肝硬化睡眠障礙的研究進展

Research Progress on Sleep Disorders in Cirrhosis

LIU Zhaoxia’ ，YANG Lei1 ，GUO Feng2

（1 The Fourth Clinical Medical Colege of Xinjiang Medical University，Urumqi 83oo99，China;2 Xinjiang Uygur Autonomous Region Traditional Chinese Medicine Hospital，Urumqi 83oo99，China）

AbstractSlepdisordersarecommon clinical manifestations intheprogresioofcirhosis，withaprevalenceofapproximately （204號 42% to 65% .Thesedisorders present in various forms，including insomnia，daytime sleepiness，andsleep-wake cycle inversion.Cirrosisndsleepdisordersexhbitadirectioalelatioship.Ononehand，theseverityfihosisisposivelyoelatd withthe prevalenceofsleepdisorders；ontheotherhand，poorsleepqualityexacerbates liver inflammation，promotestheprogressionoffbrosis，ndeasstssoietypriondfriluatelypctigptintalitflied sis.Thisviciouscycleunderscores theneedforgreatercinicalatention.Thisreviewsummarizestherecentadvances inthepatho genesisndspecificmanifestationsofsleepdisordersinihosisofdifrentetologies，mingtohancecliniciansawres， improve prognosis，and elevate the quality of life forpatientswith cirrhosis.

Keywords Cirrhosis；Sleep disorders；Pathogenesis；Assessment tools中圖分類號： R657.3+1 ;R338. 63 文獻標識碼：A doi：10.3969/j. issn.2095-7130.2025.02.062

肝硬化是肝病的終末期階段，由于各種慢性肝病遷延不愈，患者肝功能損傷嚴重，肝臟生理結構改變，不良事件發生概率增加，生命質量受到顯著影響。研究證實 42%～65% 的肝硬化患者存在睡眠障礙（SleepDisorder，SD），盡管病因不同，患病率有所差異，但總體而言，患病率與肝病嚴重程度正相關[1]。失眠（入睡及維持睡眠狀態存在困難）、日間嗜睡以及睡眠-覺醒倒置（晝夜節律紊亂）是肝硬化患者常見SD形式[2]，SD不僅能誘發氧化應激，活化TNF- σ?α∝ ，加重肝臟炎癥反應，推動纖維化進展[3]，還可以損害機體免疫系統[4]。研究發現，SD顯著減少抗腫瘤CD3T細胞和NK細胞的數量，增加了免疫抑制性CD11b細胞的數量，促進腫瘤微環境中的免疫抑制，加速腫瘤生長[4]。此外，睡眠障礙還可以通過增加跌倒[5焦慮抑郁°發生風險等方式，降低肝硬化患者的生命質量，間接影響其病情發展及預后，綜上所述，睡眠質量對肝硬化患者的重要性可見一斑。

1肝硬化睡眠障礙的發生機制

晝夜節律是機體的周期振蕩，以調控自身生理狀態、行為活動與晝夜交替相同步，生物鐘系統包括下丘腦視交叉上核（SuprachiasmaticNucleus，SCN）內的中樞部分及心、肝、腎、腸道等器官的外周部分組成[7]。肝臟是外周生物鐘的重要組成部分，是機體重要的代謝器官之一，其功能異常勢必影響中心生物鐘的晝夜節律，而晝夜節律紊亂又將擾亂肝臟代謝，進一步推動肝病進展，肝硬化SD可能的發生機制及二者的相互影響見圖1。

1.1褪黑素代謝障礙褪黑素（Melatonin，MT）是一種分泌于松果體的受光線調控的激素，經肝酶細胞色素P450代謝排出體外，具有抑制神經元活動，調節睡眠及晝夜節律的作用[8]。肝硬化導致肝臟代謝能力下降，肝酶細胞對褪黑素清除能力減弱，患者褪黑素分泌節律異常，日間血清褪黑素水平升高，夜間褪黑素分泌峰值延遲出現，表現為日間嗜睡，夜間人睡困難[6] 。

1.2高氨血癥在肝硬化過程中，肝細胞大量壞死，殘存肝細胞再生能力增強，形成假小葉，導致肝臟結構發生改變，影響肝臟對氨的代謝和轉化。此外，肝硬化導致門靜脈高壓，血液循環受阻，腸道產生的氨繞過肝臟直接進人血液循環，最終進入大腦中樞，對松果體產生毒性，影響其褪黑素的分泌，并直接影響SCN對光線的感知，造成晝夜節律紊亂。研究發現高氨血癥導致肝硬化患者嗜睡發生增加，而通過口服乳果糖，其動脈氨水平明顯下降，睡眠質量明顯改善。

1.3菌群失調肝臟與腸道及其菌群通過門靜脈系統的雙向交流構成腸-肝軸，在健康狀態下，正常的腸道菌群及完整的腸道屏障可以抵抗細菌、內毒素等入血，維持膽汁酸代謝平衡，輔助肝臟對脂質、糖類、能量進行代謝。菌群失調不僅導致腸道通透性增加，進入肝臟的內毒素物質增多，還會激活toll樣受體，加重肝臟炎癥及纖維化程度[10]。外國學者[1]通過對受試者糞便進行基因測序發現參與試驗的47例肝硬化患者全部存在菌群失調。腸道內的微生物群可產生 γ -氨基丁酸（GABA）、多巴胺、血清素（5-HT）等多種代謝物，通過腦-腸-微生物群軸（BGMA）影響機體睡眠調節[10]，而長時間睡眠異常會進一步損害受試者腸道微生物群多樣性，二者形成惡性循環。

1.4體溫調節異常生理狀態下，人體在入睡前會通過外周血管擴張進行熱量的重新分配，核心溫度下降而遠端皮膚溫度升高，當遠-近端溫度梯度接近于0時，機體進入睡眠狀態[12]。肝硬化患者門靜脈壓力升高，血流減少，全身性血管擴張導致引起高動力循環綜合征，熱量由中心向四處發散受阻[3] 。丨項研究通過觀察肝硬化患者及健康對照組 24h 體溫變化發現，肝硬化患者近端溫度更高，遠-近端溫度差高于健康對照組，且全天體溫變化未見明顯節律性，睡眠情況與體溫變化存在相關性[14] O

1.5糖代謝異常肝臟是葡萄糖生成和儲存的重要器官，在維持人體葡萄糖穩態中發揮重要作用。肝病末期肝實質細胞大量損傷，影響其對葡萄糖法人攝取、儲存及代謝能，常發生糖耐量異常。大量研究發現，血糖異常與睡眠障礙的發生以及肝纖維化進展密切關系，監測血糖水平可以用于預測肝臟相關事件的發生[15] O

2肝硬化患者睡眠障礙的評估方法

目前尚無針對肝硬化患者睡眠情況的評估量表，常用的睡眠評估方法可分為客觀及主觀2種，針對各種評估方式的優缺點進行梳理總結可見表1。

2.1 客觀評估方法 1）睡眠多導圖（Polysomnogram，PSG）：PSG通過采集患者的心電、腦電參數，結合呼吸、血氧飽和度等生理指標，客觀評估受試者睡眠情況，是目前公認的診斷睡眠障礙的金標準，但由于其操作復雜，對環境要求較高，且導聯眾多，易影響睡眠質量，實用性有所欠缺[16]。目前多見于代謝相關脂肪性肝病（Metabolic-associatedFattyLiverDisease，MAFLD）患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）的評估。一項meta分析發現[17]，MAFLD與OSAS 的嚴重程度具有一致性，強調定期PSG檢測的重要性。2）體動記錄儀：體動記錄儀具有佩戴簡單、價格低廉、對睡眠活動影響小等優勢，但存在檢測精度差的短板[16]。MINJEEKIM等[18]使用活動記錄儀來評估睡眠質量，發現肝硬化患者具有睡眠時間碎片化，睡眠質量差的特點。

2.2主觀評估方法1）匹茲堡睡眠質量指數量表（PittsburghSleepQualityIndex，PSQI）：由19個自評條目和5個他評條目組成，包含主觀睡眠質量、睡眠效率、日間功能障礙等方面，總分21分，得分越高代表睡眠質量越差[16]。PSQI引入時間早，效度及信度高，在肝病患者中應用較為廣泛。研究顯示[19]肝硬化患者PSQI得分明顯高于健康人，肝硬化并發肝性腦病（HepaticEncephalopathy，HE）的患者PSQI得分則高于無HE的患者。2）Epworth嗜睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）：常用于評估受試者日間嗜睡程度，當得分 gt;10 分則考慮為日間過度嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness，EDS）[16]。研究發現，無HE的肝硬化患者EDS的發生率約為44.5% ，其中Child-Turcotte-Pugh得分、焦慮抑郁狀態等因素與EDS 相關[20] 。

2.3 不同病因肝硬化與睡眠障礙

不同病因所致肝硬化患者睡眠障礙的發生率略有差異，其臨床表現也有所不同，通過對相關文獻進行梳理總結見表2。

2.3.1 慢性乙型病毒性肝炎（ChronicHepatitisB，HBV） 一項納入747例HBV患者的研究顯示[21]SD的發生率約為 25%～56% ，病程長短及轉氨酶水平是其獨立危險因素。與代償期乙肝肝硬化患者比較，失代償期乙肝肝硬化患者睡眠障礙發生率顯著升高，通過12個月抗乙肝病毒治療后，受試者睡眠質量獲得改善，且恩替卡韋聯合于擾素觀察組睡眠質量、生命質量明顯高于單純恩替卡韋觀察組[22]這提示抗病毒治療可以通過改善HBV患者肝功能，提高其睡眠質量。

2.3.2代謝相關脂肪性肝病（Metabolic-associatedFattyLiverDisease，MAFLD）代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是一種以肝臟脂肪過度沉積為特征的代謝性疾病，研究分析顯示，與健康對照組比較，MAFLD患者更容易發生SD，年齡、肝脂肪變性程度及肝纖維化程度與 SD 嚴重程度正相關[19]。而異常睡眠模式可能抑制AMPK/SIRT1/PGC- ??1α∝ 通路，導致肝臟脂質代謝失調，脂肪合成相關基因表達增強，加重 MAFLD[23]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Ob-structiveSleepApneaSyndrome，OSAS）是MAFLD患者常見的睡眠障礙類型，上氣道狹窄或阻塞導致的慢性間歇性缺氧（ChronicIntermittent Hypoxia，CIH），是睡眠障礙與MAFLD相互影響的中心環節。研究證實，CIH會導致NAFLD患者發生胰島素抵抗，激活炎癥反應，加速肝纖維化進展[24]。另有研究證實，在MAFLD患者中，肝臟脂肪病變嚴重程度與OSAS發生率正相關，且肝纖維化組OSAS發生率顯著高于無纖維化組，OSAS是MAFLD肝脂肪病變嚴重程度的獨立危險因素[25] 。

2.3.3 原發性膽汁性膽管炎（PrimaryBiliaryCholangitis，PBC）是一種慢性肝內膽汁淤積性自身免疫性疾病，肝內膽管的炎癥和纖維化，導致膽汁流動受阻，引起皮膚瘙癢癥狀。研究發現，PBC伴瘙癢患者睡眠相關問題發生概率明顯高于單純PBC患者，生命質量受到嚴重影響[26]。這意味著臨床醫生或許可以通過減輕瘙癢程度提高患者睡眠及生命質量。Seladelpar是一種過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，可以有效抗膽汁淤積， 78%～81% 的PBC患者在服用該藥物后瘙癢與睡眠障礙的情況得到改善[27]

2.3.4 肝豆狀核變性疾病（Wilson'sDisease，WD）

WD 病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是較為少見的慢性肝病。一項納入了501名受試者的 meta 分析顯示[28]， 54.1% 的 WD 患者存在睡眠障礙。基于多導睡眠圖監測發現WD患者快速眼動入睡潛伏期延長，總睡眠時間減少和睡眠效率低，其自我報告的癥狀主要包括夜間失眠及日間過度嗜睡[29] O

2.3.5 肝癌（HepatocellularCarcinoma，HCC） 肝癌是最嚴重的肝臟相關惡性疾病之一，具有高死亡率的特點，手術治療是臨床常用手段。李繁榮等[30]對205例接受肝切除手術的HCC患者睡眠情況進行評估發現，SD發生率約為 52.1%～63.4% 。

3總結

SD在肝硬化患者中十分常見，發生率約為42%～65% ，主要表現包括失眠（人睡及維持睡眠狀態存在困難），日間嗜睡以及睡眠-覺醒倒置（晝夜節律紊亂）。肝硬化導致肝功能受損，對褪黑素、血氨、糖類等代謝紊亂，肝組織及血管形態改變，出現體溫調節異常，腸道菌群失調，影響患者睡眠質量，而不良睡眠模式進一步加重肝臟炎癥，促進肝纖維化進展，同時增加焦慮抑郁、跌倒等風險，降低患者生命質量，影響其病情發展及預后，二者之間的惡性循環值得關注。可惜的是，現有評估手段存在諸多弊端，尚無針對肝硬化患者睡眠狀況的專科量表，因此對肝硬化患者睡眠情況的評估可能存在偏差。在治療方面，可供肝硬化睡眠障礙患者選擇的治療方案并不多，目前以積極治療原發病配合鎮靜安神為常用手段，但鎮靜安神藥的使用與肝臟功能之間存在微妙的平衡，尚無針對肝硬化患者睡眠改善的推薦用藥，不恰當的使用無疑會進一步增加肝臟負擔。即使通過肝移植徹底逆轉肝臟疾病狀態，仍無法在短期內改善患者睡眠狀況。因此，還需開展更多的深入研究，為肝硬化睡眠障礙患者的評估及治療提供新思路、新方法，從而減少不良預后的發生，提高患者生命質量。

利益沖突聲明：無。

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