育齡期女性垂體催乳素腺瘤手術療效及預后預測模型研究

關鍵詞】育齡期女性；垂體催乳素腺瘤；經蝶手術；生化緩解；列線圖 【中圖分類號】 R651.1⁺3 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1672-7770（2025）03-0291-07

Abstract：ObjectiveTo study the influencing factors of biochemical remission after neuroendoscopic transsphenoidal resection of prolactin adenoma in female patientsof reproductive age and to construct a relevant prediction model. MethodsThe clinical data of 232 patients underwent transsphenoidal prolactin adenoma resection in the Department of Neurosurgery，the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 2O15 to May 2O23 were retrospectively analyzed，and they were randomly divided into a training group and a validation group according to the ratio of 7：3. Independent risk factors affecting biochemical remission after surgery were screened using unifactorial and multifactorial analyses and included in the prediction model. ResultsThe patients’ body mass index（BMI），preoperative Knosp classification of pituitary tumors， postoperative prolactinvalue on the first day，and Ki-67 were the independent risk factorsaffecting the patients' postoperative biochemical remisson. The area under the ROC curve of the prediction model built in this way was O.85 and O.94 in the training and validation sets，respectively，and was wellcalibrated and clinically useful. ConclusionsIn this study，a prediction model affecting biochemical remission after neuroendoscopic transsphenoidal prolactin adenoma resection was constructed by multifactorial analysis，which has good clinical utility and can provide clinical reference value for the selection of treatment options for female prolactin adenoma patients in reproductive age.

Key words：female of childbearingage；prolactinadenoma；transepithelial surgery; biochemical remission ； columnar line drawing

垂體腺瘤（pituitaryadenoma，PA）是臨床常見的顱內原發性腫瘤，其在顱內腫瘤的發病率約為15% ，僅次于神經上皮源性腫瘤和腦膜瘤[1]。其中垂體催乳素腺瘤發病率最高，約占所有功能性垂體腺瘤的 51%～66%^[2] 。統計資料顯示，育齡期女性是最常見的受影響人群[3]。目前，經鼻神經內鏡下經蝶垂體腺瘤切除術（transsphenoidalsurgery，TSS）仍是針對該病最有效的治療手段之一[4]。雖然口服多巴胺受體激動劑對部分患者有降低催乳素（prolactin，PRL），控制腫瘤生長的作用，但長期服藥的依從性、藥物不良反應等問題仍然困擾很多該類患者[4]。關于育齡期女性手術療效分析及預后預測模型的研究較少，本研究收集神經外科2015年1月—2023年5月收治的232例育齡期女性垂體催乳素腺瘤患者，旨在探討影響生化緩解的因素，并構建預測模型。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入神經內鏡經蝶手術治療的232例育齡期女性垂體催乳素腺瘤患者，其中年齡15～55 歲，平均年齡36歲；首診臨床癥狀為視物重影或視物模糊者64例（ 27.2% ）（經術前眼科檢查視力 lt;1.0 ），頭暈、頭痛者99例（ 42.1% ），月經周期改變者56例 （23.8% ）（月經周期改變包括術前停經、術前經期周期延長、術前經期周期縮短），溢乳者31例 （13.1% ）（排除哺乳期女性，術前出現乳水分泌）；無明顯臨床表現，經體檢檢查出患者43例（ 18.5% ）。納入標準：（1）術前PRL檢測及病理結果確診為垂體催乳素腺瘤；（2）首次行TSS；（3）育齡期女性患者。排除標準：（1）既往垂體腺瘤手術史或放療史；（2）因懷孕等其他因素導致單純PRL升高的患者；（3）合并其他垂體病變或內分泌疾病的患者；（4）臨床資料不完整。所有手術均由同一個手術團隊完成，所有患者均在被告知治療方案后自愿選擇手術治療，并簽署手術知情同意書，經醫院倫理委員會審批同意（審批號：XYFY2023-KL250-01）。

1.2數據采集收集并匯總患者的臨床資料，所有患者術后隨訪3～108個月，主要通過電話隨訪或門診復查收集資料，包括患者的臨床癥狀、內分泌學檢查（PRL、甲狀腺功能5項）以及手術并發癥（嗅覺異常、鼻腔出血、腦膜炎、腦脊液漏、尿崩癥）服用藥物情況、月經周期、妊娠情況。

1.3內分泌學評估患者術前均進行完整的激素水平測定包括PRL、甲狀腺激素、生長激素、促腎上腺皮質激素及皮質醇等相關實驗室指標的檢查。患者術后第1天、1周、1個月、3個月、6個月、12個月，以及以后每年進行的PRL水平測定，必要時行PRL稀釋測定。患者的生化緩解定義為患者術后2個月未服用多巴胺受體激動劑治療并且血清PRL水平不高于 13.13ng/mL （參考上限）。

1.4影像學評估術前術后所有患者均行垂體核磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）明確病灶的大小與周圍組織的聯系；根據術前腫瘤最大直徑分3類：微腺瘤（ ?1cm ）、大腺瘤（ （gt;1cm ，?4cm ）、巨大腺瘤（ gt;4cm ）。根據垂體MRI檢查的結果對病灶進行Knosp分級；并行鼻旁竇計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查鼻腔、鼻咽、鼻竇等部位解剖結構；術后6個月、12個月以及每年均進行垂體MRI隨訪。

1.5藥物治療效果評估收集患者服用藥情況，包括術前是否服用藥物，服用藥物后PRL水平是否得到緩解或者臨床癥狀是否得到明顯改善。以及術后PRL未生化緩解的患者服用藥物情況。

1.6手術方法常規全身麻醉、氣管插管，取仰臥位，頭后仰 20^° ，面部向右旋轉 15^° 常規鼻腔及面部消毒。手術選右側鼻腔作為主要工作通道，左側鼻孔作為輔助通道，內鏡下暴露蝶竇開口，自蝶竇開口至后鼻孔處切開鼻黏膜，形成帶蒂黏膜瓣或采取小切口。打開蝶竇前壁，進入蝶竇腔，鞍底開適當大小骨窗，切開硬膜;辨認并沿（假）包膜進行分離，分塊切除腫瘤，對術中出現腦脊液漏者根據流量分級進行分層修補，部分患者術后行腰大池置管引流，術后將標本送病理學檢查。

1.7統計學方法以SPSS22.0分析以上數據，符合正態分布的計量資料以均數 ± 標準差 表示，兩組比較采用 Φ_t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以 [M（P₂₅，P₇₅）]. 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗;計數資料以 [n（%）] 表示，采用 χ² 檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，并進行Logistic多因素回歸分析。通過Rversion4.3.1構建列線圖預測模型，繪制ROC曲線獲取列線圖模型相關預測價值，通過Bootstrap重采樣技術對模型進行內部驗證。以 Plt;0.05 表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1基線特征將所有患者按照隨訪PRL水平分為生化緩解組和未生化緩解組，將其相對應的基線 特征繪制成表，見表1。

回顧性分析232例患者術前服用藥物情況，其中161例（69. 40% ）患者首選藥物治療，71例30.60% ）患者因術前臨床癥狀明顯影響生活質量首選手術治療。接受藥物治療的161例患者中共有44例 （27.33% ）患者PRL水平獲得生化緩解但因患者個人意愿拒絕繼續藥物治療而選擇手術，共有117例 72.67% ）患者服藥6個月后未獲得生化緩解歸類為難治性催乳素腺瘤（藥物治療無效選擇手術），見表2。

單因素分析表明，包括體質量指數（bodymassindex，BMI）Ki-67、Knosp分級、術后第1天高PRL值、月經周期改變存在顯著差異，差異具有統計學意義（ Plt;0.05 ），多因素分析表明，BMI、Ki-67、Knosp分級、術后第1天高PRL值是影響育齡期女性患者TSS術后生化緩解的獨立危險因素（ Plt;0.05 ），見表3。

2.2列線圖預測模型構建本研究按照7：3的比例隨機將患者分配到訓練組（162例）和驗證組（70例）中，結合表2的Logistic多因素回歸分析結果，納入BMI、Ki-67、Knosp分級、術后第1天高PRL值建立4因子預測模型，該模型依據列線圖中的各個參數值來確定綜合評分，并將其映射到相應的風險等級上，進而推算出患者術后發生PRL未生化緩解的風險程度，見圖1。

2.3術后PRL未生化緩解的列線圖模型驗證對模型進行內部驗證，訓練組中列線圖模型的ROC曲線下面積為0.85（ 95% CI=0.77～0.92 ），驗證組中AUC為 0.94（95%CI=0.89～1.00） （圖2）表明該模具有良好的預測能力。訓練組驗證得到一致性指數（C-index）為O.86，驗證組驗證得到C-index為0.92，校準曲線與理想曲線較為接近，說明該模型預測性能較高（圖3）。對模型進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，訓練組卡方值為3.91， P=0.864 ，驗證組 χ² 值為1.9 ^17，P=0.981 ，均 gt;0.05 ，認為擬合的概率值和實際的概率值基本一致，表明評分模型工作效果良好。臨床決策曲線顯示，訓練組閾值概率范圍約 3%～99% 內，驗證組閾值概率范圍約 2% ＼～96% 內，該預測模型的凈獲益均高于ALL線和None線，表明該模型有實際價值（圖4）。

2.4術后長期隨訪術后所有患者進行了長期隨訪，隨訪中位數為22個月，從3個月到110個月不等，隨訪過程中所有的微腺瘤患者，大腺瘤61例患者，巨大腺瘤1例患者得到了生化緩解。術后第1天的 PRLlt;10mmol/L 的患者，在長期隨訪的過程中 93% 的患者PRL得到緩解，術后第1天PRL?10mmol/L 的患者，在隨訪過程中 30% 的患者出現了高催乳素，其中14例患者在沒有接受藥物治療的情況下癥狀得到了緩解。

2.5手術并發癥術后腦脊液漏患者23例，行臥床、腰椎穿刺置管引流術或再次經鼻手術治療，治療后隨訪過程中未見腦脊液漏。其中2例患者出現了一過性尿崩癥，住院期間予以保守治療，延長了住院天數，在隨訪過程中尿量恢復正常。

2.6垂體功能隨訪過程中，通過患者的臨床表現、內分泌學檢查評估術后患者的垂體功能，所有在門診復查的患者均進行了性激素六項、在隨訪過程中，56例術前月經紊亂的患者中有53例術后恢復正常的月經周期，術后月經未恢復至正常周期的患者均為巨大催乳素腺瘤，所有患者均未口服避孕藥。本研究中，有47例患者術前有懷孕意愿，在后續的隨訪過程中，38例患者成功受孕分娩，未懷孕的患者中，其中1例術前診斷為侵襲性巨大催乳素腺瘤。

3討論

近年來研究表明，垂體腺瘤是臨床上較常見的顱內腫瘤之一，此病較常見的類型為垂體催乳素腺瘤，流行病學資料顯示，此病在成人垂體腺瘤中患病率高達 40%^[2] 。女性群體患病后有月經紊亂、泌乳、體質量增加、頭疼頭暈、視力障礙、不孕等臨床表現，若PRL水平不能夠及時的控制可能會造成月經失調、不孕、骨質疏松、影響視力等[3]。最近的研究表明，垂體催乳素腺瘤的發病率可能是以前的3＼～5倍[3]。多巴胺受體激動劑作為垂體催乳素腺瘤患者的首選治療，對腫瘤的生長產生了抑制作用，但其仍會導致患者惡心嘔吐、頭暈頭疼、直立性低血壓等一系列不良反應[4]

目前國內鮮有關于育齡期女性垂體催乳素腺瘤手術療效影響因素的相關研究，通過研究構建的列線圖作為一種統計學模型，可以將復雜的預測數據進行可視化，幫助臨床醫師更加直觀、便利地了解患者的臨床風險[5-6]。研究結果顯示，232 例患者中188例患者術后獲得生化緩解，占比 81.03% 。經多因素分析發現BMI、Ki-67、Knosp分級4級、術后第1天PRL水平是影響催乳素腺瘤患者術后生化緩解的獨立危險因素。

本研究結果顯示，患者術前高BMI與術后高催乳素密切相關，既往有研究顯示術前BMI增加（特別是脂肪量增加）、血糖升高和胰島素抵抗、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）-C降低以及低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）-C和甘油三酯（triglyceride，TG）值升高，這表明代謝特征受損可能導致動脈粥樣硬化形成，進而導致PRL控制不好[7]。BMI作為影響催乳素腺瘤的獨立危險因素，既往研究發現，催乳素腺瘤患者I級肥胖（BMI?35kg/m² ）的患病率更高，并且術前肥胖患者1 BMI?31kg/m² ）末次隨訪時，持續肥胖的患者PRL水平仍然較高。在相關動物研究中，通過給小鼠外周注射PRL觀察其攝食量和體質量增加，這些提示在動物研究者高催乳素血癥與肥胖的風險有關[8-9]

近年來，關于Ki-67與復發率之間是否存在相關性仍然具有爭議，有研究發現，Ki-67與復發率兩者之間沒有關聯[10]。但是本研究結果表明，Ki-67在垂體催乳素腺瘤預后中發揮重要作用，并且是影響生化緩解的獨立危險因素。高Ki-67表明增殖率高，術后腫瘤的復發的可能性非常大，如果腫瘤再次復發，患者的臨床表現不明顯，就會延誤患者的最佳診療時期[11]。因此在臨床實踐中，若患者術后病理檢查顯示 Ki-67gt;3% ，則要縮短患者的隨訪時間，積極隨訪可以盡早發現復發的垂體腺瘤。

Knosp分級主要根據垂體腺瘤與頸內動脈 C₂ ～C₄ 段血管的關系來劃分，本研究顯示Knosp分級是術后PRL水平的獨立危險因素。Knosp分級較低的垂體催乳素腺瘤緩解率較高[12]。往往Knosp 分級較高的垂體腺瘤，其對頸內動脈包繞較重，術中難以徹底切除，術后患者的PRL水平往往難以恢復到正常水平[13]。基于此，對于Knosp 分級高的患者可以在TSS術后根據PRL水平繼續采用藥物治療，以此來改善患者的預后。

既往研究表明，術前PRL水平小于 200ng/mL 與術后長期緩解呈高度相關，另有研究顯示術前PRL水平大于 500ng/mL 手術治愈率較低，并且術前 PRLgt;1 000ng/mL 術后難以達到生化控制[14]本研究發現，術后第1天 PRLlt;10ng/mL 是垂體催乳素腺瘤預后的獨立危險因素。Mattogno等[15]的研究表明，幾乎所有垂體催乳素腺瘤術后1天測量PRLlt;10ng/mL 的患者都獲得了緩解（ 100% 的微小垂體催乳素腺瘤患者， 93% 的巨垂體催乳素腺瘤患者），并且后續的隨訪過程中很少發現腫瘤復發，這一結果與本研究結果一致。因此，術后第1天PRL 水平 lt;10ng/mL 提示患者預后良好。

目前藥物治療仍被認為部分垂體催乳素腺瘤患者的首選治療方法，但在本研究中，垂體催乳素腺瘤在術后隨訪的過程中未發現明顯的垂體功能障礙及術后嚴重并發癥[16-17]。既往研究也表明，腦脊液漏、腦膜炎、垂體前葉功能不全，一過性和永久性尿崩癥（diabetesinsipidus，DI）等術后并發癥在垂體催乳素微腺瘤中發生率非常低[18]。因此，內鏡下經蝶手術是治療垂體催乳素微腺瘤患者相對安全的方法[19]

本研究最關注的問題是育齡期女性患者術后月經周期是否恢復正常、是否正常妊娠。在隨訪過程中發現，通過手術治療后 90% 的患者恢復了正常的月經周期。有47例患者術前有懷孕意愿，38例患者成功懷孕并順利分娩，這與另一篇10年的跟蹤隨訪研究，對于希望懷孕的女性患者，手術治愈率達到89%的結果大致是一樣的[20]

既往研究表明，多巴胺激動劑（dopamineagonist，DA）治療可有效降低大多數催乳素腺瘤患者的PRL水平，但部分患者因不能耐受藥物副作用或耐藥而采取手術治療[21]。本研究發現，術前是否接受DA治療及其療效對術后PRL生化緩解率無顯著影響（ Pgt;0.05， ），提示術前用藥情況與術后生化緩解無關。對于難治性催乳素腺瘤，單純DA治療的效果較差，而手術可在腫瘤去除的同時提高后續DA 治療的敏感性，使PRL 控制更為穩定[22]。因此，針對藥物難治性催乳素腺瘤，應綜合評估患者的個體情況，選擇最優治療方案。

研究發現，對于垂體催乳素微腺瘤的育齡期女性患者，在手術經驗豐富的醫療中心TSS是治療其安全有效的方法[23-24]。本研究結果證實，經蝶垂體手術是可以長期緩解控制PRL并且可以避免藥物治療副作用的替代方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。作者貢獻聲明：崔博文負責起草文章、查閱文獻和分析、解釋數據；譚航翼、陳洪福負責查閱文獻和論文數據收集；路洋、范月超負責獲取經費，行政、技術及材料支持；苗發安負責課題監督與指導，文章的審閱及修訂。

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（收204-11-18修回204-12-25）