)病率，接受B族維生素治療帶來(lái)的獲益可能更大[52]

1 總結(jié)與展望

HHcy和腎功能減退可能相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化和CKD進(jìn)展。盡管基于現(xiàn)有的RCT證據(jù)，不推薦為CKD患者常規(guī)補(bǔ)充B族維生素以改善預(yù)后，但對(duì)于未經(jīng)葉酸強(qiáng)化的輕中度CKD患者，測(cè)定基線tHcy、葉酸和維生素B12水平后，可考慮是否補(bǔ)充葉酸。未來(lái)需要開(kāi)展更多研究以評(píng)估最佳聯(lián)合B族維生素補(bǔ)充劑量，其中需考慮使用甲鈷胺素或羥鈷胺素替代氰鈷胺素作為維生素B12補(bǔ)充，并根據(jù)CKD的具體病因和嚴(yán)重程度、MTHFR基因型及基線的tHcy、葉酸和維生素B12水平的相互作用，綜合評(píng)估B族維生素對(duì)CKD患者的治療效果。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明丁聰聰：參加論文選題、設(shè)計(jì)，完成文獻(xiàn)檢索、篩選，起草論文，按照編輯部修改意見(jiàn)進(jìn)行核修，對(duì)擬發(fā)表文稿做最后的審閱和定稿；黃曉、鮑慧慧、程曉曙：指導(dǎo)論文選題、設(shè)計(jì)，對(duì)重要學(xué)術(shù)性內(nèi)容做出關(guān)鍵性修訂，并同意對(duì)研究工作各方面的誠(chéng)信問(wèn)題負(fù)責(zé)

參考文獻(xiàn)

[1]GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global，regional，and national burden of chronic kidney disease，1990- 2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study2017[J].Lancet，2020，395（10225）：709-733. DOI：10.1016/S0140-6736（20）30045-3.

[2] WangL，XuX，ZhangM，etal.Prevalenceofchronickidney disease in China：results from the sixth china chronic disease and risk factor surveillance [J]. JAMA Intern Med， 2023，183（4）：298-310.DOI：10.1001/jamainternmed.2022. 6817.

[3]Chen W，F(xiàn)eng J，JiP，et al.Asociation of hyperhomocysteinemia and chronic kidney disease in thegeneral population：a systematic review and meta-analysis[J].BMC Nephrol，2023，24（1） ：247. D0I：10.1186/s12882-023-03295-y.

[4]Wu J，Liu D，Yang L，et al. Association between serum homocysteine levels and severity of diabetic kidney disease in 489 patients with type2 diabetes melitus：a single-center study[J].Med Sci Monit，2022，28：e936323.DOI：10. 12659/MSM. 936323.

[5]Sarnak MJ，Wang SR，Beck GJ，et al. Homocysteine，cysteine，and B vitamins as predictors of kidney disease progression[J].Am JKidney Dis，2002，40（5）：932-939.DOI： 10.1053/ajkd.2002.36323.

[6]Xiao W，Ye P，Wang F，et al. Plasma homocysteine is a predictive factor for accelerated renal function decline and chronic kidney disease in a community-dweling population[J]. Kidney Blood Press Res，2021，46（5）：541-549 .DOI： 10.1159/000514360.

[7]Jardine MJ，Kang A， Zoungas S，et al. The effctof folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease：systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2012，344：e3533. DOI：10.1136/bmj. e3533.

[8]XuX，QinX，LiY，et al.Efficacy of folic acid therapy on the progression of chronic kidney disease：the renal substudy of the China Stroke Primary Prevention Trial[J].JAMA Intern Med，2016，176（10）：1443-1450.D0I：10.1001/jamainternmed. 2016. 4687.

[9]Wu DF，Yin RX，Deng JL. Homocysteine，hyperhomocysteinemia andH-type hypertension[J].Eur JPrev Cardiol， 2024，31（9）：1092-1103. D01：10.1093/eurjpc/zwae022.

[10]Skovierova H，VidomanovaE，Mahmood S，et al. The molecular and cellular effect of homocysteine metabolism imbalance on human health[J].Int JMol Sei，2016，17（10）： 1733.DOI：10.3390/ijms17101733.

[11]Stam F，van Guldener C，ter Wee PM，et al. Homocysteine clearance and methylation flux rates in health and end- stage renal disease：association with S-adenosylhomocysteine[J]. AmJPhysiol Renal Physiol，2004，287（2）： F215-F223. DOI：10.1152/ajprenal. 00376. 2003.

[12]Tessari P，Coracina A，Kiwanuka E，et al. Efcts of insulin on methionine and homocysteine kinetics in type 2 diabetes with nephropathy[J].Diabetes，2005，54（10）：2968- 2976. DOI：10. 2337/diabetes. 54. 10. 2968.

[13]Long Y，Nie J.Homocysteine in renal injury[J].Kidney Dis（Basel），2016，2（2）：80-87. D0I：10.1159/000444900.

[14］李建平，盧新政，霍勇，等.H型高血壓診斷與治療專(zhuān) 家共識(shí)[J].中華高血壓雜志，2016，24（2）：123-127. DOI：10.3969/j. issn. 1674-7372.2016.05.006.

[15]Tu W，Yan F，Chao B，et al. Status of hyperhomocysteinemia in China：results from the China Stroke High-risk Population Screening Program，2018[J].Front Med，2021，15（6）： 903-912. D0I：10.1007/s11684-021-0871-4.

[16]Shen Z，Zhang Z， Zhao W. Relationship between plasma homocysteine and chronic kidney disease in US patients with type 2 diabetes mellitus： a cross-sectional study[J]. BMC Nephrol，2022，23（1）：419.D0I：10.1186/s12 882-022- 03045-6.

[17]Zhang H，Li Y，Hao M，et al.Kidney function decline is associated with an accelerated increase in plasma homocysteine in older adults：a longitudinal study[J].Br JNutr， 2022，127（7） ：993-999.DOI：10.1017/S0007114521001690.

[18]ShiY，Ding C，Hu L，et al. Saturation effectsof plasma homocysteine on chronic kidney disease in chinese adults with H-type hypertension：a cross-sectional study[J].JRen Nutr，2021，31（5）：459-466.DOI：10.1053/j. jm.2020.09.002.

[19]Samuelsson O，Lee DM，Atman PO，et al. The plasma levels of homocysteine are elevated in moderate renal insufficiency but do not predict the rate of progression[J]. Nephron， 1999，82（4） ：306-311. D0I：10.1159/000045445.

[20]Ninomiya T，Kiyohara Y，Kubo M，et al. Hyperhomocysteinemia and the development of chronic kidney disease in a general population：the Hisayama study[J].AmJKidney Dis， 2004，44（3）：437-445.DOI：10.1016/s0272-6386（04）00813-3.

[21]Levi A， Cohen E，Levi M，et al. Elevated serum homocysteine is a predictor of accelerated decline in renal function and chronic kidney disease：a historical prospective study[J]. Eur J Intern Med，2014，25（10）：951-955.D0I：10.1016/j. ejim. 2014.10. 014.

[22]Xie D， Yuan Y，Guo J，et al. Hyperhomocysteinemia predicts renal function decline：a prospective study in hypertensive adults[J].Sci Rep，2015，5：16268.DOI：10.1038/srep16268.

[23]Xiong Y， Zhang Y， Zhang F，et al. Genetic evidence supporting the causal role of homocysteine in chronic kidney disease：a mendelian randomization study[J].Front Nutr， 2022，9：843534. DOI：10. 3389/fnut. 2022. 843534.

[24]MenonV，Sarnak MJ，Greene T，etal.Relationship between homocysteine and mortality in chronic kidney disease [J]. Circulation，2006，113（12）：1572-1577.D01：10.1161/ CIRCULATIONAHA. 105.570127.

[25]Looker HC，F(xiàn)agot-Campagna A，Gunter EW，et al. Homocysteine and vitamin B（12） concentrations and mortality rates in type2 diabetes[J].Diabetes Metab Res Rev，2007， 23（3）：193-201. D01：10.1002/dmrr. 660.

[26]Ding C，Li J，Wei Y，et al. Associations of total homocysteine and kidney function with all-cause and cause-specific mortality in hypertensive patients：a mediation and joint analysis[J]. Hypertens Res，2024，47（6）：1500-1511.DOI： 10.1038/s41440-024-01613-

[27]Shi W，Zhou Y，Wang H，et al. Synergistic interaction of hypertension and hyperhomocysteinemia on chronic kidney disease：findings from the National Health and Nutrition examination Survey 1999-2006[J].J Clin Hypertens （Greenwich），2019，21（10） ：1567-1577.D01：10.1111/jch.13673.

[28]Heinz J，Kropf S，Luley C，et al. Homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease in patients treated by dialysis：a meta-analysis[J].Am J Kidney Dis，2009，54（3）： 478-489. DOI：10.1053/j. ajkd. 2009. 01. 266.

[29]CiancioloG，LaManna G，ColiL，et al.5-methyltetrahydrofolate administration is associated with prolonged survival and reduced inflammation in ESRD patients [J].Am J Nephrol，2008，28（6） ：941-948.D0I：10.1159/000142363.

[30]Kalantar-Zadeh K，Block G，Humphreys MH，et al.A low， rather than a high，total plasma homocysteine is an indicator of poor outcome in hemodialysis patients[J].JAm Soc Nephrol，2004，15（2）：442-453.DOI：10.1097/01.asn.0000107564. 60018.51.

[31]Nair AP，Nemirovsky D，Kim M，et al. Elevated homocysteine levels in patients with end-stage renal disease[J].Mt Sinai JMed，2005，72（6）：365-373.

[32]Perna AF，Ingrosso D，Violetti E，et al.Hyperhomocysteinemia in uremia-a red flag in a disrupted circuit[J].Semin Dial，2009，22（4）：351-356.D0I：10.1111/j.1525- 139X.2009.00579. x.

[33]Poddar R，Sivasubramanian N，DiBello PM，et al. Homocysteine induces expression and’secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human aortic endothelial cels：implications for vascular disease[J].Circulation，2001，103（22）：2717-2723.D01：10.1161/01.cir. 103. 22. 2717.

[34]Zeng XK，Guan YF，Remick DG，et al. Signal pathways underlying homocysteine-induced production of MCP-1 and IL-8 in cultured human whole blood [J].Acta Pharmacol Sin，2005，26（1） ：85-91.D0I：10.1111/j.1745-7254. 2005. 00005. x.

[35]Yang J，F(xiàn)ang P，Yu D，et al. Chronic kidney disease induces inflammatory CD40 + monocyte differentiation via homocysteine elevation and DNA hypomethylation [J].Circ Res，2016，119（11）：1226-1241.D0I：10.1161/CIRCRESAHA. 116. 308750.

[36]Thampi P，Stewart BW，Joseph L，et al. Dietary homocysteine promotes atherosclerosis in apoE-deficient mice by inducing scavenger receptors expression [J]．Atherosclerosis， 2008，197（2）：620-629.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2007. 09. 014.

[37]Zhang X，Li H，Jin H，et al. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxideproduction［J].AmJPhysiol Renal Physiol，2000，279（4）：F671-F678.DOI：10.1152/ajprenal. 2000.279.4. F671.

[38]Steed MM，Tyagi SC. Mechanisms of cardiovascular remodelingin hyperhomocysteinemia [J].Antioxid Redox Signal， 2011，15（7） ：1927-1943. D01：10. 1089/ars. 2010. 371.

[39]Tsai JC，Perrella MA，Yoshizumi M，et al.Promotionof vascular smooth muscle cell growth by homocysteine：a link to atherosclerosis[J].Proc Natl Acad Sci USA，1994，91（14）： 6369-6373.DOI：10.1073/pnas.91.14. 6369.

[40]Deussen A，Pexa A，Loncar R，et al. Effects of homocysteine on vascular and tissue adenosine： a stake in homocysteine pathogenicity[J].Clin Chem Lab Med，2005，43（10）： 1007-1010. DOI：10.1515/CCLM. 2005.176.

[41]Han L，Miao Y，Zhao Y，et al. The binding of autotaxin to integrins mediates hyperhomocysteinemia-potentiated platelet activation and thrombosis in mice and humans[J].Blood Adv，2022，6（1）： 46-61.DOI： 10.1182/blo0dadvances. 2021004572.

[42]Lei W，Liu Z，Su Z，et al. Hyperhomocysteinemia potentiates megakaryocyte differentiation and thrombopoiesis via GHPI3K-Akt axis[J].JHematol Oncol，2023，16（1）： 84. DOI：10. 1186/s13045-023-01481-x.

[43］中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)骨健康與營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸 外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)北方慢性病防治 分會(huì)：高同型半胱氨酸血癥診療專(zhuān)家共識(shí)[J].腫瘤代謝 與營(yíng)養(yǎng)電子雜志，2020，7（3）：283-288.D0I：10.16689/ j. cnki. cn11-9349/r.2020.03.007.

[44]Qin X，Huo Y，Xie D，et al. Homocysteine-lowering therapy with folic acid is effective in cardiovascular disease prevention in patients with kidney disease：a meta-analysis of randomizedcontrolled trials[J].ClinNutr，2013，32（5）：722- 727. DOI：10.1016/j. clnu. 2012.12. 009.

[45]Jamison RL，Hartigan P，Kaufman JS，et al.Effct of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease：a randomized controlled trial［J].JAMA，2007，298（10）： 1163-1170. DOI：10.1001/jama.298.10.1163.

[46]Mann JF，Sheridan P，McQueen MJ，et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitaminsin people with chronic kidney disease-results of the renal Hope-2 study[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23（2）：645-653. DOI： 10.1093/ndt/ gfm485.

[47]Heinz J，Kropf S，Domrose U，et al.B vitamins and the risk of total mortality and cardiovascular disease in end-stage renal disease：results of a randomized controlled trial[J].Circulation，2010，121（12）：1432-1438.D0I：10.1161/CIRCULATIONAHA. 109. 904672.

[48]Spence JD，YiQ，Hankey GJ.B vitamins in stroke prevention：time to reconsider[J].Lancet Neurol，2017，16（9）： 750-760. DOI：10.1016/S1474-4422（17）30180-1.

[49]LiY，Spence JD，Wang X，et al.Effect of vitamin B（12） levelson the association between folic acid treatment and CKD progression： a post hoc analysis of a folic acid interventional trial[J].AmJKidneyDis，2020，75（3）：325-332. DOI：10.1053/j. ajkd.2019.07.020.

[50]Loscalzo J. Homocysteine trials-clear outcomes for complex reasons[J].NEnglJMed，2006，354（15）：1629-1632. DOI：10.1056/NEJMe068060.

[51]Kagawa Y，Hiraoka M，Kageyama M，et al.Medical cost savings in Sakado cityand worldwideachieved bypreventing disease by folic acid fortification[J].Congenit Anom（Kyoto），2017，57（5） ：157-165. D01：10.1111/cga. 12215.

[52]Huang X，Qin X，YangW，et al.MTHFR gene and serum folate interaction on serum homocysteine lowering：prospect forprecision folicacid treatment[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2018，38（3）：679-685.DOI：10.1161/ATVBAHA. 117. 310211.

（收稿日期：2024-04-08）