特發性肌炎相關肺間質病與特發性肺纖維化的 臨床比較

Clinical Comparison Between Idiopathic Myositis-associated Interstitial Lung DiseaseandIdiopathicPulmonaryFibrosis

ZHANGMing1，2，ZHOUShuhong3，ZHANGKait，CHENYing3，LIANGLiuna3，ZHANGZhaocui3，PANLiang （1.TheFirstClinicalMedical CollegeofGansu Universityof Chinese Medicine，Lanzhou 73oooo，Gansu，China； 2.DepartmentofImmunorheumatology，ZhangyeSecond People'sHospital，Zhangye7340o，Gansu，China； 3.Department of Immunorheumatology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 73oooo，Gansu， China； 4.DepartmentofGeriatrics，Shaanxi Second ProvincialPeople's Hospital，Xi'an7o，Shaani，China）

Abstract：Obeiarealcestasitsdo pulmonaryfibrosis（F）.MethodsAtotalof43patientsdagnosedwithDDoerehospitaledinourospitalfroOctobe1o October2021wreselecedAccodingtoeresultsfDA5ntbodytestterddintoDA-Dop（13）ndD group（n=30）Iditio，OpatitsiheospitalizdringteseidreseleedsFoup.Tegeneadiio lnicaymptoatoaiorctodftosseielalds ofdiseaseinDA-DopassortertanthatinoDA-DoupdIouplaniemiotrasferaseandGCOsorsrer thanthosinIopighsilooteiaslerantatinopaineaiotrasferasndOoesheraoe in non-MDA5-ILD group（ P lt; 0 . 0 1 6 ） .The positive rate of ARSantibody innon-MDA5-ILD group washigher than that in MDA5-ILD group（ P lt; 0.016）.Thepositive rateof muscleenzyme elevation in IPFgroup was higher than that in MDA5-ILD group（ Plt;0 . 0 1 6 ） .Male patients，age of onset， （20 D L C O % prereduction，Fscoreand Cscore inIPFgroup were higherthanthose in MDA5-ILDgroupandnon-MDA5-ILD group（ Plt;0 . 0 1 6 . Thelung functionoftosodsrielaouciiouoTCaifciofDos morecommonwithAIPandOP.TheHRCTclassficationofthenon-MDA5-ILDgroupwasmorecommonwithNSIPConclusionTheclinical characeristicsofeompeelyentfrooofourereiecicalacteris and non-MDA5-ILD.Myositis antibody and HRCTplayan important roleinthe diagnosis and treatmentof ILD.

Key Words：Interstitial lung disease； Idiopathic myositis； Idiopathic pulmonary fibrosis；MDA5antibody

多發性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（der-matomyositis，DM）是一組以骨骼肌的免疫炎癥為主的自身免疫性疾病，為特發性肌炎（Idiopathic in-flammatorymyopathies，IMs）中最常見的兩種類型，可累及皮膚、肺臟、關節等全身器官；累及肺臟出現間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是導致患者死亡最重要因素。目前IIMs中已檢測到多種自身抗體，包括肌炎特異性自身抗體（myositis-specificautoantibodies，MSAs）和肌炎相關自身抗體（myosi-tis-associatedautoantibodie，MAAs）[1]。研究發現抗Jo-1抗體陽性患者和抗黑色素瘤分化相關基因5（anti -melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體的患者比其他MSA陽性患者更容易發生 3]，其中MDA5抗體陽性易合并快速進展型 患者中ILD的全球患病率約為 41 % ，亞洲人占主導地位，而在ILD中特發性肺纖維化（Id-iopathicPulmonaryFibrosis，IPF）發病率是46/10萬人。本研究對43例PM/DM-ILD按MDA5抗體是否陽性分組后與40例IPF患者為IPF組進行回顧性分析，對其臨床表現、實驗室檢查、胸部HRCT、治療及預后進行比較，以提高對ILD的認識與鑒別，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集甘肅省人民醫院2018年10月-2021年10月明確診斷為PM/DM-ILD和同期IPF的住院患者臨床資料。PM/DM的診斷標準參考Bohan和Peter標準和第224屆歐洲神經肌肉中心國際研討會指南[45]，PM/DM診斷明確后依據高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）診斷肺間質病變，特發性肺纖維化的診斷標準依據2018年美國胸科協會的指南。共收集43例PM/DM-ILD，按MDA5抗體是否陽性分為MDA5組（ n = 13例）非MDA5組（ n = 3 0 例），同期住院的40例IPF患者為IPF組（ ）。

1.2方法收集患者的臨床癥狀、常規實驗室檢查、肌炎抗體譜、肺功能、HRCT表現、治療與轉歸情況，以上資料通過搜索我院電子病歷獲取；臨床癥狀包括首發癥狀、皮膚癥狀如Gottron、向陽征、頸部及胸部\"V\"字形皮疹、顏面部、頸背部皮疹等、肌肉癥狀如肌痛、肌無力、肌酸、關節癥狀如關節腫脹、關節疼痛、關節畸形，呼吸系統癥狀如咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難、胸痛等。常規實驗室檢查包括血紅蛋白、白細胞、血小板、白介素-6、降鈣素原、血沉、C反應蛋白、結核感染T細胞斑點試驗、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、轉氨酶。對胸部HRCT表現類型依據胸科學會/歐洲呼吸學會指南分型，依據CTCamiciottoli評分標準：由肺實質病變的類型和各自范圍組成：前者包括磨玻璃影（1分）肺實變影（2分）小葉間隔增粗（3分）網格狀影（4分）及蜂窩影（5分），后者根據支氣管肺段累及分段數目1＼～3個（1分）4＼～9個（2分）9個以上（3分），兩者相加得到總評分值（0＼～30分），進行CT分級，其中輕度（ 10分）中度（11＼～20分）重度（21＼～30分）8；依據磨玻璃影評分（ground glass opacity，GGO，G評分）和纖維化評分（fibrosis score，F評分）：將左、右肺野分為3個區域，共6個肺區分別進行評分：上（主動脈弓區）中（氣管分叉區）和下（膈上區）。每個區域的G和F評分按0＼～3分進行評分。其中G評分標準：1分為主要胸膜下部分，2分為相對于評分1分的GGO更明顯，3分為彌漫GGO擴展范圍較廣。F評分標準如下：1分為小葉間隔部分增厚纖維化，主要在胸膜下，2分為纖維化和支氣管擴張較明顯，3分為彌散性和廣泛性纖維化、蜂窩肺和支氣管擴張9。1.3統計學方法應用SPSS26.0統計學軟件進行分析，計數資料以 表示，采用 檢驗組間比較，不滿足 檢驗則用Fisher確切概率法比較；計量資料滿足正態分布用 表示，不滿足則用 ]表示，若同時滿足正態性和方差齊性，采用多組間比較單因素方差分析，否則采用秩和檢驗。多組間兩兩比較采用Bonferroni法調整檢驗水準， Plt;0 . 0 1 6

表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三組一般情況MDA5-ILD組男5例，女8例，非MDA5-ILD組男12例，女18例，IPF組男30例，女10例，MDA5-ILD組平均年齡為（ ）歲，非MDA5-ILD組平均年齡為 歲，IPF組平均年齡為 歲，三組間性別比例、發病年齡、病程、出現呼吸系統癥狀時間比較，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ；進一步兩兩比較，MDA5-ILD組和非MDA5-ILD組較IPF組女性患者多，發病年齡小，出現呼吸系統癥狀時間短，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ；MDA5-ILD組較IPF組和非MDA5組病程更短，差異有統計學意義（ P lt; 0.016）；MDA5-ILD組與非MDA5-ILD組性別比例、發病年齡比較，差異無統計學意義（ P 5 0 . 0 1 6 ） ，見表1。2.2三組臨床癥狀比較三組患者間皮疹、關節腫痛、肌痛、肌無力、咳嗽、咳痰、氣短以及首發癥狀比較，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ；兩組之間進一步分析，非MDA5-ILD組以皮膚關節肌肉癥狀為首發表現，IPF組以主要呼吸系統癥狀為首發表現，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ；MDA5-ILD組以呼吸系統癥狀合并皮膚關節肌肉癥狀為首發表現且呼吸系統癥狀陽性率高于非MDA5-ILD組，差異無統計學意義（ Pgt;0 . 0 1 6 ；MDA5組和IPF組出現咳嗽、咳痰、氣短癥狀者多于非MDA5組，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ；三組間全身癥狀比較，差異無統計學意義（ Pgt;0 . 0 1 6 ） ，見表2。

2.3實驗室檢查

2.3.1三組常規實驗室檢查結果比較三組患者間丙氨酸轉氨酶、高密度脂蛋白、甘油三脂異常比較，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ；兩組間比較，MDA5-ILD組谷丙轉氨酶異常升高患者較非MDA5-ILD組和IPF組多，MDA5-ILD組谷草轉氨酶異常升高及高密度脂蛋白異常降低患者較IPF組多，非MDA5組甘油三脂異常升高患者較MDA5組和IPF組多，差異有統計學意義（ ；MDA5-ILD組與非MDA5-ILD組患者肌酶、谷草轉氨酶、高密度脂蛋白異常比較，差異無統計學意義（ Pgt;0 . 0 1 6 ） ；三組其余常規實驗室及結核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT）結果比較，差異無統計學意義（ Pgt;0 . 0 1 6 ） ，見表3。

2.3.2三組肌炎抗體檢測結果比較對患者肌炎抗體譜分析，MDA5-ILD組患者中MDA5抗體陽性率為 1 0 0 . 0 0 % ，余肌炎特異性自身抗體（MSA）陽性率為 4 6 . 2 0 % ，其中MDA5抗體合并SAE抗體、Mi-2 β 抗體 . T I F2 γ 抗體陽性各1例，合并Jo-1抗體陽性3例，合并肌炎相關性抗體（MAA）陽性率為6 9 . 2 3 % ，其中合并RO-52抗體陽性8例，KU抗體陽性1例，非MDA5-ILD組中非ARS抗體的MSA抗體陽性率為 5 3 . 3 % ，以NXP2抗體、 . M i-2 β 、SRP多見，ARS抗體陽性率為 5 0 % ，以Jo-1多見，MAA抗體陽性率為 5 3 . 8 % ，以R0-52抗體多見；三組間非ARS的MSA抗體、ARS抗體、MAA抗體陽性率比較，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ，見表4。

2.4三組肺功能比較83例患者中有3例患者未行肺功能檢查，80患者肺功能以限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙為主；對檢查指標肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）第1秒用力呼氣容積1 、肺一氧化碳彌散量（DLCO）實測值占預計值百分比進行分析，IPF組DLCO預計值百分比降低程度高于MDA5-ILD組和MDA5-ILD組，差異具有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ，MDA5-ILD與非MDA5-ILD組上述指標比較，差異無統計學意義（ Pgt;0 . 0 1 6 ） ，見表5。

2.5胸部HRCT

2.5.1三組HRCT分型比較MDA5-ILD組以急性間質性肺炎（AIP）患者較非MDA5組和IPF組多見，且MDA5組和非MDA5組患者機化性肺炎（OP）非特異性間質性肺炎（NSIP）及NSIP合并OP患者較IPF組多見，IPF組以普通型間質性肺炎（UIP）多見，差異均有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ，見表

2.5.2三組CT評分及分級比較參考Camiciottoli評分標準對三組患者胸部HRCT進行分級，MDA5-ILD組與非MDA5-ILD組HRCT表現以輕度為主，IPF組表現以中度為主，見表7。三組間Camiciot-toli評分（C評分）G評分及F評分比較，差異均有統計學意義（ ，其中MDA5-ILD組G評分高于IPF組及非MDA5-ILD組，而MDA5-ILD組C評分及 評分低于IPF組，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 ） ，MDA5組和非MDA5組C評分及F評分比較，差異無統計學意義（ ，見表8。2.6治療與轉歸83例患者住院期間，MDA5-ILD組13例患者（ 1 0 0 . 0 0 % ）均使用激素聯合免疫抑制劑（他克莫司、環孢素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤）治療，其中6例（ 4 6 . 1 5 % ）患者聯合丙種球蛋白治療，9例（ 6 9 . 2 3 % 患者聯合抗感染治療，1例（ 7 . 6 9 % 患者使用呼吸機輔助治療，5例（ 3 8 . 4 6 % ）患者聯合抗纖維化治療；非MDA5-ILD組中4例（ 1 3 . 3 3 % ）患者使用激素治療，18例（ 6 0 . 0 0 % ）患者使用激素聯合免疫抑制劑環孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤、環磷酰胺、羥氯喹治療，其中1例（ 3 . 3 3 % ）患者聯合靜丙治療；7例中 2 3 . 3 3 % ）患者聯合抗感染治療， 6 （ 2 0 . 0 0 % ）例患者聯合抗纖維化治療；IPF組中11例 （ 2 7 . 5 0 % ）患者使用激素聯合抗纖維化治療，18（ 4 5 . 0 0 % ）例患者單獨使用抗纖維化治療，8例（ 2 0 . 0 0 % ）患者單獨使用激素治療，1例患者使用雷公藤聯合羥氯喹治療。治療過程中MDA5組2例 2 5 . 0 0 % ）患者死亡，IPF組中2例 （ 5 . 0 0 % ）患者出現死亡，三組患者死亡率比較，差異有統計學意義（ Plt;0 . 0 1 6 。

3討論

本研究發現，三組患者易感人群臨床特點有所不同，其中MDA5抗體陽性肌炎患者發病時間更短，肺臟更容易受累。在腺苷脫氨酶作用于RNA家族中ADR1已經被證實可參與局部及全身炎癥反應，MDA5是其下游效應因子，在小鼠體內敲除ADR1基因后可由MDA5介導的顯著炎癥反應，并伴有廣泛的細胞凋亡，引起嚴重的肺損傷，在心臟、肝臟中未發現嚴重損傷[]。研究發現在全身炎癥反應時，肺部血管通透性增加，導致肺氣體交換及血流動力學改變，可引發急性肺損傷[2]。

本研究發現，MDA5抗體陽性患者較MDA5抗體陰性患者更容易出現谷丙轉氨酶水平異常升高，在一項115例PM/DM患者臨床及肝臟組織特征研究中發現40例DM患者中 2 0 % 患者出現肝功能異常，所有肝功能異常患者中均出現MDA5抗體陽性，其中6例患者進行肝臟組織學檢查發現肝臟組織中廣泛分布脂肪變性和肝細胞膨脹[13]。這進一步證實本研究結果，所以在MDA5抗體陽性患者中出現轉氨酶異常可能存在肝臟損害，后期需擴大樣本量及進行組織學活檢以研究。

本研究對三組患者血清中血脂水平比較發現，MDA5抗體陽性患者高密度脂蛋白（HDL）水平降低，在一項未治療的MDA5抗體陽性患者的脂質代謝特征中發現HDL和載脂蛋白A1（apolipoproteinA1，ApoA1）水平降低是抗MDA5陽性患者預后不良的重要指標，MDA5死亡組患者HDL和ApoA1水平更低[4，這與本研究結果相符。有研究提出HDL具有對抗氧化磷脂的氧化損害而發揮抗氧化作用，而在IIMs患者中HDL的抗氧化功能受損，其中以MDA5抗體陽性患者中HDL抗氧化功能受損最為嚴重，進而產生更多具有生物活性的脂質介質花5-花生四烯酸，5-花生四烯酸與肺疾病的嚴重程度相關，且5-花生四烯酸已被證實可能在肺纖維化中參與富含中性粒細胞的肺炎癥反應[15]。研究發現HDL可以影響巨噬細胞中的抗原遞呈功能以及B和T細胞的激活，也可調節巨噬細胞和淋巴細胞的功能，同時HDL也是巨噬細胞炎癥反應的關鍵調節因子另有研究證實，MDA5抗體陽性肌炎可能是一種巨噬細胞活化綜合征，活化的巨噬細胞可參與肌炎相關的進快速進展性間質性肺疾病的發病機制[7.18]。本研究提示，在肌炎相關間質性肺疾病患者中HDL水平降低需引起臨床醫生高度注意，但對于HDL水平降低與MDA5抗體陽性患者巨噬細胞活化、肺損傷嚴重程度的相關性及不良預后需進一步深入研究。

本研究顯示，三組患者的胸部HRCT類型有所不同，MDA5-ILD組患者AIP型和OP型較多，非MDA5-ILD組患者以NSIP型較多，IPF組患者則表現為UIP型較多，其中MDA5-ILD組中2例死亡患者為AIP型。在MDA5抗體陽性合并快速進展型ILD患者肺活檢中發現，病理組織為典型的彌漫性肺泡損傷[9，20]，而在HRCT診斷為AIP的病例中，許多病理學家可能能夠作出的最佳診斷是“病因不明的彌漫性肺泡損傷\"。因此，AIP型影像學病變可能是MDA5抗體相關間質性肺疾病不良預后的指標。進一步對三組患者的HRCT進行評分發現，MDA5-ILD組的G評分高于非MDA5-ILD抗體陽性組和IPF組，其以急性期肺間質改變為主；IPF組患者C評分及F評分升高，表現為慢性肺纖維化，提示病程較長。本研究采用CT評分對三組患者肺實變程度未進行半定量評分，后期應用人工智能評分法對MDA5抗體陽性相關間質性肺部無偏定性成像評價可對疾病的嚴重程度及預后發揮重大作用。

治療方面，MDA5-ILD組與非MDA5-ILD組患者住院期間大部分使用激素聯合免疫抑制治療為主，而IPF組大部分以抗纖維化治療為主。在治療隨訪過程中，MDA5組2例患者死亡，3例患者失訪，8例患者好轉繼續規律治療，IPF組患者出現1例死亡，非MDA5組患者暫未發現死亡病例，患者死亡原因為肺部感染、呼吸功能衰竭、治療不配合等原因，后期應延長隨訪治療對患者詳細轉歸情況分型。

綜上所述，皮肌炎/多發性肌炎合并肺間質病變與特發性肺纖維化患者的臨床特點完全不同，MDA5抗體陽性患者與非MDA5抗體陽性患者的臨床特點也存在差異。因此對于肺間質疾病肺患者群應詳細詢問病史、積極完善肌炎抗體/常規實驗室檢查、肺功能、HRCT，以期對疾病的早期診斷、嚴重程度以及治療方案的選擇、預后的評估提供參考。

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