前庭神經鞘瘤與炎癥標志物相關性的最新研究進展

Abstract：Vestibular schwannomas（VS）are the third most common benign intracranial tumors with slow growth rate and expansive growth，and their tumor size，nature，and degreeof neurovascular adhesionare closely related to the prognosis of postoperative facial nerve function.In thispaper，we explore thecorrelation betweendiffrent inflammatorymarkersandVSwithrespect tothebiologicalcharacteristicsofVS，andreviewthelatestresearch progress inthis field.How todiagnoseVS early bymeansof economical and practicalseruminflammatory markers is lessreported inforeign literature，andthereisnorelevantstudyin Chinayet.Itisofclinical significanceto explore how to predict tumor growthand peritumor adhesion byusing simpler serum inflammatory markers，so as to guidethe clinical developmentof appropriate treatment strategiesand improvetheoverall prognosisof patients.Moreover， serum inflammatory markers such asNLR，SII，PIVandLMR have been proved to playan important role in the prognostic assssment of various malignant tumors，which mayprovide new ideas for the diagnosis，prognosis and outcome prediction of VS.

Key words：vestibular schwannoma；inflammatory markers；diagnostic；tumour microenvironment；prognosis

前庭神經鞘瘤（vestibularschwannoma，VS）亦稱聽神經瘤，是顱內常見的良性腫瘤之一，其發病率僅次于腦膜瘤和垂體瘤，占腦橋小腦角區腫瘤的 80% 以上[1]。該腫瘤起源于第V對顱神經（前庭-耳蝸神經）鞘膜的施旺細胞，以呈膨脹性生長為主，部分病例可伴有囊性變。VS的生長、大小、性質、神經血管粘連程度對術后神經功能影響密切相關，常使得大中型VS術后面臨著不同程度的神經功能損傷，其中面神經功能的保護仍是該領域的研究熱點[2]。近年來，隨著腫瘤微環境（tumormicroenvironment，TME）研究的深人，炎癥標志物在VS發生發展中的作用機制日益受到學界關注3，本文旨在系統綜述VS與炎癥標志物相關性的最新研究進展，以期為VS的診療提供新的理論思路。

1VS的流行病學和病理學特征

1.1流行病學VS發病率約為 3.0/100 000～5.2/100 000 （人/年），呈現出明顯的年齡相關性，其中70歲以上人群的發病率顯著升高，可達 20.6/100000 （人/年），約占所有顱內腫瘤的 8% [4]。VS通常表現為緩慢生長的生物學特性，年均生長速率約2mm[5]。1.2病理學特征VS組織學上可分為AntoniA型、B型及AB型三種亞型[6]，Antoni A型以密集排列的梭形細胞為特征，細胞核扭曲、胞質邊界不清，呈柵欄狀或旋渦狀排列，可見特征性Verocay小體；AntoniB型則表現為疏松排列的神經膜細胞，常伴有泡沫狀巨噬細胞浸潤及退行性改變；AntoniAB型兼具上述兩種病理特征。而VS微環境中普遍存在炎癥反應，主要表現為M2型巨噬細胞和淋巴細胞浸潤，其中AntoniB型的免疫細胞浸潤程度更為顯著[7]]

2VS的臨床表現及治療策略

2.1臨床表現VS的早期癥狀多較隱匿，部分患者可表現為非特異性頭暈，典型癥狀以單側感音神經性耳聾（ 95% ）和耳鳴（ 63% ）最為常見[8]。隨著腫瘤進展，其占位效應可累及橋小腦角區，進而壓迫三叉神經、面神經及腦干等結構，引起面部感覺異常、眩暈及頭痛等癥狀[5]。晚期病例可因腫瘤壓迫第四腦室引發梗阻性腦積水，進而出現步態異常、認知功能障礙等顱內壓增高癥狀[9]

2.2治療策略VS的標準化治療包括觀察隨訪、顯微外科手術、放射治療及生物靶向治療，對于大中型VS手術切除仍是首選，常用手術入路包括迷路入路、中顱窩入路、乙狀竇后入路。隨著對VS分子病理機制的深入研究，貝伐珠單抗、拉帕替尼和依維莫司等生物靶向治療正在成為一種新興的治療選擇[10]

3炎癥標志物在VS中的作用近年來，外周血中的炎癥標志物因其經濟實用，獲取簡便，在許多惡性腫瘤中被證實可以作為一種預測指標[1]。TME由腫瘤細胞、基質細胞及炎癥細胞因子等組成，其為腫瘤的存活和生長提供了有利的條件。而炎癥反應作為TME的核心組成要素，在腫瘤發展的各個階段起著關鍵性作用。腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）作為TME的重要組成部分，已證實在乳腺癌、卵巢癌及結直腸癌等多種惡性腫瘤發生、發展及轉移過程中發揮至關重要的調控作用[12-13]。TAMs 根據其免疫表型分為 M1 型和 M2型。M1型巨噬細胞通常被認為是腫瘤殺傷巨噬細胞，主要是抗腫瘤和免疫促進，其產生的炎性細胞因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子 σ?α?α?α?α （tumor necrosisfactor- ??αα??α ，TNF- ??α∝ ）等促炎因子能抑制腫瘤進展，但可能直接或間接促進血管增殖，從而促進腫瘤轉移；M2型巨噬細胞則表現為抑制抗腫瘤炎癥反應，其通過分泌生長因子，如血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、血小板衍生生長因子、表皮生長因子、轉化生長因子-β、基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）和促血管生成轉移的細胞因子，并抑制T細胞和自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK細胞），導致機體抗腫瘤免疫反應的減弱，促進腫瘤血管生成、免疫抑制和腫瘤轉移[14]。盡管近年來VS的診斷和治療已取得顯著進展，但由于其炎癥微環境的相互作用機制十分復雜，如何在細胞和亞細胞層面水平理解TME在VS中的具體作用機制仍待進一步探索。此外，探索生物標志物在預測VS生長及潛在治療靶點中的應用仍具有廣闊前景[15]。3.1TNF- σ?α?α?β∝β TNF- σ?α∝ 被認為是炎癥反應過程中的關鍵介質，主要由活化的巨噬細胞產生，并與細胞膜上的特定受體結合，誘導炎癥發生并促進腫瘤生長、分化和凋亡[16]。目前的研究表明，VS不僅僅是神經膜細胞的增殖，而是一系列復雜的TME相互作用，包括巨噬細胞浸潤、炎性細胞因子表達，以及各種促炎通路的激活[17]。Hannan等[18]認為巨噬細胞的浸潤是VS生長的獨立危險因素，并且生長型VS患者的單核細胞趨化因子濃度更高。Dilwali等[19]也證實，術后VS病理組織中TNF- σ?α∝ 水平越高，耳蝸神經直接的損傷越嚴重。

3.2ILIL作為由多種免疫細胞分泌的多效性細胞因子，在腫瘤血管生成過程中發揮重要調控作用。Stankovic 等[20]研究發現VS組織中IL-7的表達水平與腫瘤體積呈正相關，而MCP-1、IL-6和IL-8可通過誘導巨噬細胞浸潤促進腫瘤增殖，其中IL-6濃度與耳蝸感覺神經元的存活率密切相關，這一發現提示ILs可能參與VS患者術前聽力下降及腫瘤體積增大的病理生理過程。然而，這些關聯性仍需通過大樣本縱向研究進一步驗證。

3.3中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyteratio，NLR）NLR作為系統性炎癥反應的標志物，在TME中發揮重要作用。有研究表明，中性粒細胞通過分泌MMP-9或IL-8參與腫瘤侵襲和轉移過程，其機制涉及內皮細胞激活及腫瘤細胞黏附性增強[21]。淋巴細胞在抗腫瘤免疫應答中起關鍵作用，其通過調控細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞的活性，有效抑制腫瘤生長和轉移[22]。值得注意的是，中性粒細胞增多或淋巴細胞減少可能通過抑制淋巴因子介導的NK細胞活化，進而對腫瘤患者的臨床預后產生負面影響[23]。臨床研究進一步證實[24]，術前 NLR?2.21 與VS切除術后的再治療風險呈顯著正相關，這一發現提示NLR可能具備作為評估VS患者術后預后的重要生物標志物，具備潛在臨床預測價值。

3.4全身免疫炎癥指數（systemicimmuneinflammationindex，SII）SII是人體全身免疫炎癥反應的定量測量指標，它由中性粒細胞、淋巴細胞和血小板組合而成（中性粒細胞 x 血小板/淋巴細胞）。相較于單一炎癥指標，SII是預測宿主免疫和炎癥狀態更敏感的參數[25]。在TME中，血小板通過多種機制參與腫瘤進程：一方面可直接刺激腫瘤細胞，促進其增殖、侵襲和轉移；另一方面可通過形成物理屏障或分泌免疫抑制因子，保護腫瘤細胞免受免疫細胞的殺傷作用[26]。現有研究表明，SII在腦膠質瘤中具有很高的診斷準確性，但SII的診斷效能尚未在VS 領域有相關的研究[27]

3.5泛免疫炎癥值（pan-immune-inflammationvalue，PIV）PIV作為綜合性炎癥免疫指標，其計算整合了外周中性粒細胞、血小板、單核細胞和淋巴細胞計數（中性粒細胞 × 血小板 × 單核細胞/淋巴細胞），被廣泛用作評估各種癌癥預后，更全面地反映了機體的炎癥反應和免疫狀態，是廉價、易得且可靠的指標[28]，其在診斷腦腫瘤方面有較高的敏感性和特異性[29]

3.6淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyteratio，LMR）LMR是反映人體免疫應答水平的一個指標。其比值特點反映了外周血中淋巴細胞與單核細胞的相對平衡狀態， CD8⁺ 和 CD4⁺ 淋巴細胞已被證明對腫瘤細胞具有免疫監視作用[30]。在胃癌中，較低的LMR值與不良預后顯著相關[31]。術前LMR值較低的患者可能更容易出現腫瘤復發、轉移，總體生存期可能更短[32]。目前LMR在VS 腫瘤診斷、預后等相關研究中仍存在許多空白，具有一定探索價值。

4炎癥標志物與VS的生物學特性

4.1生長VS的緩慢生長特性可能與TME中的特定免疫因子相關，有學者研究發現成纖維細胞來源的半乳糖凝集素和MMPs可能是調控散發性VS生長的潛在免疫調節因子[3]。此外，VS 患者腫瘤組織中 TNF- ?α_?IL?6 和 IFN-γ 等促炎因子的表達水平顯著升高，這為TME中免疫應答的增強提供了直接證據[34]。值得注意的是，Vries 等[35]學者發現，在快速生長的VS中巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）表達顯著上調。Leisz等[36]的研究表明，快速生長的VS組織中CD163、CD68表達增加，提示TAMs可能在VS的生長進程中發揮重要作用。然而，Goncalves等[]的回顧性研究得出了相反的結論，其研究發現免疫細胞在VS中的浸潤程度與腫瘤體積呈正相關，然而其與腫瘤生長速率無顯著相關性。這一發現為VS的免疫微環境研究提供了不同思路。

4.2大小炎癥因子在TME中通過促進腫瘤細胞增殖和血管生成，進而影響腫瘤體積的增長，而VS的大小與患者治療策略選擇密切相關。Baruah等[33]研究發現VS組織中的成纖維細胞相關分子通過調控血管生成和腫瘤生長轉移等機制顯著影響TME;近期該學者進一步研究表明，VS組織中存在大量表達 IL-1β 的巨噬細胞，其表達水平與腫瘤體積呈顯著正相關[37]。此外，Nickl等[3]研究發現，VS組織中CD14、CD68、CD163、CCR2等免疫標志物在VS中表達顯著升高，提示這些因子可能在VS的發病機制中發揮關鍵作用，并且CD25在快速生長的VS中呈現差異性表達特征，這為VS的生物學行為評估提供了潛在的分子標志物。

4.3性質囊性VS主要是AntoniB型腫瘤細胞組成，其細胞結構排列松散，伴有巨噬細胞浸潤，常有出血、壞死和囊變，與周圍神經結構容易粘連，但通過放療及外科手術干預治療效果通常較好[38]。Xia等[39]認為MMP和VEGF可能通過降解AntoniB區域的松散膠原蛋白，促進囊性的形成，而巨噬細胞分泌的MMP-14可增強VEGF活性，增加了腫瘤血管的通透性，誘導血槳超濾液外滲，從而有助于囊性形成。Nisenbaum等[40]發現囊性VS的囊液中骨橋蛋白和MCP-1表達水平更高，MCP-1的表達與VS組織中 CD80+ 染色相關，其認為MCP-1可能在塑造TME方面發揮重要作用。4.4神經血管粘連VEGF可以促進血管生成和神經血管粘連，從而影響VS的手術治療預后。Zhang等[4發現囊性VS的粘附性明顯高于實性VS，并具有明顯的促炎性TME，表現為MMP表達升高、腫瘤相關巨噬細胞富集和血管周圍免疫細胞浸潤。4.5面、聽神經功能預后大中型VS通常生長速度更快，面、聽神經粘連更明顯，更易引起術后永久性面癱和耳聾[42]。目前尚無可靠的生物標志物能預測VS術后聽、面神經功能結局。在組織學中，如腫瘤增殖指數（Ki-67）只能在腫瘤切除后獲得，對術前判斷預后無法提供幫助，此外有研究表明，Ki-67不能作為殘余VS進展的預測因素[43]。Ren等[44]發現VS行次全腫瘤切除術后的MMP-14水平比完全切除的VS高得多，但MMP-14水平不能預測術后聽力保留程度。一項回顧性研究發現，大于或等于 5mm 的非生長性

VS會導致聽力持續性下降[45]。Zhang[46]等發現與實性VS相比，囊性VS患者術后往往表現出較差的面神經功能預后，其可能原因是繼發瘤周粘連使得腫瘤完全切除難以實現，從而增加術中面神經解剖保留的難度。Nguyen等[47]認為MMP9是區分貼壁性和非貼壁性VS的良好生物標志物，術前充分評估MMP9水平，能夠幫助預測術中難度和術后面神經功能結局。

5總結

目前對于VS的診斷主要依賴MRI檢查，然而其高昂的費用和基層醫療機構普及率有限等局限性制約了臨床應用。本研究發現，NLR、SII、PIV、LMR等血清炎癥指標在多種惡性腫瘤的診療評估中已展現出重要價值，其可能為VS的診斷和預后評估提供新的思路。隨著精準醫學的發展，未來探索炎癥因子對VS病理機制的作用影響研究仍是主流趨勢，以及如何通過分子靶向藥物調控炎癥反應從而控制腫瘤生長也是當前亟待解決的關鍵科學問題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：蔣博達負責總體構思、文獻檢索與初稿撰寫、參考文獻核對；李珊珊協助文獻篩選與資料校對；孫孟坊負責稿件初步修改和語言潤色；金孟浩參與文獻歸納、稿件結構調整與細節修改；夏雷負責總體策劃、協助稿件修改及最終修訂。

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（收稿2024-07-21修回2024-08-22）