PI3K/Akt信號通路在中醫藥靶向骨關節炎中的應用研究

Applicationof PI3K/Akt Signaling Pathway in Traditional Chinese Medicine Targeting Osteoarthritis

ZHANGDeyu1，PANShengqiang1，LINing2

（1.Clinical CollegeofTraditional ChineseMedicine，Gansu UniversityofTraditional Chinese Medicine，

Lanzhou 73000o， Gansu， China；

2.DepartmentofOrtopedicsndTaumatologyintaoHospitalofaditionalCineseedicin，LintaoO，GsuCina） Abstractarilodtoalreatofadearireisetieat ClinicalndexperimealstudieshavefoundthattraditialCinesemedicinecaniterfewitheourrencendprogressiofAby participatinginhAtsialigthecifnslatedatioofecartililsi andfunctionalracteritofhodrocsbctiatigteifaatorysposeioedinktigalingtatede jointuiuevaadeadeohtldegessefoet signalingpatrovidesargetsndeasfradiioalCineseedcintteveeiOutearlativelylatedasd systematidiscusiosereforesedth3K/AtsigalingathathesearchulsftaditoalCneseicieod compoundpresitosotisatyinecetearsreoredutindertprovideeoreticalbasisforliicalprevetiondtrat of OA.

KeyWords：Osteoarthritis；PI3K/Akt signalingpathway；Traditional Chinese medicine

骨關節炎（osteoarthritis，OA）本質上是一種退行性疾病，現代醫學認為OA病因主要涉及滑膜組織炎癥變化、不平衡的氧化應激和調節軟骨合成代謝和分解代謝的基因的異常表達，這些基因可能是由年齡、肥胖、炎癥、創傷和遺傳因素等多種潛在危險引起或加劇[12]。我國40歲以上人群原發性骨性關節炎的發病率約為 4 6 . 3 % ，并且每年都在增加[3。到目前為止，OA的非手術治療，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）和物理療法尚未逆轉疾病的進程，并且其在骨性關節炎中廣泛用于臨床緩解疼痛和腫脹，但不能改善軟骨退行性變化，并與胃腸道副作用有關，手術被認為是OA晚期疾病進展的最終選擇。因此，尋求更加準確、有效、實用的OA靶向干預藥物越來越吸引學者的關注。

PI3K/Akt信號通路不僅對關節組織的正常代謝至關重要，而且與OA的發生密切相關。此外，單味中藥的有效成分及部分經典中藥復方的藥理學研究均與OA有分子靶點的對應關系。報道指出，中醫藥是通過防止蛋白多糖和Ⅱ型膠原的丟失和促進軟骨細胞增殖來保護關節軟骨[8，其多通路、多靶點以及君臣配伍的經典中醫思維已經彰顯了中醫藥干預OA的突出優勢。因此，基于PI3K/Akt信號通路以及其相關干預OA的作用機制，本文對中藥單體及中藥復方的研究進展予以歸納，為臨床更合理運用中醫藥治療OA以及開發其在體內對OA的靶向干預奠定理論依據。

1PI3K/Akt信號通路的特性與功能

PI3K包括三類分子（I、Ⅱ、Ⅲ）。其中，對各種生物活性有價值的PI3KI類是研究最多的[0]，PI3KI類是含有調節亞單位（即 p8 5 ）和催化亞單位（p110s）的異二聚體，調節亞基和催化亞基之間的結合穩定了PI3K[]，激活的PI3K將磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），并進一步激活下游效應器，即 。蛋白激酶B（Akt是PI3K信號傳導的重要信使，在典型的PI3K/Akt途徑中，磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）和Akt通過pleckstrin同源性（PH）域募集到細胞膜的內表面，其中PDK1在 T h r3 0 8 1 0 處啟動Akt1磷酸化。另一個重要的Akt激活途徑由mTORC2介導，mTORC2與Akt的調節疏水結構域相互作用，使其在 s e r4 7 3 1 1 磷酸化。激活的Akt轉移到其他細胞區室中，以激活各種下游底物，例如蛋白激酶、E3泛素連接酶、小G蛋白的調節劑、代謝酶、轉錄因子和細胞周期調節劑[12]。

此外，PI3K/Akt信號通路與自噬密切相關，PI3K/Akt通路對自噬調節切入點是，它能夠整合來自細胞環境的信號和其他信號通路，如MEK/ERK和MAPK/JNK通路，最終調節自噬反應的命運[13.14]。另一個通過活性氧可促進自噬[15]，活性氧是細胞代謝的副產物，可在細胞質、線粒體和其他細胞器中產生，通常參與促生存信號[，活性氧是激活PI3K/Akt信號通路所必需的，而PI3K/Akt信號通路又參與調節活性氧穩態，有利于細胞生長和增殖。KmaL等[18]報道指出，PI3K軸是mTORC2蛋白的上游調節器，Akt通過激活雷帕霉素復合物 ）的機械靶點和阻止自噬基因表達發揮作用。AMP活化蛋白激酶（AMPK）蛋白抵消Akt的作用。在中等活性氧水平下，mTORC1和mTORC2抑制自噬，但在高活性氧水平下，mTORC2可通過自噬促進細胞衰老。

2PI3K/Akt信號通路與骨性關節炎

PI3K/AKT信號通路是通過調節滑膜炎癥、軟骨細胞增殖與凋亡、軟骨內穩態以及自噬等功能來干預OA的。OA的發病機制和發病癥狀與炎癥密切相關[1]，炎癥細胞介導的炎癥介質是OA根本病理變化，治療當重視炎癥微環境的調節[2]，參與OA進展的軟骨細胞和滑膜細胞產生的炎癥介質，如IL-1b和一氧化氮（NO）可以加速OA軟骨降解[21]。尤其是，IL-1b可通過激活復雜的信號通路網絡觸發強烈的炎癥反應，其中PI3K/Akt信號通路與IL-1b誘導的炎癥密切相關[22]，大量研究表明[23.24]，PI3K和Akt在IL-1b 的刺激下迅速磷酸化。軟骨細胞（軟骨中唯一的細胞類型）是軟骨健康和功能的主要載體[25]。軟骨的降解與軟骨細胞的過度凋亡和增殖減少密切相關[2]，雌二醇介導的PI3K/Akt激活顯著促進大鼠OA模型軟骨細胞的細胞增殖[2。除了調節細胞增殖外，PI3K/Akt還可以通過防止軟骨細胞凋亡來減少軟骨退變，關節軟骨細胞中一氧化氮的過度產生通過調節包括PI3K/Akt信號在內的多種細胞內信號過程誘導細胞凋亡[28]，同時炎癥因子IL-1b 通過抑制PI3K和Akt成為活性細胞凋亡的關鍵誘導劑[29]。因此，從病理學角度PI3K/Akt信號通路負性調節軟骨細胞凋亡，激活的信號可通過減少軟骨細胞凋亡來預防OA的發生。軟骨內穩態是指細胞外基質的合成與其降解平衡的狀態，是OA發病的助力因素30，研究已經證明細胞內PI3K/Akt信號通路與OA發病過程中細胞外基質變化有關[31。PI3K/Akt通路激活導致下游 通路的激活，促使 I

3中醫藥對膝骨關節炎中PI3K/Akt信號通路的 干預

3.1中藥單體及有效成分對膝骨關節炎中PI3K/Akt信號通路的干預當歸是一種用于治療貧血、促進血液流動的傳統草藥，并被用作滋補劑[4。前胡素是一種從當歸中提取的吡喃香豆素化合物，HeL等[43]研究發現，前胡素可通過減少ADAMTS（一種具有血栓反應蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶）和基質金屬蛋白酶的分泌，抑制IL-1β介導的炎癥反應和細胞外基質的分解，從而阻斷PI3K/Akt信號通路的興奮，抑制OA炎癥反應、降低血清炎癥因子水平和滑膜軟骨細胞的分解代謝，以調控膝骨關節炎的炎癥環境。

淫羊藿苷是淫羊藿介質的主要成分之一，是一種8-異戊烯黃酮甙，具有改善心血管功能、促進造血功能、保護神經元損傷、抗骨質疏松作用和增強性功能[44]。MiB等[45報道顯示，淫羊藿苷通過激活自噬減輕 信號介導的軟骨細胞凋亡，并可能作為治療OA中軟骨組織的一種有前景的化合物。有研究發現4，在膝骨關節炎的實驗大鼠中淫羊藿苷通過激活軟骨細胞中的自噬并以劑量依賴性方式降低其凋亡率，同時體外驗證實驗結果也表明，PI3K過度表達后，淫羊藿苷對OA軟骨細胞的保護作用和自噬激活作用均被消除。可見，淫羊藿苷是通過介導PI3K/Akt信號調節軟骨細胞自噬來緩解膝骨關節炎癥狀。

麥芽酚（3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮）是人參根中的一種成分，常用于提高食品風味47。有報道指出麥芽酚可以通過抑制PI3K/Akt信號通路來預防腎損傷[48]。LuH等[49為了確定麥芽酚對PI3K/Akt信號通路的影響，采用Westernblotting法評估IL-1β誘導的PI3K和Akt磷酸化，結果顯示麥芽酚明顯抑制了人OA軟骨細胞中由 I L-1 β 誘導的PI3K/Akt和 的磷酸化，因此推斷麥芽酚不僅可以減少炎癥反應，抑制人軟骨細胞中膠原蛋白Ⅱ和聚集蛋白聚糖的降解，而且借助阻斷由PI3K/Akt信號通路調節的NF- 通路來改善關節軟骨損傷，減弱OA小鼠模型中癥狀的進一步發展。

蛇床子素是來源于蛇床子、獨活等藥用植物中的香豆素，大量研究表明蛇床子素具有神經保護、成骨、免疫調節和抗癌等治療作用，能使其成為額外的多靶點藥物和有效飲食[5。現代研究表明[51]，蛇床子素具有抗氧化、抗炎、成骨活性和免疫調節特性。段志遠等[52研究發現，不同劑量蛇床子素是依靠抑制膝骨關節炎大鼠血清中MMP-3、MMP-9及MMP-13水平緩解KOA大鼠軟骨基質的降解，另外，在干預KOA大鼠中結果中發現，蛇床子素明顯抑制PI3K、pAkt、作為PI3K/Akt信號通路的關鍵蛋白表達，表明蛇床子素是通過抑制PI3K/Akt信號通路來實現緩解KOA大鼠關節軟骨退變的效果。

木蝴蝶素（OroxylinA）是一種天然單黃酮類化合物，可從草本黃芩中提取，木蝴蝶素的抗炎作用主要是通過阻斷磷酸化和PI3K/Akt信號通路的激活來介導的[53]。ZhangY等[54研究結果顯示，木蝴蝶素從蛋白質和mRNA水平上可以顯著減弱IL-1β對誘導型一氧化氮合酶和環氧合酶2的上調；在機制上，木蝴蝶素通過抑制IL-1β誘導的PI3K/Akt號通路的激活，防止IL-1β誘導的OA軟骨降解；可顯著逆轉IL-1β對Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖的降解以維持OA軟骨的穩態，較大范圍抑制OA炎性反應的擴散。

此外，研究表明山楂酸對KOA相關細胞因子水平的調節，誘導腫瘤壞死因子 - α ，下調軟骨細胞中血小板反應蛋白基序5（ADAMTS5）和基質金屬蛋白酶13，使其成為一種安全有效的潛在0A治療策略[55；白楊素能抑制PI3K/Akt信號通路，下調自噬蛋白Beclin-1和LC3Ⅱ的表達抑制自噬，進而保護OA軟骨細胞5。芍藥苷能夠減低炎癥因子TNF- 及IL-6的水平；干預后由于LC3Ⅱ蛋白和Beclin1蛋白表達增加同時能夠OA軟骨細胞的自噬能力，穩定軟骨細胞環境[5。由以上研究可知，中藥單體干預OA的作用機制可能是借助IL-1β這一關鍵炎癥因子誘導PI3K/Akt信號通路的磷酸化來刺激軟骨細胞分泌的基質金屬蛋白酶，并通過調節軟骨細胞的自噬作用發揮抗OA作用。

3.2中藥復方對膝骨關節炎中PI3K/Akt信號通路的干預活血止痛膠囊由當歸、三七、乳香（制）冰片、土鱉蟲、自然銅（煅）6味藥材組成，具有活血散瘀、消腫止痛之功效[58]。JuL等[59發現，活血止痛膠囊能夠明顯降低大鼠膝關節滑膜中 p -PI3K和NF- （p50）的水平，通過抑制軟骨表面損傷和軟骨細胞凋亡來改善大鼠體內OA的進展。PI3K/Akt信號通路也在脂多糖調控的炎癥反應中起重要作用，而該實驗在體外研究中也發現活血止痛膠囊參與抑制PI3K/Akt信號通路逆轉脂多糖誘導的滑膜細胞炎癥緩解OA癥狀。

右歸丸是在方劑金貴腎氣丸基礎上加減而來，方藥由肉桂、附子、鹿角膠、杜仲、菟絲子、山茱萸、熟地黃、枸杞子、當歸和山藥組成，功能主治是益氣復脈填精補血。安方玉等研究發現，在膝骨關節炎大鼠模型中，通過抑制PI3K/Akt信號通路，右歸丸能明顯阻抑大鼠軟骨組織中IL-6等炎癥因子的釋放達到調控OA炎癥微環境，對OA軟骨基質的緩解是通過限制MMP-14的水平來實現的，從而達到防治OA軟骨退變、延緩OA病情進展的效果。

骨痹方由8位中藥組成，分別是桑寄生、骨碎補、雞血藤、懷牛膝、千年健、川斷、油松節、土鱉蟲，具有疏通脈絡、強筋壯骨的功效。實驗研究數據顯示[，骨痹方不僅能夠降低OA大鼠滑膜血管水腫充血、降低滑膜增生、防止組織壞死，而且可以提高OA軟骨細胞中Akt以及下游靶蛋白Bcl-2的活化程度，說明骨痹方是依靠改善OA的病理學表現和PI3K/Akt信號通路下游因子Akt的閾值來實現其治療OA的價值。

麥注射液是由紅參和麥冬兩味中藥組成的中藥復方注射液，具有養陰生津、益氣生脈作用。研究發現[]，參麥注射液能夠顯著降低OA兔模型中炎癥因子IL-1β、IL-6及TNF- σ？ α？α？α 的表達，下調PI3K和Akt磷酸化水平，表明參麥注射液是通過依靠PI3K/Akt信號通路參與0A的炎癥反應和蛋白磷酸化水平的，繼而減輕OA兔模型的炎癥、降低軟骨損傷。

4總結與展望

PI3K/Akt是一個復雜的信號通路，具有多種調節因子和效應因子，對OA的發展至關重要，而目前的研究也證明靶向該信號通路可能是一種可行的治療方法。PI3K/Akt信號通路一定程度上介導軟骨細胞的炎癥、自噬、增殖、凋亡、ECM穩態等細胞過程。目前基于PI3K/Akt信號通路的OA干預策略主要分為兩大類：一是抑制PI3K/Akt信號可通過恢復軟骨穩態、增強自噬、抑制炎癥反應減輕OA所致關節損傷。二是激活PI3K/Akt信號通路可能通過促進軟骨細胞增殖、減少細胞凋亡發揮抗關節炎作用。但闡明與OA病情之間的主次關系及邏輯仍需要更加深入的研究，具有重要的理論意義與現實價值。

中醫藥作為祖國醫藥文化的瑰寶，其成分、靶點的多樣性，毒副作用低及近年網絡藥理學的興起，更推動中醫藥朝著更加數據化、準確化的方向緊密關聯OA的病情進展。然而同時也存在一些不足，相關研究結果報道多集中動物實驗，藥物吸收基本為腹腔注射，口服較少，因此轉化臨床效果應用較少；部分院內制劑及經驗方數據支撐、普適性不足。因此，PI3K/Akt信號通路在中醫藥靶向骨關節炎應用中的研究進展仍需要深入的實驗及準確的臨床干預，

以期為中醫藥防治OA帶來系統、全面、準確的理論 支持。

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收稿日期：2023-12-18；修回日期：2024-02-22

編輯/王萌