miRNAS在卵巢癌發(fā)病機制和治療耐藥中的作用

Roleof miRNAsin the Pathogenesis and TreatmentResistance of Ovarian Cancer

WANGFang12，YANGYongxiu12.3

（1.TheFirstSchool ofClinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 73OoOo，Gansu，China；

partmentofObstetricsandGynecology，theFirstHospitalofLanzhou UniversityLanzhou 73ooo，Gansu，China：

3.Gansu Province Gynecological Tumor Clinical Research Center，Lanzhou 73oooo，Gansu，China）

Abstract：Ovariancancer（OC）isthemaincauseofeathingyecologicalcancer.OCissyptomaticinthearlystageandhasnspecific symptoms in the late stage.Therefore，more than 7 5 % of OC cases are diagnosed as advanced stage.It has been reported that a variety of epigenetic fctorsch ofultipleol alsoffecteyelatedecnismathwauchsJAKSis，igaingPKigalingthay3/ATalingta InaditiontoogestsoseofOCtoandlocalofoelld thispaperintends toclarifytherelationshipbetweenmiRNAsandOC，focusingontheefectofmiRNAsonOCsignalingpathway.

Keywords：Drug resistance；Ovarian cancer；Pathogenesis；MicroRNA

卵巢癌是全球第三大最常見的婦科惡性腫瘤腫瘤由多種組織病理學(xué)實體組成，卵巢癌的最常見的組織學(xué)類型包括：漿液性卵巢癌、子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、粘液性卵巢癌、透明細胞卵巢癌。5年生存率約為 4 9 % ，大約一半的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這種癌癥在早期極難診斷，并且大多在晚期被發(fā)現(xiàn)，透明細胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌更有可能在早期被診斷出來。目前使用的篩查方法對早期檢測這種癌癥不是很有用，檢測關(guān)鍵是經(jīng)陰道超聲和腫瘤標(biāo)記物CA125和

HE4，但它們也未能防止這種癌癥引起的高死亡率。手術(shù)細胞減滅術(shù)至腫瘤完全切除是治療的主要手段，其次是輔助化療。幾乎所有患者都會復(fù)發(fā)，對復(fù)發(fā)患者的治療需要考慮療效與生活質(zhì)量的平衡。使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑、貝伐單抗或靶向同源重組缺陷的藥物的維持療法正越來越廣泛地應(yīng)用于卵巢癌的治療，并且免疫療法的進步正在進一步革新治療目標(biāo)。Micro-RNA（miRNA）是一組短的非編碼RNA，它們在表觀遺傳學(xué)上參與基因表達和其他細胞生物學(xué)過程，可以被認(rèn)為是癌癥檢測和治療管理的潛在生物標(biāo)志物，大約有21＼～25個核苷酸。自1993年被發(fā)現(xiàn)以來，miRNAs幾乎存在于所有物種中，通過與靶標(biāo)mRNA結(jié)合，在基因沉默和翻譯抑制中發(fā)揮作用。研究表明卵巢癌細胞中miRNA異常表達，它們在卵巢癌中參與細胞周期調(diào)控、細胞凋亡、細胞增殖侵襲等基本過程[4。本文主要總結(jié)miRNA在卵巢癌的發(fā)病和進展中的作用以及miRNA作為生物標(biāo)志物與卵巢癌相關(guān)調(diào)控機制的聯(lián)系和在卵巢癌治療、耐藥中的研究進展。

1miRNAs在卵巢癌起始和增殖中的作用

miRNAs在卵巢癌中的異常表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和增殖密切相關(guān)。高通量mRNA測序、生物信息學(xué)分析和藥理學(xué)研究證實，異常 m i R-2 9 c-3 p 通過調(diào)節(jié) β ？ -catenin信號傳導(dǎo)，促進卵巢癌細胞的腫瘤發(fā)生，促進EMT、增殖、遷移和侵襲[5，外泌體m i R -1 2 2 5 -5 p 通過wnt β -catenin途徑誘導(dǎo)巨噬細胞M2樣極化，從而促進卵巢癌進展。另一方面，最近的研究表明， 通過直接靶向MYH9抑制 -catenin信號傳導(dǎo)和相關(guān)EMT抑制卵巢癌發(fā)生和發(fā)展。 m i R-5 5 9 0-3 p 通過激活 -catenin信號傳導(dǎo)在卵巢癌進展中發(fā)揮抑制卵巢癌細胞增殖和侵襲的作用，為卵巢癌治療提供了潛在的治療方法。已有大量證據(jù)表明miRNA通過參與調(diào)控W n t/ β -catenin信號通路參與卵巢癌的發(fā)生與增殖， -catenin信號通路是一種高度保守且嚴(yán)格控制的分子通路，可調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細胞增殖和分化，Wnt與膜卷曲受體結(jié)合， β -連環(huán)蛋白易位到細胞核中并發(fā)揮其增殖作用，對miRNAs和 -catenin信號通路的相互作用進行深入研究，可能有助于揭示卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的新的分子機制，為疾病的早期診斷和治療提供新的思路和方法。

2miRNAs在卵巢癌遷移中的作用

研究表明，miRNAs可以通過調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細胞在卵巢癌的復(fù)發(fā)、遷移進程中發(fā)揮重要作用。LingL等采用cDNA微陣列篩選茴香霉素靶向的microRNA，采用體外實驗細胞增殖抑制試驗、流式細胞術(shù)、血管生成試驗和體內(nèi)移植腫瘤試驗來評估過表達miRNAs阻礙人卵巢癌干細胞活性的能力，發(fā)現(xiàn)miR-134-3p過表達顯著抑制人卵巢癌干細胞活性。ZengS等研究證明miR-32促進卵巢癌細胞的增殖和遷移運動。另外，血管生成在卵巢癌的遷移和復(fù)發(fā)過程中起著關(guān)鍵作用，而miRNA作為一種重要的調(diào)節(jié)因子，在這一過程中發(fā)揮著重要作用。GarridoMP等觀察到過表達miR-145的上皮性卵巢癌細胞的小鼠的腫瘤增殖、遷移和侵襲減少，這些變化伴隨著致癌蛋白 c-MYC 和VEGF水平的降低，microRNA-367的過表達通過下調(diào)溶血磷脂酸受體-1的表達來抑制卵巢癌的血管生成[12]，miR-367可能作為卵巢癌治療的潛在策略。然而，該研究尚未在臨床試驗中得到驗證。這些研究說明miRNA可以通過作用于卵巢癌干細胞活性和血管生成參與卵巢癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

3miRNAs在卵巢癌中的調(diào)控機制及對腫瘤生物學(xué)過程的影響

3.1Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路JAK/STAT通路在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。JAK/STAT通路的開啟狀態(tài)或激活在時間和幅度上受到激活STAT蛋白抑制劑、細胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子（suppressor of cytokine sig-naling，SOCS）/CIS家族的誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)因子和磷酸酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)的負反饋機制的調(diào)節(jié)[13]。Masoumi-DehghiS等[4發(fā)現(xiàn)來源于上皮性卵巢癌細胞的含有miR-141-3p的細胞外轉(zhuǎn)移囊泡導(dǎo)致內(nèi)皮細胞中的JAK-STAT3通路上調(diào)，進而促進內(nèi)皮細胞遷移和血管生成。MicroRNA-503-5p抑制轉(zhuǎn)移性或紫杉醇耐藥性卵巢癌細胞中的JAK2/STAT3通路[15]，JAK2/STAT3通路在轉(zhuǎn)移性和耐藥性卵巢癌細胞的侵襲性活動中發(fā)揮重要作用。多種miRNA的表達通過與JAK/STAT通路的上下游分子相互作用參與卵巢癌進展及耐藥，是卵巢癌治療有希望的靶點。

3 . 2 N F - κ B 信號 是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)許多基因的表達，包括參與細胞增殖、凋亡、炎癥和免疫應(yīng)答的基因。ZhangF等證實 m i R -2 9 a / b 激活A(yù)KT-NF- 通路，從而促進上皮性卵巢癌的增殖、遷移和EMT，將 m i R-2 9 a/ b 確定為上皮性卵巢癌細胞的新靶點，并進一步證明了炎癥通路參與 對上皮性卵巢癌細胞增殖和遷移的調(diào)控。此外還有研究表明 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以調(diào)節(jié)miRNA的表達，KamdarRD等[7]研究發(fā)現(xiàn)， 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié) m i R -4 5 2-5 p 和 m i R-3 3 5-5 p 表達在功能上減少上皮性卵巢癌中的腫瘤起始細胞。以上研究表明，miRNA的表達可能受到 信號通路的調(diào)節(jié)而影響靶基因表達或參與 信號通路下游炎性因子表達，影響腫瘤微環(huán)境的形成，進而影響卵巢癌發(fā)展。進一步研究miRNA與 信號之間的相互作用在卵巢癌中的作用，對于開發(fā)新的治療策略具有重要的臨床意義。

3.3絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路MAPK信號通路涉及一系列刺激物（包括生長因子、細胞因子和有絲分裂原）與G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合，在癌癥中，MAPK信號通路的激活與化療耐藥性和轉(zhuǎn)移有關(guān)。MAPK的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）家族過度激活經(jīng)常發(fā)生在癌癥的發(fā)生與發(fā)展的過程中，與腫瘤細胞的存活或凋亡密切相關(guān)。在卵巢癌中，MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)激活與強大的細胞增殖、轉(zhuǎn)移和干性能力有關(guān)[18]。JiaY等[9研究了miR-585-3p在卵巢癌細胞系中的功能，結(jié)果表明miR-585-3p的過表達靶向FSCN1基因，抑制細胞增殖、遷移和侵襲，m i R-5 8 5-3 p 在卵巢癌中的作用是通過調(diào)節(jié)MAPK信號來實現(xiàn)的。FuZ等[2發(fā)現(xiàn)miR-519d-3p和miR-106d-5p調(diào)節(jié)p38/MAPK信號通路抑制卵巢癌的增殖。

3.4PI3K/AKT信號通路PI3K/AKT通路失調(diào)在高級別漿液性卵巢癌中很常見，在調(diào)節(jié)細胞膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞增殖、細胞凋亡、代謝和血管生成等生物過程中起著重要作用。腫瘤抑制因子磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tension homolog，PTEN）是一種具有蛋白質(zhì)和脂質(zhì)磷酸酶活性的雙磷酸酶，在細胞生長和存活中發(fā)揮作用，可以通過去磷酸化磷脂酰肌醇3磷酸抑制PI3K/AKT通路。ZhaoW等[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR-552在轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性卵巢癌中上調(diào)并預(yù)示著不良預(yù)后，miR-552可以下調(diào)卵巢癌細胞中PTEN的mRNA和蛋白表達，促進卵巢癌的增殖、遷移和侵襲，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）通路的過度激活與腫瘤化療耐藥有關(guān)，miR497的過表達可能通過抑制mTOR通路來克服卵巢癌化療耐藥性。但因miR497的轉(zhuǎn)錄效率低且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，限制了其臨床應(yīng)用，LiL等22研究證實聯(lián)合應(yīng)用miR497和雷公藤甲素通過促進過度激活的PI3K/AKT/mTOR信號通路去磷酸化，促進活性氧產(chǎn)生并上調(diào)巨噬細胞從M2到M1的極化，進一步克服卵巢癌化療耐藥性。miR-150在卵巢癌組織中的表達下調(diào)；較低的miR-150水平與卵巢癌患者預(yù)后不良相關(guān)，miR-150通過PI3K/AKT/mTOR通路發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。隨著卵巢癌臨床治療中貝伐珠單抗的成功應(yīng)用，科學(xué)家們也在研究可以靶向替代血管生成途徑的酪氨酸激酶抑制劑。許多針對PI3K/AKT/mTOR通路的治療方法正在開發(fā)或已經(jīng)在臨床研究中。MicroRNA也已成為PI3K/AKT/mTOR通路的治療的潛在策略。

3.5上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）EMT是指上皮腫瘤細胞失去黏附能力獲得間充質(zhì)細胞遷移侵襲的能力以促進轉(zhuǎn)移的過程，在卵巢癌復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。靶向miR-1301可通過抑制 信號通路，抑制人卵巢癌細胞中順鉑耐藥細胞的增殖和EMT的發(fā)展，從而抑制耐藥卵巢癌的發(fā)生發(fā)展[24]，抑制 轉(zhuǎn)錄可以誘導(dǎo)卵巢癌細胞中的EMT25]。

3.6凋亡細胞凋亡可由細胞內(nèi)信號觸發(fā)，并與腫瘤發(fā)展和治療耐藥性有關(guān)。目前大多數(shù)臨床藥物以細胞凋亡為治療機制。癌細胞凋亡途徑的缺陷可導(dǎo)致耐藥性并限制治療效果。Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，Caspase3是細胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行者，隨著促凋亡蛋白Caspase3水平增加和抗凋亡蛋白Bcl-2降低，細胞凋亡水平繼續(xù)增加。YaoS等2研究發(fā)現(xiàn)，miR-2a直接靶向抗凋亡基因Bcl-2，還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇降低了卵巢癌細胞中Bcl-2的表達，表明白藜蘆醇通過m i R-3 4 a/ B c l-2 軸對卵巢癌細胞發(fā)揮抗癌作用。miR-489也被證明通過下調(diào)AKT3增強細胞凋亡、減少細胞增殖并克服卵巢癌順鉑耐藥性。X-連鎖凋亡蛋白抑制基因（X-linked inhibitor of apoptosisprotein，XIAP）是一種強大的細胞凋亡抑制因子，最近被證實是一種抑癌基因。MicroRNA-489可以通過直接結(jié)合XIAP并調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路和EMT來抑制卵巢癌的生物學(xué)進展[27。miR-489可能作為未來卵巢癌治療的有前途的生物標(biāo)志物。

3.7自噬自噬在致癌中的作用取決于環(huán)境。作為早期癌變中的腫瘤抑制機制，自噬可抑制炎癥并促進基因組穩(wěn)定性。此外，自噬相關(guān)基因的破壞會加速動物的腫瘤發(fā)生。在癌癥治療中，面對癌癥治療的毒性，癌細胞中的適應(yīng)性自噬可以維持腫瘤的生長和存活。因此，抑制自噬可能使癌細胞對化療藥物敏感。調(diào)節(jié)自噬可能是治療卵巢癌的一種有前途的策略。miRNAs已被證明可以誘導(dǎo)細胞保護性自噬以促進卵巢癌進展。例如，miR-1251-5p在人類卵巢癌細胞系和組織中隨著癌癥的進展和分期而顯著上調(diào)，miR-1251-5p的過表達促進細胞增殖和細胞周期進程。微管蛋白結(jié)合輔因子之一TBCC被鑒定為miR-1251-5p的靶標(biāo)，與細胞周期和自噬呈負相關(guān)，miR-1251-5p作為癌基因通過抑制TBCC表達觸發(fā)細胞增殖和自噬[28]。因此，靶向miR-1251-5p/TBCC軸可能用于卵巢癌治療。最近的研究證明miR-20a-

5p抑制順鉑耐藥卵巢癌的惡性進展和自噬[29]，m i R-2 0 a-5 p 可能作為卵巢癌化療的預(yù)后標(biāo)志物。此外， 也可以抑制卵巢癌自噬，成為克服卵巢癌順鉑耐藥性的新靶點[30]。

4miRNAs在卵巢癌化療耐藥性中的潛在作用

miRNA與卵巢癌的化療耐藥性有關(guān)。例如，miR-133a在順鉑耐藥卵巢癌細胞系中表達水平較低， 的過表達使卵巢癌細胞對順鉑敏感31]。另外，盡管貝伐珠單抗在卵巢癌治療中起著關(guān)鍵作用，但在臨床環(huán)境中經(jīng)常觀察到貝伐珠單抗耐藥性，YagiT等[3研究發(fā)現(xiàn)，抗血管內(nèi)皮生長因子A抗體的持續(xù)給藥下調(diào)miR-1-143p表達激活了卵巢癌中的另一種血管生成途徑，使卵巢癌獲得了貝伐珠單抗耐藥性。未來對miR-1-143p的替代治療或許可以成為貝伐珠單抗耐藥患者的選擇。PARP抑制劑被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是確定與PARP抑制劑耐藥性相關(guān)的因素，BustosMA等證實MiR-181a下調(diào)干擾素基因刺激因子介導(dǎo)卵巢癌的PARP抑制劑耐藥性33]。靶向此類miRNA的治療可能會使腫瘤對化療重新敏感。

5miRNAs在卵巢癌治療中的研究進展

MiRNAs是基因表達的重要調(diào)節(jié)因子，影響著大量細胞過程，包括增殖、分化和細胞凋亡。因此，miRNA為治療干預(yù)提供了一種有前途的途徑，研究表明，miRNA可以與免疫療法、放療和化療聯(lián)合用于癌癥治療。目前應(yīng)用miRNA治療卵巢癌的臨床試驗已被證明是成功的。一些miRNA在卵巢癌中下調(diào)充當(dāng)著腫瘤抑制因子，恢復(fù)它們的表達可以抑制腫瘤生長。例如：Let-7在卵巢癌中經(jīng)常下調(diào)，合成的Let-7模擬物已被開發(fā)出來以恢復(fù)其功能，從而抑制卵巢癌細胞增殖[34]。ZengJ等[3證實miR-125a-5p通過抑制LIN28同源物抑制卵巢癌的增殖和轉(zhuǎn)移。LiuLJ等3研究發(fā)現(xiàn) 靶向HOXA1基因，抑制了卵巢癌細胞的活力、集落形成、遷移能力和侵襲性。此外，研究發(fā)現(xiàn)miR-146a通過減少NF-κ B 信號傳導(dǎo)和趨化因子配體1的產(chǎn)生，減少中性粒細胞浸潤到腫瘤中，并使 細胞增加，從而抑制體內(nèi)卵巢腫瘤的生長[37，這說明miR-146a發(fā)揮著恢復(fù)卵巢癌微環(huán)境中的正常腫瘤免疫。一些miRNA在卵巢癌中過表達，有助于腫瘤發(fā)生。這些“致癌的miRNA\"可以被靶向沉默。例如，miR-21在卵巢癌中上調(diào)，并且靶向重要的腫瘤抑制因子，如PTEN、STAT3。目前已經(jīng)探索了靶向miR-21的鎖定核酸來

抑制其功能[38]。

在各種策略中，反義寡核苷酸被認(rèn)為是靶向miRNA的最先進方法。這些寡核苷酸的特定基團直接靶向miRNA，導(dǎo)致其與靶mRNA的結(jié)合受到抑制3，盡管涉及脂質(zhì)體遞送的基因治療方法已經(jīng)顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但同樣重要的是要認(rèn)識到伴隨的挑戰(zhàn)和局限性。例如，miRNA由于其擴張的細胞效應(yīng)而容易受到脫靶效應(yīng)的影響，可能導(dǎo)致效率低下和不必要的副作用4。可能需要進一步研究miRNA的活性靶向和配體靶向脂質(zhì)體，以增強特異性并減輕脫靶效應(yīng)。有必要在不斷發(fā)展的藥物基因組學(xué)領(lǐng)域進行進一步研究，例如IncRNA通過介導(dǎo)染色質(zhì)重塑和海綿化多種miRNA以多種方式參與基因表達的調(diào)節(jié)[41]。

6總結(jié)

miRNA是一種調(diào)節(jié)分子，其特征在于其穩(wěn)定性和抗酶裂解的能力。miRNA在卵巢癌中的臨床應(yīng)用很有前景，特別是在預(yù)后和監(jiān)測方面。miRNA通過調(diào)節(jié)許多生物過程來調(diào)節(jié)卵巢癌的起始、進展和化療耐藥，包括EMT、細胞調(diào)亡、自噬和血管生成。化療耐藥是卵巢癌患者預(yù)后不良的主要原因，miRNA參與調(diào)控包括PI3K/AKT信號通路、MAPK信號通路 -catenin信號通路、JAK/STAT通路、NF-κ B 信號通路在內(nèi)的當(dāng)前熱點耐藥及腫瘤微環(huán)境相關(guān)通路。miRNAs分析對于卵巢癌早期篩查、靶向治療、耐藥監(jiān)測、預(yù)后改善至關(guān)重要。此外，許多抑制基因miRNA和抗腫瘤藥物已被用作卵巢癌的治療干預(yù)措施。應(yīng)強調(diào)機制研究與臨床試驗相結(jié)合的優(yōu)勢，實現(xiàn)miRNA在卵巢癌治療中的價值。針對許多腫瘤促進miRNA和抗腫瘤miRNA的治療干預(yù)措施有待進一步研究。

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收稿日期：2024-01-29；修回日期：2024-02-29編輯/成森