PTX3調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤TMZ耐藥的研究進展

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2025）03-0330-05

Abstract：Glioblastoma（GBM）isone of the most aggressive and lethal malignancies within thecentral nervous system，with therapeuticeffcacyoften limited bythedevelopmentofresistance.Temozolomide（TMZ）isthe cornerstonechemotherapeuticagentin the standard treatment regimen for GBM.However，the emergenceof TMZ resistance significantlyimpactspatient survival outcomes.Inrecent years，Pentraxin 3（PTX3），akeyregulatory factorwithinthe tumormicroenvironment（TME），has garneredwidespreadatentionforitsrole inthedevelopmentof resistance in GBM.PTX3not only promotes tumor survival and invasion by modulating immunecell polarization， redox balance，and the inhibitionof autophagy withinthe TME，butalso enhancetheresistanceof tumor cells to TMZ through interactions with multiple cellarsignaling pathways.This review discusss thespecificroleof PTX3 in the mechanisms of GBMresistance and explores its potential asa therapeutic target，aiming to provide new strategies and insights for overcoming GBM resistance.

Key words：glioblastoma；Pentraxin 3；tumor microenvironment；resistance mechanisms；redox balance; ：egulation of autophagy inhibition

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，起源于腦或脊髓中的膠質(zhì)細胞。根據(jù)2021年第五版世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）腫瘤分類，膠質(zhì)瘤的診斷需整合組織病理學特征與分子標志物。異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）野生型膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）被定義為WHOV級腫瘤，而IDH突變型高級別星形細胞瘤則歸類為星形細胞瘤，IDH突變型，WHOIV級，其生物學行為和治療反應與GBM存在顯著差異[1]。盡管目前膠質(zhì)瘤的治療主要依賴于手術切除、放射治療和化學治療的綜合方案，但由于膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性、強浸潤性和耐藥性，這些治療方法的效果仍然有限[2]。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種常用的口服烷化劑，已成為膠質(zhì)瘤標準治療方案中的核心部分[3]。TMZ通過在DNA的 0⁶ -位鳥嘌呤上引入甲基基團，導致DNA鏈斷裂，從而誘導腫瘤細胞凋亡，抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)展[4-5]。然而，盡管TMZ在治療初期能夠顯著減少腫瘤體積并改善患者的生活質(zhì)量，其長期療效卻受到耐藥性的限制。這種耐藥性不僅導致腫瘤復發(fā)，還顯著縮短了患者的生存期，降低了總體治療效果。

TMZ耐藥性的重要機制之一是腫瘤細胞內(nèi) 0⁶ -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（ 0⁶ -methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的高表達。MGMT是一種能夠修復TMZ引起的DNA損傷的酶，通過去除由TMZ引入的甲基化損傷來修復DNA鏈，從而使腫瘤細胞能夠抵抗TMZ的殺傷作用。MGMT的表達水平直接影響腫瘤細胞對TMZ的敏感性，高表達MGMT的腫瘤細胞通常表現(xiàn)出強耐藥性，而MGMT低表達或其啟動子區(qū)域甲基化沉默的腫瘤細胞則對TMZ更為敏感[6]

除MGMT外，近年來，正五聚蛋白3（pentraxin3，PTX3）在TMZ耐藥性中的作用也引起了廣泛關注。PTX3屬于Pentraxin蛋白家族，作為炎癥反應基因參與先天免疫，其表達和分泌受到炎癥和組織損傷的強烈誘導。PTX3可以通過激活核因子 κB （nuclearfactor κB ，NF- ?×B ）信號通路，促進炎癥反應基因的表達，并增強腫瘤細胞的存活能力。這一機制可能通過增強腫瘤細胞對DNA損傷的修復能力，進一步推動TMZ耐藥性的形成。PTX3還可能通過與補體系統(tǒng)的相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤細胞與宿主免疫系統(tǒng)之間的復雜關系，從而在免疫逃逸和耐藥性中發(fā)揮作用[7]。

鑒于PTX3在GBM中的多重功能及其在TMZ耐藥性形成中的潛在作用，深入研究PTX3與TMZ耐藥性之間的關系，對于開發(fā)新的GBM治療策略具有重要意義。通過靶向PTX3或相關信號通路，有望克服TMZ耐藥性，改善GBM患者的預后。此外，膠質(zhì)瘤細胞的TMZ耐藥機制還體現(xiàn)在通過增強堿基切除修復（BER）和DNA錯配修復（MMR）等DNA修復機制、通過上調(diào)抗凋亡蛋白或下調(diào)促凋亡蛋白改變細胞凋亡途徑，以及通過改變細胞外基質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)來限制化療藥物的滲透[8]

膠質(zhì)瘤的復雜性和耐藥性給治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，而PTX3作為一個關鍵的調(diào)控因子，在腫瘤微環(huán)境中的作用愈發(fā)受到關注。本綜述將深入探討PTX3在GBM耐藥機制中的具體作用機制，包括其在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、維持氧化還原平衡以及影響細胞自噬抑制方面的功能。此外，本文還將探討PTX3作為潛在治療靶點的臨床應用前景，旨在為提高GBM的治療效果提供新的思路和策略。

1PTX3在膠質(zhì)瘤耐藥機制中的具體作用

PTX3屬于Pentraxin超家族，該蛋白質(zhì)超家族共享同一結(jié)構(gòu)域[9]，由C端的205個氨基酸長保守序列鑒定[10]。PTX3是可溶性模式識別分子，具有介導體液宿主反應的能力，是先天免疫和炎癥的主要參與者[11]。在GBM的復雜耐藥機制中，PTX3介導腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）的調(diào)節(jié)，氧化還原平衡的維持，以及細胞自噬的調(diào)控，共同促進了腫瘤的生存、侵襲性和耐藥性。

1.1PTX3介導TME的調(diào)節(jié)PTX3參與GBM的生長，還能夠預測患者的生存結(jié)局[12]。PTX3在IDH野生型GBM中的表達顯著高于IDH突變型星形細胞瘤（CNSWHOV級）及低級別膠質(zhì)瘤，特別是在靠近血管網(wǎng)絡的細胞或壞死區(qū)域的細胞中，PTX3的免疫反應性更為強烈[13]。這一發(fā)現(xiàn)進一步支持了PTX3作為GBM微環(huán)境重要組成部分的作用，并表明其由腫瘤細胞和與高級別膠質(zhì)瘤相關的CD68陽性巨噬細胞共同產(chǎn)生。PTX3在腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）極化中的作用尤其值得關注。TAMs在GBM的復雜TME中具有雙重作用，既可以通過M1型極化抗腫瘤，也可以通過M2型極化促進腫瘤生長和免疫逃逸。PTX3在腫瘤微環(huán)境中的關鍵作用體現(xiàn)在誘導TAMs向M2型極化從而激活補體系統(tǒng)[14]

在其他癌癥類型中，PTX3的高表達同樣與TAMs的M2型極化密切相關。PTX3在肝細胞癌中促進M2型巨噬細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），從而增強腫瘤的血管生成和生存能力[15]。在乳腺癌中，PTX3通過激活C3/CCL2通路導致M2型巨噬細胞在腫瘤組織中的聚集，進一步促進腫瘤的生長和侵襲能力，同時通過抑制抗腫瘤免疫反應，使腫瘤細胞能夠更有效地逃避免疫系統(tǒng)的攻擊[16]。在GBM中，M2型巨噬細胞的富集與血管生成的增加密切相關。當通過基因敲除或藥物抑制PTX3的表達時，體內(nèi)模型中觀察到M2型巨噬細胞數(shù)量顯著減少，血管生成受到抑制，腫瘤生長明顯減緩[14]。此外，M2型巨噬細胞不僅通過增強血管生成和提供營養(yǎng)支持腫瘤的生長，還通過分泌白細胞介素（interleukin，IL）-10、轉(zhuǎn)化生長因子 β （transforming growth factor β ，TGF- β.β_β ）等免疫抑制因子抑制T細胞的活性，進一步助長腫瘤的免疫逃逸[17]

研究發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細胞能夠分泌胰島素樣生長因子1（insulingrowthfactor1，IGF-1）和其他生長因子，激活腫瘤細胞內(nèi)的PI3K/AKT信號通路，從而增強腫瘤細胞的存活能力并促進其對TMZ的耐藥性。這一過程在PTX3表達高的腫瘤中尤為明顯[18]，進一步表明PTX3在GBM耐藥性發(fā)展中的重要性。

1.2PTX3介導氧化還原平衡的維持在GBM中，PTX3不僅在TME調(diào)節(jié)中扮演關鍵角色，還通過調(diào)控腫瘤細胞內(nèi)的氧化還原平衡，對其生存和耐藥性產(chǎn)生一定影響。活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）在腫瘤細胞中表現(xiàn)出雙刃劍的特性，一方面，ROS能夠通過誘導DNA損傷促進腫瘤細胞的凋亡；另一方面，在特定條件下，ROS能夠激活腫瘤細胞的抗氧化機制，從而保護它們免受氧化應激的損傷，促進腫瘤細胞的生存和增殖[19]

PTX3在這一復雜的氧化還原調(diào)控網(wǎng)絡中起到核心作用。PTX3的高表達能夠通過多種機制調(diào)控ROS水平，從而維持腫瘤細胞內(nèi)的氧化還原平衡。在乳腺癌細胞中，PTX3過表達顯著提高了抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的表達水平[20]。這些抗氧化酶的上調(diào)導致細胞內(nèi)ROS水平顯著降低，從而減少了氧化應激對細胞的損傷[21]。這種抗氧化機制不僅增強了腫瘤細胞的存活能力，還在一定程度上提高了它們對化療藥物的耐受性[22]

此外，PTX3不僅通過降低ROS水平來保護腫瘤細胞免受氧化應激損傷，還能夠削弱TMZ等化療藥物的細胞毒性[23]。TMZ通常通過誘導DNA損傷來發(fā)揮抗腫瘤作用，而PTX3的抗氧化效應能夠減少DNA損傷的積累，從而增強腫瘤細胞的耐藥性[24]。這一機制在耐藥性GBM細胞系中尤為明顯，隨著PTX3表達水平的增加，細胞對TMZ的敏感性顯著降低[25]。此外，這些高表達PTX3的細胞在TMZ治療后表現(xiàn)出更低的DNA損傷累積和更強的DNA修復能力[26]。這些發(fā)現(xiàn)進一步支持了 PTX3 通過調(diào)控氧化還原平衡，減少ROS引發(fā)的DNA損傷，從而增強GBM細胞耐藥性的假設。

PTX3在調(diào)控氧化還原平衡中的作用并不僅限于腫瘤內(nèi)部的直接抗氧化反應，還可能通過影響腫瘤微環(huán)境中的氧化應激狀態(tài)，間接促進腫瘤的生存和進展。研究表明，PTX3在血液透析（hemodialysis，HD）患者中，與中性粒細胞釋放的ROS生成密切相關，并且這種效應與NADPH氧化酶依賴的超氧化物生成機制密切聯(lián)系[27]。這一機制可能在腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮類似作用，PTX3通過激活NADPH氧化酶途徑，調(diào)節(jié)周圍免疫細胞的氧化應激反應，從而間接影響腫瘤細胞的生存和耐藥性。

PTX3可能通過 I_KB 激酶（ I_KB kinase，IKK）/IkBα/NF-κB 信號通路和誘導型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）及一氧化氮（nitricoxide，NO）的過表達，加劇內(nèi)皮細胞的功能障礙[28]。這一機制提示，PTX3在腫瘤中的抗氧化作用可能是多層次的，既通過直接的細胞內(nèi)信號通路，也通過影響腫瘤微環(huán)境中的免疫和內(nèi)皮細胞，維持腫瘤細胞的氧化還原平衡，促進其生存和耐藥性。

1.3PTX3介導細胞自噬抑制自噬是一種進化上保守的細胞降解途徑，通過吞噬并降解受損的細胞器、長壽命蛋白質(zhì)和其他細胞成分，從而維持細胞的穩(wěn)態(tài)和生存。自噬的發(fā)生和調(diào)控受到Beclin-1和LC3B兩個關鍵分子的調(diào)控。Beclin-1是自噬體形成的必需蛋白，LC3B則在自噬體的擴展和封閉過程中起著重要作用[29]。研究表明，PTX3通過多種機制調(diào)控自噬過程。

首先，PTX3通過下調(diào)Beclin-1的表達來抑制自噬體的形成，從而阻斷了自噬的起始階段[30]。Beclin-1是自噬體核形成過程中重要的調(diào)控蛋白，它通過與VPS34形成的復合體來激活PI3K途徑，從而促進自噬體的組裝。然而，當PTX3高表達時，Beclin-1的表達被抑制，導致自噬體的形成受阻，自噬活動顯著降低[31]。此外，PTX3通過影響LC3B的轉(zhuǎn)化過程進一步抑制自噬。LC3B是微管相關蛋白 1A/1B 輕鏈3（MAP1LC3）的一種修飾形式，是自噬體膜上特有的標志分子。LC3B的活化過程包括磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）的結(jié)合，從而促進自噬體與靶標細胞器的融合[32]。當 PTX3 高表達時，LC3B 的轉(zhuǎn)化受阻，導致自噬體與溶酶體的融合效率下降，自噬物質(zhì)的降解受到抑制。

PTX3的這種負調(diào)控作用在GBM中表現(xiàn)得尤為突出。PTX3通過JUN調(diào)控軸抑制GBM自噬途徑，避免GBM細胞過度的自噬激活，從而維持其存活和增殖[33]。JUN 是一種促增殖和抗凋亡因子，其表達水平的升高往往與腫瘤的侵襲性和耐藥性相關。JUN可以通過結(jié)合PTX3基因啟動子區(qū)域，增強PTX3 的轉(zhuǎn)錄活性，從而導致 PTX3 的高表達[34-35]。JUN通過調(diào)控PTX3的表達，間接影響自噬相關基因Beclin-1和LC3B的表達水平。Beclin-1的表達下調(diào)阻斷了自噬的起始階段，抑制自噬體的形成。抑制LC3B的轉(zhuǎn)化過程，進一步阻礙自噬體與溶酶體的融合，導致自噬活動的顯著下降[12]

此外，JUN不僅作為PTX3表達的調(diào)控因子，還通過與其他促腫瘤信號通路的交互作用，進一步放大了PTX3對自噬的抑制效應。當JUN和PTX3同時高表達時，PI3K/AKT/mTOR通路的活性顯著增加，自噬過程受到更為明顯的抑制[36]。c-JUN是MAPK/JNK 通路的下游靶標，因此調(diào)控PTX3進一步影響細胞自噬過程。星形膠質(zhì)細胞升高基因1[37]、microRNA-4476[38]、3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）[39]等多種因子，都可以通過上調(diào)JUN的表達，間接增強PTX3對自噬的抑制效果。這些信號通路和因子的交互作用，進一步強化了PTX3在腫瘤微環(huán)境中的功能，使其能夠更有效地抑制自噬過程，從而促進腫瘤細胞的生長和耐藥性。

2臨床研究與應用

在GBM患者中，PTX3表達水平顯著升高，并且這種升高與更差的預后密切相關。癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）和中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃（ChineseGliomaGenomeAtlas，CGGA）等多中心數(shù)據(jù)分析顯示，PTX3的高表達與較短的無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvive，OS）直接相關，臨床研究表明，PTX3的表達水平在復發(fā)性GBM患者中顯著升高[40]

在不同臨床樣本中的分析表明，與IDH突變型星形細胞瘤（WHOV級）患者相比，IDH野生型GBM患者的PTX3表達水平更高[16]。此外，染色體 1p/19q 共缺失與PTX3 的低表達相關，這一群體的患者通常對放療和化療更敏感，預后較好[4I]。這些研究結(jié)果提示，PTX3的表達水平不僅可以作為GBM患者預后的潛在生物標志物，還可以幫助識別對標準療法具有高度耐藥性的患者群體。

鑒于PTX3在GBM中的重要作用，針對PTX3的治療干預成為一個前沿的研究領域。目前，研究人員正致力于開發(fā)PTX3的抑制劑，以期通過抑制其功能來提高GBM的治療效果。NSC12等PTX3衍生的抑制劑在斑馬魚胚胎和癌細胞中展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性[42]。這些抑制劑通過阻斷PTX3與其配體的相互作用，抑制了腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞的募集，削弱了腫瘤的免疫逃逸能力，并抑制了腫瘤相關的血管生成[43]。

3結(jié)論

PTX3作為GBM中關鍵的分子調(diào)控因子，在腫瘤耐藥性、免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境調(diào)控中發(fā)揮了至關重要的作用。研究表明，PTX3通過多種機制促進了GBM對常規(guī)療法的耐藥性，包括激活補體系統(tǒng)、誘導M2型巨噬細胞極化、調(diào)控氧化還原平衡以及影響腫瘤細胞自噬抑制的進程。這些機制使得GBM細胞在面對化療和放療時能夠保持更強的生存能力，并加劇了腫瘤的進展。

臨床研究顯示，PTX3的高表達與IDH野生型GBM患者的不良預后密切相關，提示其作為預后生物標志物和治療靶點的潛力。當前針對PTX3的抑制劑研究已經(jīng)初見成效，在體內(nèi)外模型中展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤活性，尤其是在與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，其協(xié)同效應更加顯著。然而，這些研究仍處于早期階段，PTX3抑制劑在臨床應用中的療效和安全性仍需通過進一步的研究加以驗證。

未來的研究方向應著眼于深入解析PTX3在GBM中的分子機制，開發(fā)更加精準的PTX3抑制劑，并評估其在不同分子亞型GBM中的應用潛力。通過這些研究，PTX3有望成為改善GBM患者治療效果的重要靶點，進而提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李陽洋負責起草文章、查閱文獻及分析、解釋數(shù)據(jù)；金朝暉負責查閱文獻和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋；湯磊、王再負責統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費，行政技術或材料支持、指導；楊坤負責課題監(jiān)管與指導及文章的審閱與修訂。

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（收稿2025-02-01修回2025-02-24）