中藥有效成分抗腫瘤作用機制研究進展

Advances on Anti-tumor Action Mechanism of Effective Ingredients of Traditional ChineseMedicine

Jia Zheng1， Zhang Shuang-qing2

（1TangshanVocationaland Technical College，Tangshan O63000;

2 National Institute for Nutritionand Health，Chinese Center forDisease Controland Prevention，Beijing100050）

Abstract： Traditional Chinese medicine has many advantages in the treatment of tumors，such as low adverse reactions and mult-target coordination.Byregulating certain signaling pathways，causing tumor apoptosis，controlling the celldivisioncycle，and inhibiting the binding of PD-1andPD-L1，some traditional Chinese medicines can improve immune cell recognitionof tumors，lessen the negative efectsof chemotherapyandradiation，improve theemotional states of tumorpatients，incuding fatigue，depression，and insomnia，and improve thetherapeutic effectofcancerpain. The combined application of traditional Chinese medicine and surgery，chemoradiotherapy，immunotherapyandother methods willhave more and more broad space.Over the past five years， we have examined the advancements made in the beneficial constituents of single Chinese medicine for the treatment of cancers，and we have included some references for pertinent staff members.

Key words： traditional Chinese medicine;effective ingredient; anticancer effect; signaling pathway;immune checkpoint

中醫藥用于腫瘤的防治在我國有幾千年的歷史，商代的甲骨文就記載了“瘤”字，經典著作《黃帝內經》中記載了“石疲”“昔瘤”和“癖結”等多種和腫瘤類似的病種。盡管臨床上腫瘤治療以化學藥物為主，但中西醫結合治療方法在臨床中廣泛應用，顯示出獨特的優勢。中醫藥在治療腫瘤過程中發揮“扶正培本、清熱解毒、活血化瘀和軟堅散結”等多種作用，扶正與祛邪相結合。現代藥理學研究發現，中藥中含有的黃酮類化合物、生物堿、多糖、多酚和皂苷等內源性活性物質具有顯著抗炎、抗輻射、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤和免疫調節等作用[I]。中藥既能以方劑形式應用，發揮辨證施治整體治療效果，又可以從中藥飲片中提取分離出單體，使作用機理更明確，質量更可控。將中藥治療和手術、放化療以及免疫靶向治療結合起來，可以提高療效，減輕放化療的不良反應，提高患者生活質量和延長生存周期2。隨著基因組學、蛋白組學和蛋白質印跡技術等新型生物科技的發展，中藥抑制腫瘤的作用機理得到了系統研究和闡釋，中藥能夠通過調節P13K/AKT信號通路、Wnt信號通路、NF- σ_?κB 等系列信號通路促進癌細胞凋亡，抑制腫瘤轉移，促進免疫細胞活化，改善體內微環境。一些中藥提取物和處方通過調節Bad、Bax、Bcl-x1和Bcl-2等凋亡相關蛋白，調節活性氧（ROS）水平以及影響相關途徑的上游和下游蛋白，發揮多靶點和協同作用，我們對最近5年中藥特別是中藥提取物及中藥單體用于腫瘤防治的最新進展進行綜述。

1中藥通過控制信號通路，調節相關蛋白促進癌細胞凋亡

中藥中含有的活性物質包括皂苷類、黃酮類和生物堿等，每種成分在抑制細胞增生，誘導癌細胞凋亡，抑制癌細胞轉移以及抗血管生成方面發揮獨特作用。

1.1皂苷類物質

含有皂苷的植物有豆科、葫蘆科和薔薇科等。皂苷類藥物中人參皂苷應用最廣，在中藥治療腫瘤領域人參及其活性成分已成為當前研究的熱點，在中國知網通過“人參和腫瘤”關鍵詞搜索可以找到近5000篇相關文獻，占中藥治療腫瘤總文獻的六分之一；在Pubmed上同樣可以檢索到2000篇左右人參治療腫瘤相關文獻，占天然物質治療腫瘤總文獻量的七分之一。人參被稱為“中藥王冠”，能夠“十全大補，回陽救逆”，現代科學研究證明，人參中含有的皂苷能夠祛邪扶正，提高人體免疫水平，激活人體免疫細胞，增加癌細胞的自噬水平。人參皂苷可以抑制上皮-間質轉化（EMT），從而抑制新生血管形成，減少癌細胞對氧氣和營養物質的攝取，抑制腫瘤生長和轉移。人參皂苷還可以提高體內免疫因子數量，增強抗機體對腫瘤的免疫應答反應。

人參皂苷有近30種亞型，每一種都有獨特的藥理活性，通過抗增殖、抗侵襲和抗遷移等不同機制治療各種類型腫瘤。細胞凋亡主要涉及兩組蛋白：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族和B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）家族。人參皂苷可定向調控這兩類蛋白相關的信號通路，從而誘導癌細胞凋亡。人參皂苷Rh1表現出顯著的抗腫瘤活性，通過特異性調控線粒體凋亡通路關鍵蛋白，重構線粒體代謝穩態，增強線粒體氧化磷酸化作用，增強ROS積累，促進癌細胞的正常凋亡過程[3]。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，人參皂苷Rh1通過增加ROS、切割胱天蛋白酶3（CASP3）和重組激活轉錄因子4（ATF4）水平來抑制三陰性乳腺癌細胞的生長，還可通過抑制ROS介導的PI3K/Akt途徑抑制乳腺癌細胞周期并誘導細胞凋亡和自噬[4]，也能通過靶向線粒體ROS和調節STAT3/NF- σ_κB 信號通路，有效阻止MDA-MB-231乳腺癌細胞的遷移和侵襲[5]。人參皂苷Rh1還可通過上調p53、Bax、Caspase3和Caspase9蛋白表達，同時下調Bcl2來控制癌細胞轉移和凋亡以預防和治療肺癌[]。人參皂苷Rh2是從人參根中提取的一種甾體化合物，對多種類型的人體癌細胞顯示出抗癌活性，近年來大量研究表明人參皂苷Rh2可抑制細胞增殖周期并誘導乳腺癌細胞G1/S期凋亡[7]，在乳腺癌細胞中，人參皂苷Rh2通過靶向膜聯蛋白A2（Anxa2）抑制NF- σ_?κB 調節EMT[8]。Jin等[9]發現人參皂苷Rh2通過調節PERK/eIF2α/ATF4信號通路，促進DNA損傷，誘導轉錄因子的活化，阻止乳腺癌細胞于DNA合成前期/DNA復制期（G1/S）期，誘導細胞凋亡。在結直腸癌（CRC）中，人參皂苷Rh2已被證明可增強非編碼單鏈microRNA（miR-150-3p）的表達，從而調節原癌基因酪氨酸蛋白（SRC）激酶信號抑制劑1（SRCIN1）并抑制癌細胞增殖、遷移和集落形成[10]。人參皂苷Rh2還可以降低m6ARNA的甲基化，從而下調癌細胞中驅動蛋白家族成員26B（KIF26B）的表達，從而抑制肺癌細胞的增殖和生長[11]。人參皂苷Rh2還通過弱化miR-28-5p/STK4軸，失活Wnt信號通路來抑制非小細胞肺癌的進程[12]。

人參皂苷Rg3是人參的主要代謝產物，同樣可以抑制癌癥細胞的生長，人參皂苷Rg3可通過調節癌性長鏈非編碼RNA（ATXN8OS）及其靶基因miR-424-5p的表達，抑制乳腺癌癥細胞增殖并誘導其凋亡[13]。人參皂苷Rg3通過對Hedgehog通路的關鍵蛋白，如Patch1和重組GLI家族鋅指蛋白1調節，抑制肺癌細胞的增殖、遷移、侵襲和EMT[14]。人參皂苷Rg3還可以預防和治療肺腺癌，這可能與人參皂苷Rg3能激活RhoA/Rho相關蛋白激酶1（ROCK1）信號通路誘導細胞凋亡相關。此外人參皂苷Rg3已被觀察到可通過促進DNA去甲基化和組蛋白乙酰化來抑制腎癌細胞的遷移、侵襲、集落形成和血管形成，最終導致細胞凋亡[15]。

人參皂苷Rg5可通過線粒體介導細胞的凋亡和自噬來抑制PI3K/Akt信號通路，誘導乳腺癌細胞凋亡從而達到抗腫瘤作用[16]。

三七皂苷R1（NGR1）是從三七中提取的主要成分，它具有抗凋亡、抗氧化和抗炎特性，Luo等[17]發現NGR1通過抑制PI3K/Akt信號通路發揮抗腫瘤作用，經過NGR1治療后，慢性萎縮性胃炎（CAG）模型大鼠的體重增加，胃黏膜炎癥、萎縮和組織學評分顯著降低。柴胡皂苷A是一種從柴胡中分離出來的三萜苷類化合物，在乳腺癌癥細胞和動物異種移植模型中顯示出抑制乳腺癌細胞的增殖和轉移的效果[18]。

1.2黃酮類物質

中藥黃酮類物質分布廣泛，結構中含有酚羥基可以結合氧自由基，抑制相關酶活性，終止相關鏈式反應進而影響細胞分裂。黃酮類物質可誘導巨噬細胞分化，提高機體免疫水平，還可通過調節相關信號通路抑制細胞周期，減少DNA復制錯誤及染色體分離異常的幾率，降低癌癥發病率。山奈酚是一種天然黃酮類化合物，主要存在于茶葉、葡萄、漿果和千字花科蔬菜中，該化合物主要通過調節引發細胞凋亡的Bc1-2家族蛋白的水平來發揮抗非小細胞癌（NSCLC）作用[19]。白術和黨參可通過其有效成分槲皮素（黃酮醇類化合物）作用于絲裂原活化蛋白激酶1、細胞周期素D1和視網膜母細胞瘤蛋白1等靶點，調控PI3K-Akt信號通路，改善慢性萎縮性胃炎及胃癌前病變的病理學狀態，達到預防胃癌的目的[20]。脫水淫羊藿素（黃酮類化合物）能夠下調SIRT3蛋白表達，通過打破氧化還原平衡促使ROS水平升高，造成線粒體腫脹及膜完整性喪失，進而引發能量代謝衰竭，促進人非小細胞肺癌細胞A549凋亡[21]。羥基紅花黃色素A，一種從紅花中分離的類黃酮，能抑制PI3K/AKT/mTOR和ERK/MAPK信號通路，從而誘導肺癌細胞凋亡[22]。二萜丹參酮通過調節PI3K/Akt/mTOR信號通路影響血管生成因子（VEGF）表達，實現對腫瘤血管生成的抑制[23]，從而抑制癌細胞的增殖、侵襲和轉移，誘導細胞凋亡。

1.3多酚類物質

多酚類化合物種類繁多，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等功效。多酚基于表觀遺傳學如DNA甲基化，組蛋白修飾等過程調控抑癌基因的表達，抑制致癌基因的表達。白藜蘆醇是從藜蘆中提取的一種非黃酮類多酚化合物，Yuan等[24]發現白藜蘆醇可通過增加ROS濃度來減少小鼠尾靜脈注射結直腸癌細胞后的肺部轉移灶數量，也能抑制小鼠原位結腸癌細胞的轉移。姜黃素是一種從姜黃中分離出來的二酮類化合物，可以抑制TLR4/MyD88相關蛋白和表皮生長因子受體（EGFR）的表達，并誘導NSCLC細胞系G2/M期細胞周期阻滯[25]。姜黃素類似物可通過上調肝癌細胞中非編碼RNAmiR-324-5p的表達，降低JAK2激酶（p-JAK2）活性及STAT3轉錄活性，阻斷JAK2/STAT3信號通路促進肝癌細胞凋亡[26]。

1.4半萜類物質

斑螯素是從斑螯中分離出來的一種單萜類化合物，通過抑制PI3K/AKT信號通路抑制癌細胞遷移[27]。從蒼術中分離出來的倍半萜類化合物如蒼術酮，可以降低線粒體膜電位，增加ROS濃度，抑制上皮-間質細胞轉化，并在體內和體外抑制肝癌細胞的侵襲和遷移[28]。

1.5生物堿類物質

造成腫瘤的原因比較復雜，抑制單個信號通路對腫瘤治療作用比較有限，而中藥有效成分能夠協同調控關鍵致癌通路的交互節點，規避單靶點抑制引發的代償性通路激活，其多維度抗腫瘤效應突破了單一信號通路靶向的療效天花板。根據中醫理論，“毒根深藏”是引起腫瘤的重要原因，因此“苦寒解毒法”成為了治療腫瘤的重要方法之一。生物堿類物質作為中藥中的有效成分，多具有苦味，能夠同時作用于癌細胞的多個信號通路，作用于腫瘤發展的全過程，抑制癌細胞增殖、遷移和侵襲，誘導癌細胞自噬和凋亡，抑制血管形成以及調節免疫微環境等，全面地抑制癌細胞生長，阻斷癌細胞的適應性進化路徑，延緩獲得性耐藥發生。高濃度ROS通過激活ASK1/JNK死亡信號通路及誘導線粒體膜通透性轉換孔（mPTP）開放，導致線粒體ROS爆發；同時，ROS通過氧化內質網IRE1α激酶結構域，觸發內質網（ER）應激依賴性鈣庫釋放，升高的胞質 Ca²⁺ 通過激活鈣調磷酸酶（Calcineurin）促進BAX/BAK寡聚化，與線粒體釋放的細胞色素C協同激活caspase-9/caspase-3級聯反應，最終導致細胞調亡。延胡索乙素（異喹啉類生物堿）可上調線粒體活性氧水平，抑制線粒體呼吸，促進人肝癌細胞的凋亡[29]。益母草堿（生物堿類活性成分）能夠影響乳腺成纖維細胞Cav-1表達表皮生長因子，影響乳腺成纖維細胞轉化，從而抑制乳腺癌細胞的產生[30]。小檗堿（季銨生物堿，BBR）能夠調節多種信號通路，在抑制腫瘤方面發揮獨特作用[31]，通過調控黏蛋白（Cadherin）和基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）介導的通路抑制癌細胞增殖、侵襲和轉移，通過調節Caspase蛋白誘導細胞自嗜和凋亡[32]。小檗堿可以上調E-cadherin和GSK-3β蛋白，下調 β -catenin和N-cadherin蛋白的表達水平，抑制 Wnt/β -catenin信號通路來促進MDA-MB-231細胞調亡[33]。Tong等[34]發現小檗堿（BBR）可以降低胃泌素-17（G-17）和炎癥因子IL-8、TNF- α?a 、IL-6和IL-1β的表達，顯著提高人胃黏膜上皮細胞GES-1的存活率，并維持其正常細胞形態特征，改善CAG大鼠的胃組織損傷，預防胃癌發生。苦參堿主要來自豆科植物苦參，具有抗炎、抗真菌和抗腫瘤作用。苦參堿可以與MMP9蛋白結合，抑制其活性，從而抑制肝癌細胞的肺轉移[35]，苦參堿也可以通過上調AHNAK核膜蛋白（AHNAKNucleoprotein）的表達，并抑制微小RNA-93-5p（microRNA-93-5p）來抑制癌細胞的遷移[36]，苦參堿可以抑制 Wnt/β -catenin信號通路，降低人乳腺癌細胞MCF-7中 β -catenin和cyclinD1蛋白表達，抑制MCF-7細胞的EMT[7]。

1.6多糖和內脂等其他物質

多糖類是構成生命的基本物質，此類物質沒有固定的化學結構，多是單糖聚合而成。多糖在抗炎、抗衰老和抗腫瘤方面發揮著重要作用。黃芪的主要成分黃芪多糖具有降血糖、抗氧化和抗腫瘤等多種藥理作用，黃芪多糖通過抑制Wnt信號通路核心調控因子 β. -連環蛋白（β-catenin）、原癌蛋白c-Myc（c-Myc）以及細胞周期驅動蛋白（CyclinD1）的表達，抑制MDA-MB-453細胞的增殖[38]。黃芪多糖在體內外通過調節NF- ?κB 信號通路誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯來抑制肝癌細胞生長[39]。黃花夾竹桃二糖甙來自黃花夾竹桃，研究人員發現黃花夾竹桃二糖甙在p53野生型A549和H460細胞系中以劑量和時間依賴的方式發揮最大的細胞毒活性，黃花夾竹桃二糖甙已被證明通過觸發細胞凋亡來阻礙NSCLC細胞的增殖，如上調促凋亡蛋白Bad，激活凋亡執行蛋白酶caspase-3及其底物DNA修復酶（PARP），同時下調抗凋亡蛋白Bcl-XL的表達水平來觸發細胞凋亡[40]。澤蘭內酯可通過下調凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2（B-celllymphoma-2，Bcl-2）及髓細胞白血病序列1（Myeloidcellleukemia-1，MCL1）的表達，來促進A549和H1975細胞死亡，在注射了A549和H1975細胞的裸鼠中，口服澤蘭內酯治療3周后可顯著減少腫瘤體積，澤蘭內酯還可以增加NSCLC細胞對順鉑和5-氟尿嘧啶的化療敏感性。此外，澤蘭內酯還可通過抑制STAT3信號傳導，促進NSCLC細胞凋亡[41]。白樺脂酸是一種來自水曲柳（Regel）的五環三萜提取物，可誘導葡萄糖調節蛋白78（Glucose-regulatedprotein78，GRP78）過表達，抑制β-兒茶素介導的體外有氧糖酵解，并通過調節GRP78/c-Myc蛋白抑制體內乳腺癌肺轉移[42]。

2中藥提高免疫治療效果

程序性死亡受體1（PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，許多癌細胞高表達程序性死亡-配體1（PD-L1），PD-1與PD-L1結合可以減少T細胞的增生，降低免疫水平。某些中藥可以抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，增強T細胞反應介導抗腫瘤活性[43]。隱丹參酮與PD-L1聯合應用治療肝癌可促進免疫細胞活化，誘導特異性免疫，提高肝細胞癌的治療效果[44]。Huang等[45]研究發現抗PD-1單克隆抗體與人參多糖聯合應用對Lewis肺癌小鼠有更好的抗癌效果，聯合應用抑制調節性T細胞（Tregs）免疫抑制功能，增加了CD4/CD8比值，增強了Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤免疫應答。Lv等[4使用葛根芩連湯聯合抗PD-1治療CT26荷瘤小鼠效果顯著，可顯著增加外周血管和腫瘤組織中CD8+T細胞數量，下調PD-1、上調IFN-γ和IL-2的表達。一項研究證實白術內酯1能夠有效促進癌細胞的抗原呈遞，增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）對癌細胞的殺傷作用，與PD-1單抗聯合應用能夠發揮協同增效作用[47]。根據Ding等[48]的研究結果，黃芪多糖可顯著抑制小鼠黑色素瘤的生長，其作用與減少髓源性抑制細胞數量、降低IL-10和轉化生長因子β的表達，使 CD8⁺T 細胞更有效殺傷癌細胞有關。

3中藥有效成分在輔助治療腫瘤方面的臨床研究

已經報道了某些中藥有效成分與其他藥物聯合應用或者單獨應用作為癌癥疾病治療的效果評估。姜黃素與伊馬替尼聯合治療的治療效果在50名慢性粒細胞白血病患者中評估的結果顯示，混合治療比單獨使用伊馬替尼更有效[49]。在接受過治療的皮膚鱗狀細胞癌患者中，姜黃素與抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體的組合已被證明是一種高效的疾病控制策略[50]。在一項臨床研究中，招募了40名結腸癌患者和30名健康受試者并接受了姜黃素治療，數據顯示外周Tregs的數量顯著減少，而Th1細胞增加，證明了姜黃素治療可促進Tregs轉化為Th1細胞，并顯著提升IFN-γ分泌，顯示了姜黃素在結直腸癌中的抗腫瘤作用[51]。在2014年—2016年進行了一項結直腸腺瘤切除手術后防復發臨床研究，共納入429例小檗堿組患者與462例安慰劑組受試者。在隨訪期間，發現小檗堿組的155名 （36%） 參與者和觀察組的216名 （47%） 參與者患有復發性腺瘤，小檗堿組的腺瘤復發率低于安慰劑組，顯示了黃連素的主要成分小檗堿在預防結直腸癌方面的潛力[52]。科研人員進行了人參皂苷輔助治療NSCLC的研究，共納入12項試驗，樣本量為1008例，結果顯示，與單獨一線化療相比，人參皂苷Rg3聯合一線化療能顯著提升 CD3⁺ T細胞數量，增強自然殺傷細胞（NK）活性并糾正化療相關白細胞減少。提高患者的臨床療效，證實人參皂甙Rg3對改善NSCLC患者的免疫功能具有一定的療效優勢[53]。20名經組織學證實的結直腸癌患者在手術切除前每天服用0.5g或1.0g的白藜蘆醇，給藥前獲得正常和惡性活檢組織樣本，發現白藜蘆醇耐受性良好，服用白藜蘆醇使癌細胞增殖降低了 5% ，結果表明，每日口服劑量為0.5g或1.0g 的白藜蘆醇其口服生物利用度可達到有效抗癌濃度[54]。

4結論和討論

體內外試驗表明，中藥有效成分來源廣泛，顯示一定的抗腫瘤活性，不良反應發生率低，中藥與免疫療法聯合應用擁有廣泛的前景，研究中藥單體活性成分抑制腫瘤的作用機理為開發藥效更強，作用機理明確，質量可控，劑型多樣的抗腫瘤藥物提供了方向，許多中藥有效成分僅通過細胞或動物實驗證明其抗腫瘤作用，人體的內環境復雜，其對于人體使用的有效性及安全性需要更多臨床試驗來證明，無論如何中藥有效成分在預防治療腫瘤方面將不斷展現潛力。

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