P糖蛋白在不同組織器官中的定位和調控研究進展

關鍵詞：P糖蛋白；分子結構；轉運機制；定位；調控 中圖分類號：Q71文獻標識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）02-0295-08 DOI：10.3881/j. issn.1000-503X.16156

Advances in the Localization and Regulation of P- glycoprotein in Different Tissues and Organs

ZHAO Jiahua12，YANG Xiaosa2，XU Xiaojiao12，LIU Rui'，2，ZHUANG Tiantian ， ZHANG Jiatang'

（204號 School of Medicine，Nankai University，Tianjin 300071，China （204號 DepartmentofNeurology，TheFirstMedical Center，ChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853，China （20 Graduate School，Medical School of Chinese PLA，Beijing 100853，China Corresponding author：ZHANG JiatangTel：010-55499321，E-mail：zjt1128@aliyun.com

ABSTRACT：P-glycoprotein（P-gp）is an ATP-dependent efflux transporter that is distributed in many tissues and organs.P-gp can selectively pump endogenous substrates and exogenous chemicals from the cellto the outside of the cellto maintain a stable endo-environment.However，it meanwhile restricts the entry of therapeutic drug into tissues and organs，and in particular，mediates the multidrug resistance of tumor cels to chemotherapeutic drugs.Therefore，understanding the localization of P-gp in diferent tissues and organs maybe an important breakthrough point for disease treatment.In this paper，we mainly review the molecular structure，transport mechanism，localization，and regulation of P-gp in diferent tisses and organs，providing reference forthe subsequent treatment of diseases.

Key Words：P-glycoprotein；molecular structure；transport mechanism； localization；regulation

ActaAcadMedSin，2025，47（2）：295-302

細胞毒性抗癌藥物成功應用于癌癥治療的同時，也帶來了藥物不良反應和患者因多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）而導致治療失敗的挑戰[1]。目前研究將其主要原因歸咎于細胞膜上ATP依賴的藥物外排轉運蛋白的過度表達[2]。該轉運蛋白能夠主動將細胞毒性抗癌藥物運輸出細胞外，導致藥物生物利用度下降。其中，ATP結合盒式（ATP-bindingcassette，ABC）蛋白家族作為最大和最古老的蛋白超家族之一，在該過程中發揮著不可替代的作用。ABC蛋白家族屬于經典的外排轉運蛋白，對于維持細胞穩態、營養物質攝取、代謝廢物排出、細胞信號轉導及離子和多肽的轉運等方面發揮著重要作用；同時，它們還通過利用ATP水解產生的能量，介導細胞內源性和外源性藥物的外排，從而減少藥物在細胞內的蓄積。

P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是ABC蛋白家族的重要成員，在人類和哺乳動物的多種組織器官中廣泛表達[3]。在人類中，P-gp 定位于肝臟、腎臟、腸道、胎盤等排泄器官和血腦屏障、血視網膜屏障和血辜丸屏障等屏障的上皮和內皮細胞的頂端表面，提示其在分泌、消除和保護等方面發揮重要作用[4]。在嚙齒動物中，有MDRla（編碼Abcbla）和MDR1b（編碼Abcb1b）兩種 P - g p 同源物，它們彼此之間有大約8 5 % 的氨基酸同源性，與人類同源物之間有大約 8 0 % 同源性，因此具有相似的生理功能。P-gp在不同組織中發揮著不完全相同的作用。在小腸、肝臟和腎臟中表達的 P - g p 主要功能是對藥物的處置和藥物-藥物之間相互作用，而在血-組織屏障中表達的 P - g p ，主要功能是保護敏感組織免受有毒化合物的傷害。因此，全面了解P-gp分布特點，對于新藥研發和提高治療藥物的通透性具有重要意義。本文主要綜述P-gp分子結構、轉運機制及在不同組織器官中的定位和調控等。

1 P-gp 的發現

抗癌藥物在20世紀40年代的發展顯著提高了癌癥患者的生存率，然而，治療成功的同時，也出現了患者對抗癌藥物產生耐藥的問題[5]。在對細菌和哺乳動物耐藥性的分析過程中，發現了P-gp和其他轉運體。1970年，Biedler等[研究表明，倉鼠卵巢細胞對抗癌藥物的耐藥性是通過細胞通透性改變引起的。1976年，Juliano等[7]發現倉鼠卵巢細胞膜上相對分子質量為 的糖蛋白的表達與耐藥性有關，且耐藥水平和細胞膜的通透性改變相對應。因此，猜測可能是該糖蛋白改變了細胞膜的通透性，故將其命名為通透性糖蛋白或 （ABCB1/MDR1）。后來在小鼠和人類中也檢測到了同源基因和蛋白質，分別命名為ABCB1（人類基因/蛋白）和Abcbla/Abcb1b（嚙齒動物基因/蛋白）。該基因分別位于人類的第7號染色體和小鼠的第5號染色體。

2分子結構及轉運機制

2.1 分子結構

編碼P-gp的基因全長 4 6 6 9 b p ，在胞膜外側，P-gp有3個N連接的糖基化位點。 P - g p 在內質網合成，高爾基體糖基化修飾，加上相對分子質量約 的糖鏈后， P - g p 成熟為相對分子質量為 的多肽鏈，最終定位于細胞膜上[8]。該多肽鏈折疊成 的4個功能區：包括兩個疏水性跨膜結構域（trans-membranedomains，TMD）和兩個親水性核苷酸結合結構域（nucleotide-bindingdomains，NBD）。每個跨膜區由6個跨膜的 螺旋組成，形成底物易位途徑[9]。TMD形成底物結合袋，促進底物跨越膜結構，不同的轉運底物種類和性質導致TMD結構的多態性。而NBD水解ATP，為底物逆濃度梯度提供能量，ATP依賴型的NBD二聚化被認為是驅使TMD構象變化的重要因素。在跨膜孔隙里的某些氨基酸為轉運底物提供重疊特異性結合位點，即結合位點隨轉運底物的不同而發生變化。

2.2 轉運機制

P-gp能夠跨生物細胞膜轉運多種治療藥物，如抗感染藥物、抗心律失常藥物、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑等[10]。其跨膜轉運機制尚未完全清楚，目前認為P-gp轉運底物采用“交替開放”和“ATP開關”兩種模式混合周期性轉運。首先，P-gp分別與底物和兩個ATP分子結合；隨后，一個ATP水解供能，使底物構象改變，TMD與底物親和力下降，排出底物；然后，ADP解離；最后，另一個ATP水解供能，促進P-gp 構象恢復[1]。向內和向外開放的方向與這兩種構象對底物的相對親和力有關，P-gp也會根據底物的不同，調節轉運速率。但目前研究認為，競爭性抑制劑會將P-gp穩定在一個封閉的構象中，阻止底物的結合和構象的改變[9，12] 。

3P-gp的定位和調控

3.1肺

肺是重要的呼吸器官。P-gp在肺泡纖毛細胞的頂端細胞膜上高表達，在支氣管、細支氣管上皮頂端表面的表達水平與外周肺之間無差異[13]。在正常肺組織中，其表達量低于其他參與藥物代謝的臟器，如小腸、肝、腎和腦等。肺暴露于各種吸入的有毒物質，高度表達的轉運蛋白可以防止潛在有害的外來物質在肺部積聚。此外，肺細胞上的轉運蛋白也參與了吸入型藥物的攝取和外排，進而影響藥物在局部和全身的分布、濃度和藥代動力學。關于P-gp是否具有保護肺免受中毒性損傷的作用，目前尚未在任何體內模型系統中得到證實。

慢性阻塞性肺疾病患者與正常人肺組織表達的P-gp無差異，而肺癌組織上有 的表達，尤其是非小細胞肺癌中，且與分化程度有關；遠癌肺組織中無P-gp 表達[14]，因此，P-gp 的過度表達可能是疾病狀態的預警。除了疾病，香煙中的煙霧可能也會影響肺組織P-gp的表達，是影響肺氣腫嚴重程度的關鍵[15]進一步了解肺組織P-gp的表達和疾病的相關性，可能有助于更好地了解呼吸系統疾病致病機制。

3.2 胃腸道

胃腸道是人體抵御口腔毒素和藥物的第一道防線，P-gp 在保護腸道中起著關鍵作用[16]。P-gp 在小腸中主要分布在成熟上皮細胞的頂端，而隱窩細胞中無法檢測到。與其他轉運蛋白不同，P-gp在腸道中的表達量不是一成不變的，而是從十二指腸到結腸逐漸增加，尤其是結腸及遠端腸壁柱狀上皮細胞的頂端[17]。腸腔細胞上高度分化絨毛具有吸收功能，而轉運蛋白可以阻止和/或調控某些外來物質或其代謝產物從腸道進入循環，這可能也是藥物解毒的主要途徑。在胃腸道，P-gp會與細胞色素 P 4 5 0 3 A 4 酶共同作用，促進藥物的吸收與代謝。

P-gp表達與胃腸道疾病相關，如MDR1a基因敲除的小鼠無法正常表達 P - g p ，更容易發展成炎癥性腸病[18]。生理狀況下，P-gp 可以阻止誘導炎癥的細菌和細菌產物的積累，炎癥狀態改變了 的表達。Zhang等[19]發現潰瘍性結腸炎患者的乙狀結腸細胞上，外排轉運體P-gp的表達較正常細胞顯著下降。

在結腸癌中，P-gp低于正常水平；而在幽門螺桿菌感染的胃癌細胞上， P - g p 的表達水平高于正常胃黏膜細胞[20]。由此可見， 在不同腫瘤細胞上發揮著特異性的生物學功能。此外， 促進藥物代謝的同時，介導的藥物外排也會導致口服藥物的吸收差、變異度大，降低了藥物的生物利用度。因而，P-gp抑制劑的使用，可能為提高藥物療效提供新的治療靶點。除了疾病和藥物，年齡因素也會對P-gp產生影響。Guo等[21]研究表明，4周齡肉雞空腸和回腸中P-gpmRNA表達水平顯著高于其他年齡，而十二指腸中表達水平不受年齡因素影響。

3.3 肝臟

肝膽在物質代謝和排泄過程中發揮重要作用離不開轉運蛋白。P-gp在肝細胞的小管頂端膜表達，可以將藥物或代謝產物從肝細胞排泄到血液或膽汁中，進而影響藥物暴露、藥效和代謝酶等。腸道細胞表達的轉運蛋白在肝細胞也有表達，因此，作為這些轉運蛋白底物的外來物質，如果在腸道中逃逸，將進入肝門靜脈循環，并可能被排泄到膽汁中。

生理狀態下，肝臟中 表達會隨著年齡增大而增加[22]。病理狀態下，機體也可以調控 的表達，進而保護肝細胞免受外來物質侵害。 還與肝細胞的凋亡和分化有關，大鼠肝臟癌前結節和肝癌組織中，P-gp 的表達明顯高于正常組織[23]。關于機制的探討，目前研究認為， P - g p 可以與促癌因子Bcl-xL蛋白相互作用，進而抑制Caspase介導凋亡；此外，P-gp與Src激酶相互作用，誘導膜聯蛋白A2磷酸化，進一步導致癌細胞侵襲性增強[24]。此外，P-gp 也會在膽囊癌中表達[25]，進一步說明 的過表達可能提示不良的預后結局。使用小干擾RNA敲除P-gp或使用P-gp抑制劑可能為治療提供新途徑。

3.4 泌尿系統

腎臟在調節機體內環境平衡方面具有重要的功能，包括調節體液容量和電解質成分。同時，腎臟也是人體最重要的排泄器官，由多種轉運體介導腎小管的分泌和重吸收。其中，P-gp具有廣泛的底物選擇性，主要存在于近端小管上皮細胞的頂端膜/刷狀緣側/管腔側，發揮著將內源性物質、藥物及其代謝物、毒性分子清除到尿液中的重要作用。研究表明， P - g p 基因缺陷小鼠會出現腎小球濾過率和腎血槳流量降低，尿流量增加，尿液中鈉、氨基酸、低分子量蛋白、葡萄糖和鈣丟失等腎小管功能障礙的表現，進一步表明P-gp 在腎臟調節中的重要地位[26]

P-gp在腎上腺皮質和髓質細胞表面彌漫性分布，無極性。相比正常組織，P-gp在泌尿系統不同部位的腫瘤中，其表達會發生變化。如，P-gp在正常膀胱和高級別膀胱癌組織中有較高表達，而在低級別膀胱組織中表達較低；P-gp 在前列腺患者中表達下調[27-28]Huang等[29]研究表明腎癌細胞通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti-vatedproteinkinase，MAPK）/細胞外信號調節激酶通路下調 的表達。由此猜測，P-gp表達可能參與泌尿系統腫瘤分化過程，與生存率有關。此外，癌癥狀態下，機體可能會主動下調細胞膜上P-gp表達來增加細胞內治療藥物濃度，提高藥物療效。也有研究表明， 會隨著年齡增大而減少，而腫瘤往往好發于老年人群，年齡因素也可能造成了 P - g p 表達下調[22]因此，通過多種模式下調P-gp的表達可能為克服泌尿系統腫瘤及藥物多重耐藥帶來新途徑[30] 。

腎臟和腸道中的 P - g p 也會發生相互作用，共同影響藥物生物利用度。如利福平和地高辛聯合應用時，地高辛的血藥濃度明顯升高，但是其腎清除率及半衰期卻無改變[31]。總之，了解腎臟轉運機制有助于獲得藥物在腎臟的排泄動力學、毒性蓄積機制，為臨床合理用藥、提高藥物生物利用度提供更科學的參考。

3.5 中樞神經系統

血-腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）是一個復雜而精細的生物屏障，平衡營養物質的流入和廢物、毒素和藥物的流出，以維持中樞神經系統的穩態。1989 年，首次驗證了 在BBB上的保護作用[32]在人BBB上，P-gp定位于細胞的腔膜（面向血液）及對腔膜（面向腦細胞外液）；而在嚙齒類動物BBB上，P-gp定位于細胞的腔膜（面向血液）。血-腦脊液屏障位于腦室脈絡叢，由脈絡叢上皮細胞及細胞間緊密連接構成，是血液與腦脊液之間營養運輸、物質交換的主要場所。 P - g p 表達于脈絡叢上皮細胞，對調控腦脊液成分穩定發揮重要作用。在人及大鼠脈絡叢上皮細胞上，P-gp 均定位于細胞的頂端[33]。血－腦脊髓屏障以毛細血管為基礎，將脊髓和外周隔開。在嚙齒動物中，P-gp定位于脊髓毛細血管內皮細胞的管腔質膜上，表達量少于腦毛細血管中[34]。此外，P-gP還在星形膠質細胞、小膠質細胞等中表達[35]

在BBB中，調控 的主要途徑有：（1）核受體。核受體是關鍵的轉錄因子，包括皮質激素受體、糖皮質激素受體、孕烷X受體、組成型雄烷受體和維生素D受體等。核受體被配體（如激素、維生素等）激活后，與熱休克蛋白或視黃醇X受體形成同源或異源二聚體，結合靶基因啟動子區域的特定元件，調控ABCB1基因的轉錄，從而改變 的表達和活性；（2）炎癥和氧化應激信號轉導。炎癥過程中，核因子-κ B 、腫瘤壞死因子- 、前列腺素是3個關鍵調控因素。此外，氧化應激過程中產生的活性氧也會激活信號通路調控轉錄；（3）受體酪氨酸激酶/生長因子信號轉導，主要包括Janus激酶－信號轉導及轉錄激活因子3、血管內皮生長因子和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B等[4]。此外，還有腺苷受體、晝夜節律和腫瘤抑制蛋白P53等也參與到P-gp的調控中?？傊捎跈C體的復雜性，生理和病理狀態下，上述機制相互作用，共同精細調控P-gp的表達和活性，以應對不斷變化的內外環境。

P-gp與多種中樞神經系統疾病相關。如，P-gp表達和蛋白活性下降引起大腦中Aβ清除減少可能是阿爾茨海默病發病機制之一。此外， P - g p 還會導致多種治療藥物外排，進而限制癲癇、腦腫瘤、中樞神經系統感染性疾病和肌萎縮側索硬化等疾病的治療。疾病狀態下，屏障結構和功能改變擾亂了血液、腦組織間液和腦脊液之間成分的穩態；包括P-gp在內的多種轉運蛋白表達和活性改變也會影響到藥物的治療[36]因此，進一步探究不同疾病下 發揮的功能和機制，將可能為疾病的治療提供新的靶點。

3.6 血-睪丸屏障

與BBB相似，血-睪丸屏障（blood-testisbarrier，BTB）由靠近精小管生發上皮基底膜的支持細胞產生，是哺乳動物最強的血組織屏障[37]。 也被認為是BTB的重要組成部分，一方面可以將營養物質輸送至生精小管，保證睪丸的正常生理功能；另一方面可以限制內源性代謝產物和外來生物的侵害，保護成熟的生殖細胞[38]。 P - g p 在睪丸毛細血管內皮細胞的管腔表面高度表達，此外， P - g p 也在間質細胞、睪丸巨噬細胞、管周細胞和支持細胞中表達。然而，這種轉運蛋白在有絲分裂和減數分裂的生殖細胞中無表達，這可能解釋了這種細胞類型對抗癌藥物治療相關毒性的敏感性。而P-gp在單倍體精子中表達反映了較發達配子的相對耐藥性。因此，P-gp可能參與了對睪丸內體細胞的保護，并可能通過辜丸類固醇的轉運影響輸精管的微環境；然而，后一種功能尚無令人信服的證據。

針對睪丸腫瘤的化療藥物、男性避孕藥和抗感染等藥物的有效性取決于其透過 BTB 的能力[39]。了解BTB上P-gp的調控控制，有助于優化設計藥物、改善患者預后和生活質量。

3.7 胎盤屏障

胎盤是聯系胎兒和母體的重要器官。在人類和嚙齒動物中， 大多位于合胞體滋養層細胞的刷狀絨毛膜上（也稱母體側），其表達量是腎中的2倍、肝臟中的4倍[40]；而在胎兒毛細血管的上皮細胞中并未表達。胎盤中的外排轉運蛋白 P - g p 在整個妊娠期高度表達，以減少外源物的胎兒暴露，發揮著重要的屏障作用。

生理狀態下，P-gp的表達受妊娠時間、胎盤含氧量和內源性激素，如雌激素、糖皮質激素和人絨毛膜促性腺激素等水平影響。在妊娠早期，P-gp表達比足月高，可以阻止有害物質和母體糖皮質激素進入，防止胎兒早產；在妊娠后期，P-gp表達下調，母體皮質醇進人，促進胎兒成熟和臨產分娩[41]。病理狀態下，孕期不良環境，包括外源性環境因素和母體健康因素會導致胎盤 表達和活性改變。有報道糖皮質激素受體和孕烷X受體信號途徑下調 P - g p 表達[42]；炎癥狀態下，促炎細胞因子也會激活核因子- κ B 、Janus激酶-信號轉導及轉錄激活因子3等途徑下調 表達[43]。此外，孕期攝入過多脂肪、膽固醇或一些藥物，如氨氯地平、利福平等，會以競爭性或非競爭性抑制的方式減弱 的轉運活性[43]。相反，缺氧、人類免疫缺陷病毒感染和地塞米松等則會上調P-gp的表達[44]。因此，了解胎盤屏障上 P - g p 表達和調控機制有助于妊娠期合理、安全用藥，如合用轉運體抑制劑，以減少胎兒藥物暴露。

3.8 血-視網膜屏障

抗癌藥物在不斷發展的同時，也帶來一定程度的器官毒性，包括眼毒性，尤其是視網膜毒性[45]。藥物從血液到視網膜的分布受到血液-視網膜屏障（blood-retinalbarrier，BRB）的嚴格控制，該屏障包括內部BRB和外部BRB。內部BRB是由周細胞、星形細胞和Muller細胞包圍的視網膜內毛細血管內皮細胞形成的，在結構上類似于BBB。外部BRB是由緊密的視網膜色素上皮形成的，它將神經組織在其頂端和血液（即脈絡膜循環）在其基底外側分開。

對于視網膜，來自體外和臨床前研究的證據表明，內部BRB同時表達 和乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein，BCRP），且BCRP更豐富，其表達量大約是 P - g p 的3倍[46]，但二者的表達量和活性均低于 。在外部 BRB，MDR 相關蛋白是最豐富的ABC轉運蛋白， P - g p 和BCRP可能缺失或表達程度較低。與其他組織中的功能不同，血眼屏障處的P-gp對藥物進行逆向轉運，反而增加了眼中藥物濃度，增強了藥物療效[41]。一些分子靶向抗癌藥物，如MAPK抑制劑，在臨床使用過程中也觀察到一些視網膜不良事件（如視網膜脫離、視網膜血管阻塞、視神經病變），可能與抗癌藥物干擾MAPK途徑有關[48]由此可見， 在視網膜的物質分布和毒性中發揮重要作用。

3.9 皮膚

皮膚是人體最大器官，除了物理屏障角質層，皮膚化學屏障中的轉運蛋白也對內源性和外源性物質的代謝、轉運起到屏障作用。傳統觀點認為，角質層是限制藥物透皮吸收進入系統循環的屏障。Hashimoto等[49]研究發現，在皮膚上表達的外排轉運蛋白 反而會促進部分類固醇激素的透皮吸收，與 P - g p 在其他組織中的功能不同。關于 在皮膚上的定位表達，目前存在爭議。Hashimoto等[50]研究表明，P-gp在表皮層和毛囊中具有豐富的表達。而Skazik等[51]則認為，P-gp主要表達于真皮層，而表皮層和汗腺周圍較少表達。

一些皮膚疾病可以改變P-gp的表達。除了過敏相關的皮膚疾病，P-gp在皮膚腫瘤中的表達也高于正常皮膚組織，如Bowen病、皮膚鱗狀細胞癌和Paget病，且惡性度越高，細胞分化越差， 表達也會越多[52]。此外，Gegotek 等[53]的研究表明，暴露于紫外線輻射也會導致皮膚P-gp轉運活性的增加。對皮膚上P-gp的功能、分布及表達的調控機制深入研究，以減少藥物和化妝品帶來的全身暴露，對經皮給藥和化妝品的研發具有意義。

3.10 血液

P-gp在抗癌藥物的跨膜轉運中發揮著重要作用。血液系統疾病治療中的主要問題是對化學治療劑的耐藥性。研究表明 P - g p 的表達與造血細胞表型和成熟程度相關。未成熟的 細胞中， P - g p 表達和活性更高[54]。淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者中，P-gp表達偏低，但是在化療和復發的治療過程中會過度表達 。同樣，急性髓系白血病患者中約有 30 % （20的患者表達 ，而在復發時表達和活性均會增強[56]。此后，Gupta等[57]和 Nagappa等[58]研究表明，抑制P-gp的表達可以克服白血病細胞對伊馬替尼耐藥性，且血槳中伊馬替尼的濃度與抑制程度相關。由此， P - g p 作為白血病治療的潛在靶點，為克服MDR帶來新的可能。

除上述組織器官外，P-gp在胰腺、大鼠耳蝸中也有表達，特別是血迷路屏障[59]?？傊?，P-gp廣泛分布，與其余轉運蛋白之間相互協調，共同抵御外來物質的人侵，維系機體內外環境之間的動態平衡。

4總結與展望

P-gp作為機體最重要的外排轉運蛋白之一，在不同組織、不同底物的轉運過程中發揮著不同作用，也會對藥物的代謝動力學產生影響。雖然 P - g p 在保護機體穩定性上具有重要意義，但也會限制多種藥物進入細胞，進而妨礙疾病治療效果。針對這一問題，目前已有P-gp表達通路和轉錄因子調節劑、P-gp特異性抑制劑及基于中藥的多靶點逆轉劑等多種藥物干預。此外，也有體細胞、細胞因子、單克隆抗體及基因療法等多種新型生物治療方法調控，但上述藥物和方法在帶來獲益的同時，也存在著生物安全性等方面的問題。因此，開發有效性好、可行性強、選擇性高和不良反應小的靶向調控藥物，開展大量的體外和臨床試驗，開創個性化、多模態的聯合治療，可能是克服多重耐藥的重要方向。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明趙家華：研究設計、文獻搜集、篩選與整理、文章起草及修改；楊小諷、許曉嬌、劉睿、莊田田：研究選題、文章審閱；趙家華、張家堂：文章審閱和修訂、對學術問題進行解答，并同意對研究工作誠信負責

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（收稿日期：2024-05-07）