SCAPER-NTRK2融合突變成人高級別星形細胞瘤1例報告 并文獻復習

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】B 【文章編號】1672-7770（2025）03-0356-05

Abstract：ObjectiveTo explore the molecular features of glioma with NTRK fusionand the effectiveness of Stuppregimen for newlydiagnosed high-grade gliomas withNTRK fusion mutations.MethodsTheclinical dataof oneadulthigh-gradeglioma with SCAPER-NTRK2mutationadmittedto Affiliated HospitalofJining Medical Universityin March2O23wereanalyzedretrospectively.The immunohistochemistryand molecular testing were used， andthe relevantliterature were reviewed.ResultsThe cranial MRI suggesteda tumorous lesion in the left parietal temporal lobe.Surgical resection of the tumour was folowed by simultaneous Stupp regimen treatment.Genetic testing of tumour tissue IIshowed IDH1 P.R132H exon 4 missense mutation，NTRK2（SCAPER-NTRK2） fusion mutation， CDKN2A/2B copy number deletion.At 13-month follw-up，there were no signs andsymptoms of neurological deficits，and there were no signs of recurrence of the tumour on repeat cranial MRI. ConclusionsThe Stupp regimenis an efective treatment option for newlydiagnosed high-grade glioma with NTRK2 fusion mutations，and second-generation genetic testing is recommended as the preferred test for NTRK gene fusions.

Key Words：NTRK fusion；astrocytoma；Stupp regimen；CDKN2A/B；pathological diagnosis

星形細胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一。目前認為，神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）融合突變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一個罕見但有治療價值的靶點[1-2]。膠質(zhì)瘤患者NTRK融合突變檢出率低于 1% ，其中NTRK2融合更為罕見[3]。NTRK融合突變是多種成人和兒童腫瘤的致癌驅(qū)動因子[1，4]。NTRK基因融合是通過染色體內(nèi)或染色體間重排將NTRK1/2/3的 3^′ 序列（編碼完整的激酶結(jié)構域）與伴侶基因的 5^′ 序列（編碼寡聚化或其他蛋白結(jié)合結(jié)構域）鏈接，產(chǎn)生處于持續(xù)活躍狀態(tài)的TRK融合蛋白而成為真正的致癌驅(qū)動因子[1，4]。自從發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）突變在彌漫性膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制和預后中的重要性以來，星形細胞瘤的分類發(fā)生了演變。2021年第5版世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將成人星形細胞瘤分為IDH突變型和IDH野生型星形細胞瘤，根據(jù)形態(tài)學和基因的改變又將IDH突變型星形細胞瘤分為Ⅱ級、Ⅲ級和V級[5]。IDH突變型IV級星形細胞瘤表現(xiàn)為細胞壞死、微血管增生或CDKN2A/2B同源染色體缺失[]。因此，分子病理對評估星形細胞瘤的分級和預后至關重要。隨著二代測序（nextgenerationsequencing，NGS）檢測技術的發(fā)展，越來越多的罕見NTRK融合突變患者被檢測出來，本文現(xiàn)報道濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院2023年3月收治的1例罕見的伴NTRK2融合、IDH1突變、CDKN2A/2B拷貝數(shù)缺失的成人WHOV級星形細胞瘤患者，分析其分子特征并結(jié)合相關文獻，探討NTRK2融合基因的作用機制和Stupp治療方案的有效性，為臨床治療NTRK融合突變高級別膠質(zhì)瘤積累經(jīng)驗。現(xiàn)報告如下。

1臨床資料

患者女性，38歲，因“突發(fā)意識不清、肢體抽搐急癥”于2023年3月1日收治入濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院。既往身體健康。入院時顱腦計算機斷層掃描（computedtomography，CT）提示左側(cè)頂顳葉見團片狀混雜密度影，邊界不清，大小約5 5mm×49mm×57mm ，周圍見大片狀水腫影環(huán)繞。顱腦核磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查示，左側(cè)顳頂葉見團塊狀 T₁WI 高信號影， T₂ -FLAIR呈相對稍高信號影，彌散加權成像（diffusionweighted imaging，DWI）呈不均勻高信號，相應表觀彌散系數(shù)（apparentdiffusioncoefficient，ADC）圖信號局部稍減低，大小約 55mm× 46mm×57mm ，病變周圍見片狀 T₁WI 高信號， T₂WI 高信號，周圍腦組織受壓，考慮高級別膠質(zhì)瘤（圖1）。2023年3月1日行左側(cè)顳頂葉腫瘤切除術，全切除腫瘤。腫瘤免疫組化： GFAP（+），Olig-2（+），IDH-1（+），ATR-X（-）， P53（-），S-100（+），Vimentin（ + ），BRG1 （+） ，EMA（部分 + ），CD34（-），H3K27me3 Π（Π+Π） ，NF（-）， ，約40% ），見圖2。首次病理診斷為星形細胞瘤NOS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervoussystem，CNS）WHO 分級：IⅢ級。2023年3月30日腫瘤組織NGS檢測結(jié)果示，IDH1P.R132H第4外顯子錯義突變;NTRK2（SCAPER-NTRK2）融合突變（圖3）；CDKN2A/2B拷貝數(shù)缺失，MGMT甲基化陽性， 1p19q 缺失情況未檢測到，表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）擴增情況未檢測到，見表1。腦膠質(zhì)瘤治療團隊更正病理診斷為星形細胞瘤，IDH突變型，CNSWHO分級IV級。腦膠質(zhì)瘤切除以后，2024年3月26日開始接受放射治療和6周期替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療等Stupp方案治療。隨訪至2024年4月17日，復查顱腦MRI腫瘤無復發(fā)（圖1），患者一般狀況良好，無進展生存期超過13個月。

圖1患者影像結(jié)果

2討論

本文報告了1例罕見的攜帶NTRK2融合突變的IDH突變型成人高級別星形細胞瘤患者。成人膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)NTRK融合突變并不常見，其中NTRK2融合尤為罕見。以往的研究表明，NTRK2融合更常見于兒童膠質(zhì)瘤[2-3]，而成人膠質(zhì)瘤往往涉及 NTRK1融合[1-3]。更罕見的是，本病例中與NTRK2融合相關的伴侶基因是SCAPER，這在以往的文獻中未見報道。罕見的原因，一方面可能與膠質(zhì)瘤患者進行NTRK基因檢測的比例低有關，2021歐洲腫瘤醫(yī)學會議指出，中國患者進行NTRK基因檢測的比例僅為 1.3% ，低于日本 （3.4% ）法國 （3.7% ）、德國 （5.6% ）等國家[7]。另一方面，NTRK融合少見的原因也可能與目前的基因檢測方法不敏感有關系，檢測方法方面，NGS為檢測NTRK基因融合提供了一種精確的方法，與其他檢測方法相比具有較高的靈敏度和特異度。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（EuropeanSocietyofMedicalOncology，ESMO）指南建議NGS為NTRK基因融合的首選診斷檢測，特別是對于檢測新型融合基因[8]

NTRK基因融合是通過染色體內(nèi)或染色體間重排多數(shù)是將NTRK1/2/3的 3^′ 序列（編碼完整的激酶結(jié)構域）與伴侶基因的 5^′ 序列（編碼寡聚化或其他蛋白結(jié)合結(jié)構域）鏈接，產(chǎn)生原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）而成為真正的致癌驅(qū)動因子[1，4]。NTRK 融合被證明是膠質(zhì)瘤中潛在的驅(qū)動突變，功能性NTRK融合導致TRK蛋白的激活，這促進了膠質(zhì)瘤的發(fā)展[1-2，4]。本例NTRK2基因發(fā)生融合突變，由SCAPER基因第8外顯子和NTRK2基因第16外顯子重排組成，保留了NTRK2基因完整的激酶結(jié)構域，傾向于該變異具有功能，是有明確意義的。

當前，新診斷的高級別膠質(zhì)瘤的臨床標準治療方案是Stupp方案，即手術后進行同步放化療加TMZ輔助化療[9]本例患者的治療方案選擇的是Stupp方案，隨訪13個月，影像上顯示腫瘤無復發(fā)，臨床癥狀無進展生存期已經(jīng)13個月，顯示Stupp方案對新診斷的NTRK融合突變高級別膠質(zhì)瘤是有效的。

通過在PubMed檢索相關NTRK融合的膠質(zhì)瘤案例報道，共檢索到18例NTRK融合病例，見表2。其中，Kirishima等[0]報道了1例初始為彌漫性星形細胞瘤的病例，該腫瘤經(jīng)歷了兩次復發(fā)，在復發(fā)的腫瘤組織中，檢測到NTRK融合和CDKN2A/B純合缺失，這可能促進了腫瘤的高級別轉(zhuǎn)化。Shepherd等[1]報道了一例KANK1-NTRK2融合的膠質(zhì)母細胞瘤，患者接受了TRK抑制劑治療。盡管腫瘤再次復發(fā)，但復發(fā)的腫瘤組織的NTRK融合檢測結(jié)果呈陰性，但是研究人員在初始腫瘤中重新檢測到PDGFRA擴增，最終患者因腫瘤進展死亡。這一現(xiàn)象展示了NTRK靶向治療的潛在作用以及腫瘤治療的復雜性。Kim等[12]對NTRK融合進行了治療效果的研究，涉及12例NTRK融合膠質(zhì)瘤患者，其中4例接受了TRK抑制劑治療。接受了TRK抑制劑治療的4例，結(jié)果2例病情穩(wěn)定，2例死亡。有1例SPECC1L-NTRK2融合患者雖然只接受TMZ同步放化療，27個月后病情仍然穩(wěn)定。NTRK融合的膠質(zhì)瘤可能具有不同的基因突變和融合伙伴，突顯了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子異質(zhì)性。這一觀察結(jié)果強調(diào)了理解和個性化治療方法的重要性。

TRK抑制劑已被提出作為激活NTRK融合的腫瘤的治療靶點[1]。拉羅替尼是TRK競爭性抑制劑，可以阻斷激酶活性和隨后下游信號通路的激活，是歐盟批準（2019年）的第一個用于治療攜帶NTRK融合基因且無滿意治療方案的成人和兒童實體瘤腫瘤靶向藥物。然而，對這一病例，考慮是新診斷的膠質(zhì)瘤，不是復發(fā)的，治療團隊仍然選擇了標準的Stupp方案，隨訪13個月療效良好，但療效需要繼續(xù)觀察。若腫瘤復發(fā)，且患者對當前標準治療方案不響應或不耐受，可考慮應用拉羅替尼。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：孫中錢、申強負責起草文章、查閱文獻及分析、解釋數(shù)據(jù)；常雷、王全義、張軍臣負責查閱文獻和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋數(shù)據(jù)；孟瑋負責統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費，行政、技術和材料支持；王全義、張軍臣負責課題監(jiān)管與指導，文章的審閱及修訂。

[參考文獻]

[1]GambellaA，Senetta R，Collemi G，etal.NTRK fusions in central nervous system tumors：a rare，but worthy target[J].IntJMol Sci， 2020，21（3） ：753.

[2]Amatu A，Sartore-Bianchi A，Siena S.NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J].ESMO Open，2016，1（2）：e000023.

[3]Torre M，VasudevarajaV，Serrano J，etal．Molecularand clinicopathologic features of gliomas harboring NTRK fusions[J]. ActaNeuropathol Commun，2020，8（1）：107.

[4]Okamura R，BoichardA，Kato S，etal.Analysis of NTRK alterationsin pan-cancer adult and pediatric malignancies： implications for NTRK-targeted therapeutics[J].JCO Precis Oncol，2018，2018：P0.18.00183.

[5]姚小紅，侯仰昊，平軼芳，等.第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 分類兒童型高級別膠質(zhì)瘤解讀[J]：中華病理學雜志，2023，52 （2）：112-116. YaoXH，HouYH，PingYF，etal.Theintroductionof pediatrictype diffuse high-grade gliomas in 2021 WHO clasification of tumors of the central nervous system（5th edition）[J].Chin J Pathol，2023，52（2）：112-116.

[6]BratDJ，AldapeK，ColmanH，etal.cIMPACT-NOWupdate5： recommended grading criteria and terminologies for IDH-mutant astrocytomas[J].Acta Neuropathol，2020，139（3）：603-608.

[7]Jindal K，Mendoza LA，Moehler T，et al.102P NTRK test usage practices in Europe and Asia： Findings from a real-world study [J].Ann Oncol，2021，32：S400.

[8]Perreault S，ChamiR，Deyell RJ，et al. Canadian consensus for biomarker testing and treatment of TRK fusion cancer in pediatric patients[J]. Curr Oncol，2021，28（1） ：346-366.

[9]Drilon A，Laetsch TW，Kummar S，et al.Efficacyof larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children[J].N Engl J Med，2018，378（8） ：731-739.

[10]Kirishima M，Akahane T，HigaN，et al.IDH-mutant astrocytoma with an evolutional progression to CDKN2A/B homozygous deletion and NTRK fusion during recurrence：acase report[J]. Pathol Res Pract，2022，239：154163.

[11]Shepherd DJ，Miller TE，F(xiàn)orst DA，etal.Mosaicism for receptor tyrosine kinase activation in a glioblastoma involving both PDGFRA amplification and NTRK2 fusion[J]. Oncologist，2021，26（11）： 919-924.

[12]Kim EE，Park CK，Kim SK，et al.NTRK-fused central nervous system tumours：clinicopathological and genetic insights and response to TRK inhibitors[J].Acta Neuropathol Commun，2024， 12（1） ：118.

[13]Jones KA，Bossler AD，Bellzzi AM，et al. BCR-NTRK2 fusion in a low-grade glioma with distinctive morphology and unexpected aggressive behavior[J].Cold Spring Harb Mol Case Stud，2019，5 （2） ：a003855.

[14]Dahl NA，Donson AM，Sanford B，et al. NTRK fusions can co-occur with H3K27M mutations and may define druggable subclones within difuse midline gliomas[J].JNeuropathol Exp Neurol， 2021，80（4） ：345-353.

[15]Konig D，Hench J，F(xiàn)rank S，et al.Larotrectinib response in NTRK3 fusion-driven difuse high-gradeglioma[J].Pharmacology，202， 107（7-8） ：433-438.

[16]Tadipatri R，Eschbacher J，F(xiàn)onkem E，et al.Larotrectinib in NTRK fusion-positive high-grade glioneuronal tumor：a case report[J]. Cureus，2022，14（11） ：e31449.

[17]Wu YL，Aw SJ，Jain S，etal.Pleomorphic xanthoastrocytoma with NTRK fusion presenting asspontaneous intracranial hemorrhagecasereport and literature review[J].FrontPediatr，2024， 12 ：1378608.

[18]Fang Y，WangYZ，Wei X，et al.Infant-type hemispheric glioma in a Chinese girl： a newly defined entity[J].Fetal Pediatr Pathol， 2023，42（1） ：114-122.

[19] Chen YM，Zhu Q，Wang Y，et al. Case report：a novel LHFPL3：： NTRK2 fusion in dysembryoplastic neuroepithelial tumor[J].Front Oncol，2022，12：1064817.

[20]Carter-Febres M，SchnellerN，F(xiàn)air D，etal.Adjuvant maintenance larotrectinib therapy in2 children with NTRK fusion-positive highgrade cancers[J].JPediatr Hematol Oncol，2021，43（7）：e987-e990.

[21]YamadaE， MuroiA，Suzuki R，etal. Infant-type hemispheric glioma occurring at the cervicomedullary region in a 5-month-old infant：a case report with a special emphasis on molecular classification[J].Surg Neurol Int，2023，14：299.

[22]Kurozumi K，Nakano Y，Ishida J，etal. High-grade glioneuronal tumor with an ARHGEF2-NTRKl fusion gene[J].Brain Tumor Pathol，2019，36（3） ：121-128.

[23]Ahmed M，De Praeter M，Verlooy J，et al.A case report of a novel NTRK gene fusion in pleomorphic xanthoastrocytoma[J].Clin Neuropathol，2022，41（5）：233-35.

[24]Mangano BM，DosReis MB，Moreno DA，et al.A unique case report of infant-type hemispheric glioma （ gliosarcoma subtype） withTPR-NTRK1fusiontreatedwithlarotrectinib[J]. Pathobiology，2022，89（3） ：178-185.

[25]Offenbacher R，Kobets A，Dalvi N，etal.A nine-month-old boy withregression of milestones and severe constipation：an unusual case of a large spinal NTRKl fusion pilocytic astrocytoma[J]. Childs Nerv Syst，2023，39（3）：801-805.

[26]Torre M，Jessp N，Hornick JL，et al. Expanding the spectrum of pediatric NTRK-rearranged fibroblastic tumors to the central nervous system： a case report with RBPMS-NTRK3 fusion[J]. Neuropathology，2018，38（6）：624-630.

（收稿2024-05-11修回2024-08-02）