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原發性Meige綜合征不同靶點腦深部電刺激療效比較

2025-07-01 00:00:00吳海龍非爾凱提·阿不都克依木裴祎楠馮兆海姜磊
臨床神經外科雜志 2025年3期
關鍵詞:差異癥狀手術

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770(2025)03-0263-09

Abstract: ObjectiveTo compare the eficacy deep brain stimulation(DBS) with different targets in primary Meige syndrome(PMS).MethodsThe clinical data 15 patients with PMS underwent DBS treatment targeting diferent sites in the University fromApril 2021 to June 2024 were analyzed retrospectively. The 15 patients with PMS received bilateral subthalamic nucleus(STN) or globus pallidus internus(GPi) DBS surgery. The Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale(BFMDRS) (including motor and disability subscale),Hamilton Anxiety Scale(HAMA),and Hamilton Depression Scale(HAMD)were uniformly used to evaluate and record the preoperative and postoperative muscle tone,limb motor function,and mental status the enrolled patients,as well as to document the related postoperative complications.ResultsThe average improvement rate BFMDRS was 59.23% in15 patients at 3 months after surgery,and 67.87% in 10 patients at 12 months after surgery, respectively. The average improvement rates motor scores between patients who received GPi stimulation and STN stimulation were 65.80% and 71.70% ,respectively,and the stimulation the two targets could effctively improve the symptoms,but without statistical difference( Pgt;0.05 ).The scores HAMA scale and HAMD scale were improved to different extent compared with those before operation,and the improvement rate HAMA scale in the STN group was better than that in the GPi group with statistical significance( Plt;0.05 ). Conclusions Both DBS targets are safe and eective in improving motor symptoms in patients with Meige syndrome,and there is no significant diffrence between two DBS targets for symptom improvement, and STN-DBS and anxiety symptoms improved better than GPi-DBS.

Key words: Meige syndrome; globus pallidus internus; subthalamic nucleus; deep brainstimulation;anxiety;depression

原發性 Meige 綜合征(primary Meige syndrome,PMS)是一種成人發病的節段性肌張力障礙,其特征為不同程度的眼瞼痙攣和口面頸肌張力障礙,可伴有下面部肌肉、口、舌、咽和頸部肌肉的復雜運動,包括雙眼眼瞼痙攣(blepharospasm,BSP)和口下頜肌張力障礙(oromandibular dystonia,OMD)[1]。發病年齡通常在40~70歲,女性比男性更常見(比例范圍為 。PMS是一種復雜的疾病,包括運動和非運動癥狀,而不僅僅是運動相關的,目前發病機制尚未完全闡明,有研究表明,PMS是一種多因素疾病,由其中一個或多個未知基因及表觀遺傳和環境因素共同達到疾病閾值所引起[2]。PMS最初發病可能僅限于眼肌或口下頜區域,其中最常見的表現為BSP,然后擴散到累及其他肌肉[3。腦深部電刺激(deepbrainstimulate,DBS)是一種治療肌張力障礙的方法,它涉及在大腦特定的核團中植入刺激電極,然后持續地發出電信號,目的是抑制異常放電并調控運動環路[4]。雙側蒼白球內側核 DBS(globuspallidus internus,GPi-DBS)被認為是治療PMS 的一種安全且高效的手段,它能夠增強運動能力和提高生活品質,同時不會帶來認知和情感的不良反應[5]。近期有研究進一步證明了丘腦底核(thesubthalamicnucleus,STN)作為DBS靶點的有效性和安全性,尤其是在改善運動癥狀和藥物依賴性方面表現突出[6]。GPi-DBS在改善運動癥狀和生活質量方面表現出色,且對認知和情感功能影響較小,但是其對非運動癥狀(如焦慮、抑郁)的改善效果有限[7]。相比之下,STN-DBS 在調節運動環路方面具有更高的效率,其潛在機制可能與對基底神經節-丘腦-皮質環路的直接調節有關。高頻率刺激STN可抑制其對GPi和黑質網狀部(substantia nigra parsreticulata,SNr)的谷氨酸能興奮性輸出,從而減弱皮質-紋狀體通路的異常同步化活動,改善運動環路功能障礙[8],但其長期安全性(如認知功能變化)仍需更多前瞻性研究驗證。因此,靶點的選擇需要綜合考慮患者的臨床癥狀、疾病進展、生活質量需求以及潛在的副作用等因素。本研究納人2021年4月—2024年6月在新疆醫科大學第一附屬醫院神經外科行不同靶點DBS治療的15例PMS患者,對雙側GPi和STN在不同目標區域進行DBS治療PMS患者的長期和短期效果進行評估和比較,以期為臨床靶點選擇提供更明確的依據。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入行不同靶點DBS治療的15例PMS患者,其中8例接受了雙側GPi-DBS治療(GPi組),另外7例接受雙側STN-DBS治療(STN組)。見表1。患者的分組是依據患者的臨床癥狀、疾病進展以及醫生的臨床經驗進行選擇,而非隨機分組。GPi-DBS組和STN-DBS組的選擇主要基于患者的運動癥狀嚴重程度、非運動癥狀(如焦慮和抑郁)的表現以及患者對手術的期望。患者接受手術時的平均年齡是 歲,在手術前,簡易智能精神狀態檢查量表的評分普遍超過25分,并且患者均無認知功能障礙。所有人組患者的漢密爾頓焦慮量表(Hamiltonanxietyscale,HAMA)評分均?7 分,提示存在不同程度的焦慮癥狀,且均 ?29 分不存在嚴重焦慮障礙;漢密頓抑郁量表(Hamiltondepressionscale,HAMD)評分均在7分左右,未有確定的抑郁癥患者,無嚴重的心理疾病。納人標準:(1)符合中國Meige綜合征診斷標準9中PMS的相關診斷標準,自愿參與本研究,并簽署知情同意書;(2)接受口服藥物治療半年以上癥狀無緩解或無法耐受藥物不良反應;(3)無嚴重精神疾患且認知功能正常;(4)腦核磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)顯示可排除顱腦器質性病變的原因。排除標準:(1)有出凝血機制障礙及其他嚴重基礎疾病,無法耐受手術;(2)嚴重心理疾病、顱內病變或惡性腫瘤;(3)生活完全不能自理,長期臥床者。

表115例患者的一般資料
注:MMSE—簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mentalstate examination);BFMDRS—Burke-Fahn-Marsden肌張力障礙評定量表(含運動和殘疾分量表)

1.2手術方法所有入組患者術前1\~3d完善3.0T導航MRI(包括軸位、冠狀位及矢狀位成像,囊括 T1、T2、T1 增強 壓水及SWI序列),將圖像導入MedtronicS7:Framelink手術計劃系統,手術當日在局部麻醉下將Leksell立體定向框架安裝在每位患者的頭部,并進行計算機斷層掃描(computedtomography,CT),融合導航MRI的初始靶點參數和CT上的框架坐標,定位AC-PC及Midline位置,調整誤差小于 0.2mm ,確定GPi或STN靶點植人坐標及穿刺路徑。使用Leksell頭架固定,根據靶點坐標、穿刺路徑及穿刺角度在雙側額部行半圓形切口,微型牽開器牽開后鉆孔,切開硬腦膜電凝止血,按照預定坐標及路徑將具有四個觸點的DBS電極植入至目標靶點,檢測阻抗,并利用臨時脈沖發射器進行預刺激,如在安全范圍內患者癥狀能夠得到明顯改善,同時使用術中電生理檢測信號確定電極位于目標靶點,關閉刺激后同法植入對側電極,行右側耳后皮下隧道,將雙通道脈沖發射器埋入右側鎖骨下,連接導線,再次測試正常后縫合切口。術后常規給予預防感染等治療。

1.3觀察指標所有人組患者手術前采用BFMDRS評定量表包括運動(theBurke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale movement,BFMDRS-M)和殘疾量表(disabilitysubscale,BFMDRS-D)[10]、HAMA[11]、HAMD[12]評估患者疾病嚴重程度,采用標準BFMDRS評估術前基線、3個月、12個月的運動障礙和功能障礙程度,并記錄下每位患者開機時和末次程控時所使用的脈沖發生器的刺激參數并對比。

1.4統計學分析所有資料均采用SPSS27.0統計軟件,計量資料均采用均數 ± 標準差( 描述。在比較各術前術后有無差異時,若數據符合獨立性和正態性,則使用配對樣本均數 χt 檢驗,不符合正態性則使用配對設計資料符號秩和檢驗;分析患者手術前后BFMDRS、HAMA、HAMD評分改變情況,以 Plt;0.05 為差異具有統計學意義,BFMDRS改善率按如下公式計算:改善率 Σ=Σ (術前BFMDRS量表評分-術后BFMDRS量表評分)/術前BFMDRS量表評分 ×100% 。對于兩組間的比較,采用獨立樣本 Ψt 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗,具體方法根據數據分布情況選擇。

2結果

2.1一般資料對比根據手術日期按時間順序進行編號,按靶點不同將患者分為兩組,兩組患者的臨床特征在年齡方面相似,GPi組為 (59.38±9.78 )歲,STN組為 (57.43±6.21 )歲;GPi組女性占比為50% ,STN組為 42.86% 。患者的基本特征,如手術年齡、發病時年齡、性別和病程差異無統計學意義( Pgt;0.05 。見表2。

表2患者基本特征的組間比較

2.2患者術前基線組間比較術前兩組患者的BFMDRS-M評分、BFMDRS-D評分、HAMA評分和

HAMD評分均無顯著差異( ?Pgt;0.05) ,表明兩組患者在基線時的癥狀嚴重程度相似。見表3。

表3患者術前基線組間比較

2.3術后程控術后1個月在門診為所有患者開啟雙側刺激脈沖發生器,開機參數分析(表4)顯示,GPi組的雙側刺激電壓均顯著高于STN組[左側:(2.63±0.58)V US (2.08±0.21)V,P=0.032 ;右側:(2.86±0.77)V vs (2.04±0.18)V,P=0.017] ,右側脈寬在GPi-DBS組亦顯著更長[ (90.00±19.09)μs Us( 75.71±11.34 ) μs , P=0.043] ,而左側脈寬[ (88.75±19.59 ) μs us 74.29±12.72 ) μs , P=

0.120]及雙側刺激頻率[GPi組:( 150.00±8.86)Hz vsSTN組: 均無統計學差異。盡管兩組療效相似,但GPi-DBS組表現出更高的雙側刺激電壓和右側脈寬參數,提示靶點選擇可能通過差異化的電刺激模式實現相近的臨床效果,具體參數設置可能與靶點特性或臨床調控需求相關。術后12個月平均調控次數為 (4.10±0.99) 次。所有患者末次程控隨訪參數見表5。

表4患者開機程控參數組間比較
注: *Plt;0.05 ,表示具有統計學意義
表5末次隨訪刺激參數
續表
注:C:脈沖發生器;數字1\~4:右側植入電極末端4個刺激電位,數字5\~8:左側植入電極末端4個刺激電位; (?+) :正極,(-):負極

2.4術后隨訪及評分術后平均隨訪期為(21.27±14.84) 個月,范圍為4\~41個月,所有入組患者術前、開機術后BFMDRS評分及HAMA、HAMD變化情況見表6。在12個月的隨訪期間,兩組患者術后BFMDRS評分均較術前降低,差異有顯著統計學意義( Plt;0.001. )。術后第3、12個月及末次BFMDRS-M評分平均改善率GPi組:43. 48% 、66.86% ;STN組: 50.20%.75.27% ;BFMDRS-D評分平均改善率為GPi組:31. 25% (2 ,72.92% ,STN組:45.24% (20 .73.81% 。

在術后隨訪中,術后12個月分析時樣本量從15例減少至10例,主要因部分患者隨訪時間不足12個月(后5例患者隨訪時間 ?6 個月),故僅納入隨訪時間 ?12 個月的患者以確保數據的時間一致性,而排除了隨訪時間未達到該節點的患者。

本研究對15例患者術后第3、12個月GPi-DBS組和STN-DBS組的BFMDRS-M和BFMDRS-D改善率進行了獨立樣本 χt 檢驗(表7),兩組間的BFMDRS-M評分改善率差異無統計學意義,與STN組 (0.65±0.08) 相比,GPi組 (0.53±0.17) 差異無統計學意義 t(13)=1.75,P=0.10 ,見圖1。

兩組間的BFMDRS-D評分改善率差異無統計學意義,與STN組( (0. 60±0. 35 )相比,GPi組( 0.58±0.42 )差異無統計學意義, t(13)=0.06 ,P=0.95 ,見圖2。對10例患者術后12個月GPi組和STN組的BFMDRS-M和BFMDRS-D改善率進行了獨立樣本 t 檢驗,GPi組的BFMDRS-M改善率為0.65±0.23 ,STN組為 0.74±0.09,t(8)=0.65 P=0.53 ,差異無統計學意義(圖1);GPi組的BFMDRS-D改善率為 0.62±0.46 ,STN組為 0.83± 0.14,由于方差不齊,以不假定等方差為準, t= 1.117, P=0 .30(圖2),尚不能認為兩組的BFMDRS-D改善率存在統計學差異。術后隨訪期間(1、3、12個月及末次隨訪),GPi-DBS組與STN-DBS組的HAMA及HAMD評分均較術前基線顯著下降,差異具有統計學意義( Plt;0.05) ,見圖3。

術后第3、12個月HAMD評分GPi組平均改善率18. 54% 、31. 41% ,STN組平均改善率為35.71%.50.40% ;術后第3、12個月HAMA評分GPi組平均改善率 28.35% ,29.46% ,STN組平均改善率為 49.86% 、 60.07% ;STN組對于HAMA評分改善比GPi組改善更好( Plt;0.05 ,圖4)。

表6患者BFMDRS評分及HAMA、HAMD術前術后對比改善情況
注: *Plt;0.05 ,表示具有統計學意義
表7患者術后3個月及12個月BFMDRS評分及HAMA、HAMD改善率組間比較
續表
注: *Plt;0.05 ,表示具有統計學意義
圖1不同靶點術后3個月和12個月BFMDRS-M評分對比及術后改善情況

2.5不良反應所有入組患者手術均成功,術后復查CT確認電極位置,與術前手術計劃路徑對比證實電極無偏移,頭部有3例頭皮切口局部線結反應,予以換藥后愈合;術后無感染、術區出血、梗死、電極或導線斷裂等并發癥,術后1個月門診開機,經數次隨診程控后調整至最佳參數,隨訪調整參數期間有3例出現下肢麻木,2例出現無力,經調整后不適癥狀均有所好轉,其余患者未出現調控相關不良反應。

圖3不同靶點術后HAMA及HAMD評分變化趨勢
圖2不同靶點術后3個月和12個月BFMDRS-D評分對比及術后改善情況注: *Plt;0.05 **Plt;0.01 , ***Plt;0.001 ns= 無顯著性差異 (Plt;0.05 )圖4不同靶點HAMA量表評分和HAMD量表評分術后對比

3討論

本研究入組的15例患者發病年齡 36~ 71(52.53±10.30) 歲,其中13例患者發病年齡在40\~70歲,患者病程為 1~11(5.27±3.85) 年,9例患者表現為BSP,6例患者癥狀表現為BSP-OMD,雖然眼瞼痙攣擴散機制尚不完全清楚,病程可能是一個相關因素。本研究未發現手術獲益與手術年齡或病程顯著相關。

目前PMS確切的病因和發病機制尚不清楚。研究表明環境觸發因素和遺傳易感性導致可塑性變化并降低皮質抑制,其中基底神經節和運動皮質參與了PMS的病理生理學,楔前葉參與了PMS的發展,楔前葉異常提示PMS患者可能在皮質水平存在異常整合[13]。目前治療旨在緩解癥狀,改善生活質量,包括口服藥物、A型肉毒桿菌素(botulinumtoxinBTX)的局部注入以及外科手術等多種方式。口服藥物療效有限且部分患者副作用較大;BTX注射治療對眼瞼痙攣和下頜肌張力障礙可起短暫作用,有研究表明約 50% 的患者療效持續時間小于4個月,且隨時間延長效果減弱[14]

對于口服和(或)注射藥物療效不滿意或對藥物不良反應不耐受,癥狀較重影響日常生活的患者,DBS是一個有益的治療選擇。DBS治療PMS的潛在機制目前尚未完全闡明,其機制可能涉及靶向基底神經節輸出核團(如STN和GPi),抑制異常同步活動、調節神經網絡連接,恢復感覺運動回路神經可塑性,從而改善運動癥狀;這一機制在帕金森病、肌張力障礙和特發性震顫等多種運動障礙中得到驗證[15]。但與治療帕金森病的DBS(通常會產生立竿見影的效果)不同,治療肌張力障礙的DBS,盡管靶向相同的區域,但可能需要數周甚至數月才能證明有效性[16]

自2005年報告DBS可緩解Meige綜合征患者的肌張力障礙以來[17];DBS改善了PMS患者的運動功能和生活質量,PMS的DBS靶點選擇(GPi或STN)仍存在爭議。本研究比較了雙側GPi-DBS與STN-DBS在治療PMS患者中的療效,為靶點選擇優先級提供證據。GPi-DBS組3個月和12個月的BFMDRS改善率為 52.93% (204號 66.17% ,STN-DBS組3個月和12個月的BFMDRS改善率為 57.95% 、75.03% ,兩組之間的BFMDRS改善率無顯著差異( Plt;0.05, ,GPi組的BFMDRS-M改善率為 0.65± 0.23,STN組為 0.74±0.09 , P=0 .53;GPi組的BFMDRS-D改善率為 0.62±0.46 ,STN組為 0.83± 0.14,兩組差異無統計學差異。盡管樣本量較小,但本研究的改善趨勢與近期大樣本研究一致,Zheng等[5]對35例行雙側GPi-DBS的Meige綜合征患者進行長期隨訪發現,術后1年BFMDRS評分平均改善率為65. 0% ,與本研究GPi-DBS組結果( 66.17% )高度吻合;Hao等[8]對30例Meige綜合征患者雙側STN-DBS術后進行長期隨訪,術后12個月BFMDRS評分平均改善率為 63.0% ,略低于本研究中STN-DBS 組的改善率 (75.03% )。

運動功能改善的潛在機制可能與DBS對基底節-丘腦-皮質環路的長期調控相關。高頻刺激STN或GPi均可抑制異常同步化活動從而改善運動癥狀[3]。神經影像學研究顯示,DBS 術后 6~12 個月,患者輔助運動區(SMA)和初級運動皮質(M1)的功能連接強度顯著增強( Plt;0.01 ),且與BFMDRS-M改善率呈正相關[7]。長期刺激可能誘導神經可塑性變化,進一步鞏固運動功能改善[18]。本研究結果提示GPi與STN靶點在運動癥狀改善方面具有等效性,這與Liu等[19]的隨訪結論一致。

PMS患者的生活質量在很大程度上受到非運動癥狀顯著影響,肌張力障礙癥狀會嚴重影響生活質量并加重抑郁癥。因此,非運動癥狀管理至關重要的,在選擇DBS靶點時,需將非運動癥狀的調控納入綜合評估體系。STN-DBS組在焦慮癥狀(HAMA評分)的改善顯著優于GPi-DBS組(術后12個月改善率分別為STN組 60. 07% ,GPi組29.46% . P=0. 013 ),這與之前的研究結果一致。這與Hao等[8]的研究結果一致,表明STN-DBS在改善PMS患者的焦慮癥狀方面具有顯著優勢,其優勢可能源于STN作為基底節-丘腦-皮質環路的樞紐核團,與邊緣系統存在直接解剖連接。STN-DBS治療后,PMS患者雙側額中回和顳下回的葡萄糖代謝增加。GPi-DBS通過靶向蒼白球-丘腦-運動皮質環路可顯著改善運動癥狀,但其對涉及情緒調控的默認模式網絡(如邊緣系統)及前額葉-丘腦功能連接的調控作用較弱[18],且前額葉與邊緣系統的代謝活動未見顯著改變[20]。STN-DBS 可能通過調節紋狀體多巴胺能遞質釋放影響焦慮癥狀。近期研究表明,STN-DBS可減少紋狀體囊泡單胺轉運蛋白(VMAT2)的表達,從而增加突觸間隙多巴胺濃度,這與而多巴胺能信號通路的增強與焦慮癥狀的緩解直接相關[18]。有研究表明患者運動癥狀緩解可減輕社交焦慮[21]

抑郁癥狀(HAMD)的改善:術后3、12個月HAMD評分GPi組平均改善率 18.54%.31.41% ,STN組平均改善率為 35.71% , .50.40% ,兩組間的改善率無顯著性差異,與之前研究結果略有不同,原因可能與刺激STN激活區域以及刺激激活區域與大腦不同區域結構性連接有關;同時,腦內多巴胺濃度與PMS患者的焦慮和抑郁癥狀之間存在著緊密的聯系,STN-DBS在緩解焦慮和抑郁方面的具體作用機制還需要進一步的科學探究[22]。該結果與部分研究略有差異,這可能與抑郁癥狀的多機制起源有關:STN-DBS雖可增強額葉-邊緣系統功能連接,但對5-羥色胺能系統的調節作用較弱[23]。此外,抑郁評估工具(如HAMD)對運動癥狀緩解的敏感性不足,可能掩蓋了潛在療效[24]。兩種DBS 靶點均未引起更大的認知、情緒或行為副作用,但其長期影響仍需要通過大樣本隨訪驗證。

術后程控發現,STN組患者的平均刺激參數初期略低于GPi組,但隨著時間延長刺激參數逐漸接近,這與之前的報道[25]存在差異,可能與樣本量較小及回顧性設計有關,需要進行更深入的研究。

本研究存在局限性:單中心、小樣本的回顧性可能導致偏倚和檢驗效能降低。術后12個月隨訪分析時樣本量減少(從15例至10例),主要因部分患者隨訪時間不足而被排除。盡管這一處理提高了時間節點數據的同質性,但可能引入選擇偏倚,隨訪時間跨度較大(4\~41個月),未來需通過擴大樣本量、延長隨訪周期及控制失訪率,以更全面地評估療效差異及長期安全性。

本研究表明,雙側GPi和STN的DBS在改善PMS患者的運動癥狀(基于BFMDRS評分)方面均表現出安全性和有效性,術后12個月兩組患者的運動癥狀改善率無顯著性差異(GPi組 66.17% us.STN組 75.03% , P=0.53, 。STN-DBS在焦慮癥狀(HAMA評分)的改善中表現出更顯著的優勢(術后12個月改善率:STN組 60.07% vs.GPi組 29.46% ,P=0.013 ),而抑郁癥狀(HAMD評分)的改善在兩組間無統計學差異( P=0.12, )。綜上,臨床醫生在選擇DBS靶點時,需基于個體化評估,GPi與STN靶點具有等效性,可根據術中生理信號和解剖特征選擇靶點;對于合并顯著焦慮的患者,應優先考慮STN靶點以優化非運動癥狀管理。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明:吳海龍負責數據分析、論文初稿撰寫;非爾凱提·阿不都克依木負責論文數據采集、數據分析;裴祎楠、馮兆海負責手術操作與技術指導、論文修改與審核;姜磊負責研究設計、參與手術、終稿審定及對研究的整體方向和實施提供了關鍵指導。

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(收稿2024-11-15修回2025-01-28)

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