熒光素鈉在膠質瘤術中應用的研究進展

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2025）03-0334-06

Abstract： This review examines the recent application sodium fluorescein（ SF） in glioma surgery， encompassing a thorough assessment itspractical performance，including the underlying principle， mechanism，intraoperative usage，clinical efectiveness，safety during surgery，and cost-effectiveness analysis SF.SF-guided glioma resection has the potential to markedly extend patient survival and enhancequality life through the intraoperativeadministration SF，facilitating thedelineation tumor boundariesand the precise excision tumor tissue.This method iscost-effctive，straightforward，andsafe，therebysignificantly enhancing tumor visualization.The purpose thisarticleis toprovideareference fortheapplication SFin glioma surgery.

Key words：glioma；sodium fluorescein；intraoperative navigation；amputate

膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，其發病率和死亡率較高，高級別膠質瘤（high-gradeglioma，HGG）的平均生存周期只有 12～18 個月[1]。手術切除目前是治療膠質瘤的主要方法[2]，然而，如何在最大程度切除腫瘤的同時保護腫瘤周圍正常腦組織，是臨床上面臨的挑戰。由于膠質瘤具有浸潤性生長、與周圍正常腦組織邊界不清的特點[3]，在術中將腫瘤與鄰近腦組織分離，實現根治性切除頗具困難，因此患者的臨床治療效果不盡如人意。相關研究指出，膠質瘤手術切除的范圍與患者的術后生存率之間存在顯著的相關性[4-5]，因此，在手術中如何平衡切除腫瘤與保護正常腦組織之間的關系，提高治療效果和患者生存率，成為膠質瘤治療中亟待解決的問題。

傳統的膠質瘤手術中，大部分醫師通常借助術中超聲、核磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）以及神經導航來確定腫瘤切除范圍，但在國內使用術中超聲、MRI進行膠質瘤手術仍然面臨一定的困難。因此，熒光劑在術中顯影被應用于膠質瘤手術中。目前，國內常用于膠質瘤術中的熒光劑包括熒光素鈉（sodiumfluorescein，SF）、5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid，5-ALA）及吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）[6]。在2006年，Stummer等[7]報道了一項應用熒光劑切除膠質瘤的隨機臨床試驗，該試驗驗證了應用5-ALA熒光劑有助于更徹底地切除高級別膠質瘤，且能延長患者生存期，自此熒光劑才在臨床被廣泛應用于膠質瘤。熒光劑的應用在膠質瘤手術中提供了更簡便、更精準地識別和切除腫瘤組織的手段，在顯著擴大切除范圍的同時保護了腦腫瘤鄰近的正常腦組織，從而改善了患者的術后認知功能、延長了生存周期。近年來，SF因其良好的安全性、低成本、易儲存、方便使用等特點備受關注，讓醫師和患者從中受益。當前，在該領域涌現了大量關于SF在膠質瘤手術中應用的文獻，但相關文獻綜述比較匱乏。本文對SF在膠質瘤手術中應用的研究進展進行了回顧和分析，旨在為SF在膠質瘤術中的應用提供更深入的理解和指導。

1SF在膠質瘤手術中的應用與療效研究

1.1SF在膠質瘤手術中的原理及機制SF最早于1948年由 Moore等[8]首次報道應用于顱內惡性腫瘤的切除手術中，方法為手術前靜脈注射SF，隨后在紫外光照射下進行術中切除操作。SF是一種低分子量（ 376Da ）且具有負電荷的親水性分子，其吸收藍光，在 465～490nm 波長范圍內出現激發峰值，并產生在 520～530nm 黃綠色波長范圍內的熒光，其具有可自由擴散、無放射性、無毒等優點9]。在正常情況下，SF無法透過血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）進入正常腦組織，但由于膠質瘤侵襲性生長，BBB被破壞，SF能夠得以滲透。既往研究普遍認為。SF不會被膠質瘤細胞攝取[10-11]，而是分布和積聚在BBB 被膠質瘤破壞的腦組織細胞外間隙[12]，在術中發揮可靠的熒光效果。近期有研究指出，膠質瘤細胞可攝取SF，在體外實驗中使用U87MG神經膠質瘤細胞與SF 培育1h，觀察到這些神經膠質瘤細胞群在1h后發出強熒光[13]，這就提示SF不僅可界定腫瘤邊界，還可以在術中提供更清晰的腫瘤組織顯影，更精準地識別腫瘤邊界及切除腫瘤，減少對鄰近正常腦組織的損傷，提高腫瘤切除率。因此，目前對于SF在膠質瘤術中的應用原理仍應進一步深入研究，以便更全面地理解其作用機制和效果，后續的研究可以揭示SF與膠質瘤細胞的相互作用，這將有助于優化SF的使用方案，包括確定最佳劑量、給藥時機等，從而在手術過程中實現SF療效的最大化。

1.2SF在膠質瘤手術中的應用膠質瘤是一類起源于神經膠質細胞的惡性腫瘤，根據其組織學特征和惡性程度可分為不同等級，在中樞神經系統腫瘤中，最常見的惡性腫瘤為膠質瘤（占所有腫瘤的 14.2% 和所有惡性腫瘤的50.1% ）[14]。在低級別膠質瘤（low-grade glioma，LGG）（WHOI-Ⅱ級）[15]中，術前靜脈注射SF可以有效地幫助識別腫瘤范圍，提高手術切除率。在Laurentis等[16-17]的研究中，應用SF引導下的LGG手術中，有 86% 的病灶觀察到了SF的攝取。其中，在 74% 的病例中，能夠精準定位腫瘤初始位置和識別腫瘤殘留物，因此SF被認為在LGG手術中具有良好的應用效果，特別是在腫瘤深層、浸潤明顯、邊界模糊以及視野受限的情況下。另有文獻報道，使用SF可以有效降低LGG的復發率，這也得益于在SF的輔助下腫瘤能被切除得更徹底[18]。HGG（WHOⅢII-IV級）[15]呈浸潤性生長且無明顯邊界，據文獻報道，HGG的平均全切除率（glioma total resection，GTR）約為 36% [19]，這表明在術中通過白光下操作達到GTR相當困難（根據神經腫瘤反應評價標準以及大量研究表明，術后通過MRI來評估手術切除程度（extentresection，EOR），GTR標準為術后 ^72h 內 T₁ 增強MRI上未見強化病灶，次全切除為術后 ^72h 內 ΔT₁ 增強MRI上 gt;95% 的強化病灶被切除，部分切除為術后 ^72h 內T₁ 增強 MRI上 ?95% 的強化病灶被切除[20-21]）。研究表明[22]，使用SF引導下的HGG手術可以實現約 85.7% 的腫瘤GTR，未應用SF組僅為 62.5% ，這明顯優于未應用SF組。SF還可用于術中實時監測腫瘤切除范圍[18]，以指導醫師在手術過程中進行操作，從而最大限度地切除腫瘤，保護鄰近正常腦組織。而且相較于5-ALA，SF的GTR率有所提高，達到 81% ，5-ALA為 78%78^[23] 。總的來說，SF在膠質瘤手術中表現出較好的應用效果，可以更精準地識別和切除腫瘤，提高術中的腫瘤切除范圍，即使經驗不足、年資較低的醫師在這一技術的輔助下，也能獲得較好的手術效果，因此這一技術在膠質瘤手術中的應用推廣前景值得期待。

目前，SF在膠質瘤術中的應用劑量和時機，尚缺乏臨床實踐指南及專家共識。綜合現有文獻，建議的SF劑量范圍為 2～20mg/kg^[24-26] ，術中在使用高劑量 SF（20mg/kg） 時，肉眼可以識別黃染的腫瘤組織，而使用較低劑量（ SF（2～5mg/kg） 時，使用顯微鏡YELLOW560模式可以達到較好的熒光效果，能夠清晰地區分腫瘤和正常腦組織[27]。近期，在Ling 等[19]的研究中表明，手術前 30min 靜脈注射SF，超低劑量（ 1mg/kg） 和常規劑量（ 5mg/kg） 在安全性和有效性方面無顯著差異，這就提示更低劑量的SF也可達到等效效果，且隨著劑量的降低，不良反應的發生率也會相應減少。鑒于SF需通過被膠質瘤破壞的BBB并在腫瘤邊緣及內部積聚，給藥時機過早可能導致熒光顯影超出腫瘤邊界，過晚則可能因術中血管損傷引起術區黃染，因此，SF的給藥時機同樣是臨床應用中的關鍵問題。目前，推薦的給藥時間點包括麻醉誘導時、頭皮切開時、硬膜切開時，其中以麻醉誘導時（術前 ）的應用最為普遍。根據Cavallo等[18]對57篇SF下切除膠質瘤的文獻分析顯示，在硬膜切開前1h靜脈注射SF，可以達到最佳的熒光顯影效果，且能提高術中安全性，但是SF在術中的應用劑量、時機仍需更多的研究去驗證，未來的研究應著重于臨床試驗的設計，通過大樣本、多中心的隨機對照試驗，繼續研究不同劑量、不同時間SF對手術效果的具體影響，從而為臨床實踐提供有力的證據支持，確保SF在膠質瘤手術中的應用更加精準、高效。

1.3SF引導下膠質瘤手術的臨床療效SF在膠質瘤手術中的應用，可以顯著提高手術切除率，并顯著改善患者的預后狀況。近年來膠質瘤在治療方面取得了進展，但是預后指標最重要的是腫瘤切除的程度。研究發現GTR可顯著提高生存率，中位生存期可延長4個月。SF引導下的膠質瘤切除術顯著提升了患者的生存期。Koc等[4]進行的一項研究揭示了在SF輔助下的膠質瘤切除手術中，GTR的比例達到了 83% ；相較之下，未應用SF的手術中，GTR比例僅為55% 。進一步分析顯示，實現GTR的患者中位生存期為43.9周，而腫瘤僅部分切除的患者中位生存期為34.3周。同樣在Katsevman等[28]的研究中，應用SF組 73% 患者實現GTR或接近全切除（ ?98% ），應用SF組較未應用SF組在肉眼全切除率（ 73% Us. 53% ）和中位生存期（78周vs.60周）上均有顯著提升。Tan等[29]對手術時長、術中失血量、住院時間等關鍵指標進行了統計分析，發現應用SF組手術切除時長和住院時間均明顯短于未應用SF組，應用SF組的術中失血量明顯少于未應用SF組，應用SF組患者術后生活質量（KPS評分）和認知功能（MMSE評分）明顯更高，這些數據表明，SF引導下手術后患者的神經功能缺損程度更輕，且應用SF術后患者腦脊液中的催產素（Oxytocin，OT）、β -內啡肽（ β -endorphin， β -EP）和抗利尿激素（argininevasopressin，AVP）水平明顯高于未應用SF組，這表明SF術中切除減少了手術對腫瘤鄰近神經功能區的破壞，因此，SF技術的應用不僅提高了手術效率，還通過減少對神經功能區的損害，促進了患者術后恢復，從而縮短了住院時間。且對比5-ALA及術中MRI，應用SF手術的患者總生存期明顯更長[23]。SF在膠質瘤術中的應用，可以顯著提高術中的切除效率，縮短手術時長，能更有效地保護腫瘤周圍的正常腦組織，應用SF改善了患者的臨床預后，提升了患者的生活質量。因此，SF在膠質瘤手術中的應用具有顯著的臨床價值和廣泛的應用前景。

2SF在術中應用的安全性評估

SF在膠質瘤手術中展現出顯著的臨床療效，但在臨床應用過程中，對其安全性的關注同樣不容忽視，成為評估其臨床適用性的關鍵考量因素。SF早期應用于眼科血管造影中，針對其可能引起的不良反應，已開展了廣泛的研究。Kormblau等[30]對1961年—2017年的文獻分析顯示，SF不良反應發生率介于 0.083%～21.69% 之間，輕度不良反應的發生率為 1.24%～17.65% ，中度不良反應的發生率為 0.2% ＼～6% ，而重度不良反應的發生率為 0.04%～0.59% 。該研究還詳細分析了輕、中、重度不良反應的具體癥狀，輕度不良反應通常表現為短暫性的癥狀，不需要進行治療，包括惡心、嘔吐、外滲、噴嚏、瘙癢、舌或口唇的異常感覺以及腹部痙攣等，這些癥狀通常會出現迅速且完全消失；中度不良反應指癥狀雖然是一過性的，但可能需要治療才能消退，包括皮疹、暈厥、局部組織壞死、血栓性靜脈炎、發熱和神經麻痹等;重度不良反應則更為嚴重，需要系統治療，并對患者的健康構成實質性威脅，包括心肌梗死、呼吸系統的嚴重反應（過敏反應、喉頭水腫、支氣管痙攣、呼吸驟停和急性肺水腫）、癲癇發作，甚至死亡。關于SF引起不良反應的機制，也有眾多研究進行了探討。主要機制包括血管迷走神經反應、藥物過敏、組胺釋放（抗原抗體反應）焦慮相關的延髓交感神經放電、直接血管痙攣性毒性作用和藥物污染等[30]。通過對 SF不良反應的分類與機制的分析，能夠幫助臨床醫師更準確地理解其性質和潛在風險，幫助臨床醫師更安全地在臨床實踐中應用SF，在出現不良反應時，可以更快速、準確地進行治療。盡管目前SF不良反應的大規模研究主要針對眼底血管造影中的應用，但這些研究結果對于SF在膠質瘤術中的應用同樣具有重要的參考價值，使神經外科醫師可以在膠質瘤術中更加安全地使用SF，同時采取相應的預防措施來降低不良反應的風險，在 Xu 等[31]的研究中發現，通過術前給予抗組胺藥物進行預防，大多數SF輕度不良反應可通過對癥處理得到控制，表明術前對患者進行評估、預防性用藥，會使不良反應降低，提高患者預后。因此隨著對SF在膠質瘤術中應用的深入研究，未來可能會有更多關于預防及治療 SF不良反應的研究出現，從而進一步指導臨床實踐，提高手術的安全性，降低不良反應的發生率，將更有效地保障患者的生命安全和手術效果。

綜合現有的研究，SF在膠質瘤術中的應用展現出相對的安全性，即便是在高劑量的情況下[32]。在Restelli等[33]的病例報道中，術中錯誤地給予患者近 3Δg 高劑量SF，患者在圍術期未發現有任何不適，但是SF在膠質瘤術中的應用仍需要更多的臨床數據來支持其安全性。在現有文獻中，關于應用SF技術切除膠質瘤產生不良反應的報道相對較少，自前僅有兩篇研究報道了不良反應，其中包括低血壓和心動過緩的過敏反應[34-35]，這些不良反應均發生在使用高劑量SF（ 20mg/kg） 進行肉眼下腫瘤切除的病例中，在出現過敏反應后，研究者采取了相應的急救措施，靜脈注射腎上腺素（ 1mg） ）潑尼松龍（ 100mg ）以應對過敏反應；同時，給予阿托品（ 1mg ）治療心動過緩，并通過多巴胺輸注（15μg?kg^-1?min^-1） 來維持患者血壓，患者在治療后均脫離危險狀態。同時對于合并基礎性疾病或既往有過敏史的患者，SF風險會有所提高。目前中國總共報道了4例應用SF的死亡病例，分別由向方（2002年）[36]、陶令峰（2018年兩例）[37]和魏海明（2023年）報道[38]，在這幾例報道中作者都對患者的既往過敏史及疾病史進行了分析，其中兩例有基礎疾病史，一例有“組胺\"過敏史。同樣，Restelli等的報道顯示[33]，出現的3例嚴重過敏反應患者都患有高血壓等基礎疾病。因此，在應用SF時，盡管SF在膠質瘤切除手術中的應用引起的不良反應相對較少，但在高劑量使用SF、對合并基礎性疾病或既往有過敏史的患者使用時需要特別注意，應配備必要的急救藥品和搶救設備。且為了預防術中不良反應的發生，建議在術前一天對手術患者進行SF皮試，并在術中密切監測患者的生命體征。采取這些措施可以有效降低術中不良反應的風險，確保患者的安全。目前，關于SF不良反應的具體治療措施的研究相對有限，臨床上通常采取對癥治療的方法，如出現變態反應，使用甲潑尼龍、糖皮質激素等藥物進行治療。但是SF不良反應治療方法的局限性同樣指示了未來研究的方向，即SF在膠質瘤手術中的應用研究應更加注重不良反應的預防和治療策略，以進一步提升患者術中的安全性和預后。

3SF在膠質瘤術中的經濟學評價

SF在膠質瘤手術中的應用，不僅能夠提高手術切除率、改善患者預后，同時產生了一定的經濟學效益。因此，在經濟學維度上的評估也構成了其未來應用與推廣的關鍵要素。從直接醫療成本的角度分析，在歐洲國家5-ALA的成本約為1000歐元，相較之下，SF的成本僅為約5歐元[39]，中國暫無SF成本相關方面文獻報道，且其儲存條件相對簡單，僅需在 2～25°C 的常溫環境下保存。在Eljamel等[25]的一項關于術中5-ALA、SF、超聲及MRI的腫瘤切除有效性及成本效益的研究中顯示，SF的腫瘤GTR最高，達到了 84.4% ，且較其他幾項術中導航技術相比，成本最低。相比之下，SF降低了患者住院時間和再次手術的概率，減少了患者因疾病造成的生產力損失，最終會降低患者總體的醫療花費。Naik等[23]的研究提出，術中應用SF的經濟成本更低，且延長了生存時間。從社會效益的角度來看，SF引導下的膠質瘤手術能夠提高患者的生活質量，減輕家庭和社會的負擔。研究發現[29]，與未應用SF組相比，應用

SF的術后患者神經功能缺損程度更輕，日常生活自理能力更強，減輕了家庭照護的負擔，同時也降低了社會福利支出。盡管SF在膠質瘤術中的應用會增加一定的直接醫療成本，但從整體經濟學角度來看，其能夠帶來的間接經濟效益和社會效益可能會大于成本。SF在膠質瘤手術中的經濟學效益將會進一步凸顯，為其在臨床中的推廣提供有力支撐。

4不足與展望

雖然SF在膠質瘤手術中的應用廣泛，但是目前SF僅在少部分國家批準使用于膠質瘤，例如意大利藥品管理局已批準 SF用于侵襲性中樞神經系統腫瘤[40]。SF在膠質瘤術中未進行規范化應用、缺少專家共識是現在臨床應用中的不足，SF在膠質瘤術中應用的劑量和時機仍未明確，這在一定程度上限制了其在臨床上的有效性和安全性。因此為了彌補這一臨床應用中的不足，需要對SF的給藥方案和手術流程進行進一步的規范化，包括SF在膠質瘤手術中的標準劑量、精確的給藥時機以及與之配套的手術操作流程。通過這些可以顯著提高SF在臨床應用中的標準化水平，確保其在膠質瘤手術中的使用更加精準和高效。此外，制定明確的臨床指南和專家共識對于促進SF的廣泛應用至關重要。這將有助于統一不同地區和醫療機構的手術操作標準，為臨床醫師提供明確的指導，減少SF的不良反應和手術風險，提升患者的治療效果和生活質量。

目前SF主要應用于膠質瘤手術，但未來SF的應用范圍有望進一步拓展。在一些文獻報道中已嘗試將其應用于其他類型中樞神經系統腫瘤，Olguner等[41]應用SF引導下切除脊髓硬膜內腫瘤，且其術中發現 95.9% 的病例中，SF都有助于手術切除。同樣SF應用于淋巴瘤、垂體瘤及腦轉移瘤，都證實了其有著較好的手術輔助效果[42-44]。丁晏等[26]發現在非小細胞肺癌腦轉移瘤切除中，應用SF的組別腫瘤全切率為 85% ，顯著高于未應用SF組的 56% ；應用SF組的局部復發率為 10% ，顯著低于未應用SF組的36% 。SF可與多種診療技術深度融合，增強協同效應。SF與術中神經導航、超聲或 MRI結合[24-45]，可全面評估腫瘤范圍，實現精準定位，并顯著提升手術切除效果。同樣，在立體定向腦活檢手術中，SF的應用也顯著提高了診斷的準確性[46]。此外，根據最近的一項研究，Ki-67表達率與術中應用SF組的熒光水平呈現相關性，Ki-67陽性率與SF的熒光強度成正比，而Ki-67的表達率可反映膠質瘤的惡性程度[47]，因此表明了其在病理檢查中有著預測膠質瘤惡性程度的潛力[19]。然而，SF的這些作用仍需通過更為廣泛的研究來證實，并進一步將其應用于臨床實踐。因此SF將有可能成為一種集病理診斷、術中導航和切除于一體的綜合性手術輔助技術，可以預期SF將在膠質瘤治療領域，乃至更廣泛的中樞神經系統腫瘤治療中，引領一場技術革新。

5總結

SF作為近年來在膠質瘤術中應用的焦點，以其低成本、操作簡便、高安全性以及在術中顯著提升腫瘤可視化水平等優勢，使醫師和患者受益。通過在術中使用SF，醫師可以在術中實時監測腫瘤邊界，從而實現最大限度切除腫瘤，同時最小化對周圍正常腦組織的損傷。這種精確的手術干預不僅顯著延長了膠質瘤患者的生存期，還對改善患者的預后和生活質量起到了關鍵作用。盡管當前SF在臨床應用中尚存在諸如應用不規范、缺乏專家共識等不足，但其在膠質瘤的治療中，仍展現出巨大的應用潛力，涵蓋了病理診斷、術中導航和腫瘤切除等全方位的應用領域。未來隨著SF在膠質瘤手術中的廣泛推廣，其在膠質瘤術中的機制、應用劑量和給藥時間等也會被繼續深入研究，同樣SF會在臨床實踐的使用中越來越規范。展望未來，相信SF將為膠質瘤患者帶來更為高效、經濟且全面的診療服務，為提高膠質瘤患者生存質量做出更大貢獻。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：高碩負責總體構思、研究設計及初稿撰寫；董志強負責查閱文獻、數據整理及部分章節的撰寫；楊樹德、高振山負責課題監管與指導、文章的審閱及修訂；董志強、潘亞文負責獲取研究經費，行政技術或材料支持、指導。

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（收稿2024-07-15修回2024-10-02）