成人原發性免疫性血小板減少癥治療新進展

中圖分類號：R558.2 文獻標識碼：A 文章編號：1673-260X（2025）06-0038-06

免疫性血小板減少癥（Primaryimmunethrom-bocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，其特征是機體內毒性免疫細胞與調節性免疫細胞作用失衡導致血小板清除加速、形成受阻，進而導致血小板計數減少 （PLTlt;100×10⁹/L ）。目前國內暫無ITP的流行病學詳細數據，國外報道年發病率為（2＼～5）例/10萬[2]。皮質類固醇（Glucocorticoid hormone，GC）是新診斷的ITP患者的首選治療藥物，雖然早期反應率高，但長期應用副作用大，而且停藥期間病情極易復發。免疫球蛋白（Intravenousimmunoglobulin，IVIg）適用于嚴重出血或需要快速增加血小板計數的患者，用藥1＼～4天內血小板數量可迅速上升，但作用短暫，僅能維持7＼～14天。在二線治療方面，應用血小板生成素受體激動劑（Thrombopopoietinreceptoragonists，TPO-RAs）利妥昔單抗（Rituximab，RTX）等藥物對ITP療效有明顯改善，但仍有部分患者不能及早得到緩解。對于復發及難治性ITP患者的治療，相關領域的研究也在不斷深人推進。本文聚焦第66屆美國血液學會年會（ASH）和第29屆歐洲血液協會年會（EHA），對ITP治療領域的新型制劑以及聯合治療方案的最新進展進行綜述，旨在為初診的患者帶來更好的療效，提高難治性患者的緩解率。

1ITP治療現狀

ITP的治療目的是在維持血小板計數、將出血風險降至最低的同時，將治療的毒性控制在最小的限度，改善患者的生活質量。早在20世紀10年代，維也納學者就報道了首例脾切除術治療ITP取得良好反應的病例，自此開啟了脾治療ITP的時代。脾切除術曾是極為有效的治療手段，即便是現在，其療效依然顯著，但術后可能出現出血、感染、形成血栓等嚴重并發癥，再加上不斷問世的新藥，如今選擇脾切除的ITP患者越來越少4。20世紀50年代免疫抑制時代來臨，皮質類固醇成為使用最廣泛的一線治療藥物，多項研究表明大劑量地塞米松（High-doseDexamethasone，HD-DXM）相較于標準劑量潑尼松，初始反應更好、更快，患者耐受性良好，不良反應發生率更低，但二者的長期緩解率是否有差異仍存在爭議。20世紀80年代靜注IVIg應用于ITP治療，堪稱里程碑式進展，可以迅速提高超過 80% 的新診斷ITP患者的血小板計數，但該藥價格昂貴且效果短暫，現階段主要用于急需緊急治療的患者。剛確診的ITP患者在初始治療中的反應率相對較高，但絕大多數患者都會出現復發的情況。自2000年起，RTX開始應用于ITP治療，早期反應率約為 60% ，但起效周期長，且大多數患者會在6個月后復發。TPO-RAs藥物的問世，極大地改變了ITP治療格局，在21世紀第二個十年中，它幾乎完全取代了脾切除術，用于治療復發難治性ITP患者，只是此類藥成本高昂，給患者帶來了沉重的經濟負擔。EHA及ASH報告了關于TPO-RAs的最新研究進展。研究表明，在應用TPO-RAs治療后達到穩定完全反應的持續性或慢性ITP患者中，近 50% 能夠在停藥后維持4年以上。并且，在復發的患者中，重啟TPO-RAs治療仍可達到完全緩解，之后還可逐漸減停藥物[89]。此外，對停藥因素進行預測的研究發現，早期使用TPO-RAs進行治療且反應良好的患者，其停藥的概率較大[0]

當下，ITP的治療手段愈發多樣，但至今尚無一種藥物可以兼具促進血小板生成和減少血小板破壞的雙重作用。如何組合進行合理應用，如何為患者提供個體化的最佳治療仍需進一步研究。同時仍有部分患者在經過一線、二線治療后，血小板計數難以達到安全范圍，他們不僅生活質量大打折扣，還面臨較高的死亡風險及沉重的經濟負擔。由此可見，加快研發新的治療方案迫在眉睫，刻不容緩。

2ITP新型制劑療法

2.1 抑制外周血小板破壞

2.1.1 抑制巨噬細胞吞噬作用

抑制FcR觸發、SYK依賴的信號轉導和細胞骨架重排的脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosinekinase，SYK）抑制劑，既能減少巨噬細胞介導的血小板破壞，又能抑制B細胞發育影響抗體形成[，對多種自免疫病有潛在療效。福坦替尼（Fostamatinib）是目前唯一獲批用于治療ITP的SYK抑制劑，隨著它的獲批，SYK抑制劑的療效得到認可。研究表明，福坦替尼總體緩解率約 43% ，持續緩解率約 18%^[12] ，此外ASH公布的數據顯示，福坦替尼與TPO-RAs聯用后，患者應答率超過 80% 。索樂匹尼布（Sovle-plenib，HMPL-523）作為新型、選擇性SYK抑制劑，在中國開展的ESLIM-01研究顯示，既往接受過TPO-RAs治療的患者的初始應答率可達 46.8% ，持續應答率可達 48%^[13] 。TQB3473在Ⅱ期研究中數據也頗為亮眼，總體應答率超過 60% 。

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制劑，與SYK抑制劑類似，具有同樣的抑制自身抗體的產生和減少巨噬細胞吞噬血小板的雙重功效。瑞扎魯替尼是一種高選擇性的共價小分子BTK抑制劑，由于其不會出現抑制血小板的副作用而更適于治療ITP。Ⅱ期研究數據證實，瑞扎魯替尼治療安全性良好，對于復發難治性患者，可以實現血小板持續應答、降低出血風險、提升生活質量[14]。奧布替尼是我國自主研發的新型BTK抑制劑，在對原發性難治性ITP患者的Ⅱ期臨床試驗顯示其藥效具有明顯的劑量依賴性，血小板應答率分別為 36% 與 30%^[15] ，無嚴重不良反應發生。

由于SYK抑制劑和BTK抑制劑獨特的作用機制，使其與傳統治療方法有著明顯的區別。無論是單獨應用還是與其他藥物聯合應用，都顯示出廣闊的臨床應用前景，填補了復發難治性ITP治療選擇上的空白。

2.1.2 新生兒Fc受體拮抗劑

免疫球蛋白（Immunoglobulin，IgG）在機體免疫反應中發揮著重要作用，尤其是新生兒Fc受體（FcRn）對IgG的循環尤為重要，它能夠使IgG免于溶酶體的降解。Fc受體拮抗劑能與IgG競爭性結合FcRn，降低體內IgG水平，為自身免疫性疾病患者的臨床治療提供一種新的選擇。最近開發的靶向FcRn的藥物包括洛利昔珠單抗（Rozanolixizumab）和替（艾）加莫德（Efgartigimod）。在Ⅱ期試驗中，近50% 的慢性、持續性ITP患者接受Efgartigimod治療后病情得到了緩解。ⅡⅢ期靜脈注射試驗結果顯示， 22% 的患者出現持續的血小板反應，然而Ⅲ期皮下注射卻未觀察到血小板有明顯反應。當前，靜脈注射用Efgartigimod已在日本獲批，作為成人ITP的常規治療手段。它全新的作用機制，讓多次治療后對TPO-RAs、利妥昔單抗等耐藥的患者也能受益，為難治性ITP患者的治療帶來了新希望。

2.1.3抑制經典補體途徑

補體通過激活經典補體途徑參與ITP的發病是一個眾所周知的事實，但具體機制尚不完全清楚。舒替利單抗（Sutimlimab）是一種人源化的抗C1s單克隆抗體，它能夠抑制經典補體通路的激活，進而減少血小板的破壞。一項針對12例難治性ITP患者接受Sutimlimab治療的I期臨床試驗顯示，反應率為 42% ，完全反應率為 32% ，無明顯的副作用[8]。然而，并非所有的ITP患者體內都存在補體激活現象，所以難以確定哪些患者可能從該治療中獲益。此外，目前沒有進一步針對ITP的Su-timlimab研究。

2.1.4抑制血小板去唾液酸化

在ITP動物模型中，奧司他韋能夠在一定程度上抑制血小板的神經氨酸酶，使得血小板膜糖蛋白的唾液酸化得以維持，進而防止或阻斷因去唾液酸化血小板與肝臟Ashwell-Morell受體相互作用而導致血小板被破壞[]。不過這種現象是否發生在ITP患者身上，目前不得而知。此外，ITP中血小板脫唾液酸化的具體機制尚未完全搞清楚，脫唾液酸化到底是血小板被清除的原因還是結果，這一點還不清楚，需要更多研究來明確這一機制。因此，開發選擇性的人類神經氨酸酶抑制劑可能為ITP患者提供新的治療途徑，但還需進一步研究。

2.2靶向B細胞和漿細胞療法

在自身免疫性疾病的治療領域，阻斷對B細胞激活、分化及生存起關鍵作用的信號通路，仍是極具前景的治療方向。這一復雜的生理過程涉及多個細胞因子與受體，包括B細胞激活因子（BAFF）、增殖誘導配體（APRIL）以及BAFF受體、跨膜激活因子與CAML相互作用蛋白（TACI）。ITP患者體內可發現BAFF和APRIL的水平升高。一項關于利妥昔單抗與貝利尤單抗聯合治療ITP患者的研究已完成，結果令人鼓舞。在接受聯合治療的15名ITP患者中，有效率高達 80%¹²⁰ ，這無疑為ITP治療提供了一種新的選擇。目前還有兩種靶向相關通路的新藥正在研究中，它們是Ianalumab和Povetacicept，用于治療自身免疫性細胞減少癥。其中，Ianalumab是一種在研的全人源抗BAFF受體單克隆抗體，作用機制獨特，既能通過阻斷BAFF受體信號影響B細胞，又能增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC），促使B細胞耗竭。初步數據顯示，短期使用Ianalumab治療既往接受過大量治療的ITP患者時，療效可觀且耐受性良好2]。這些早、中期研究成果，讓人們看到了Ianalumab在ITP治療上的潛力。

由于在ITP的病理機制中，血小板自體抗體起著關鍵作用，且針對B細胞的藥物不能耗竭或抑制長壽命的漿細胞，因此在ITP治療中，應用針對漿細胞的治療藥物是合理的。CD38單抗可以通過多重機制消耗漿細胞，包括抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬、補體依賴性細胞毒性以及直接凋亡，進一步減少抗血小板自身抗體的產生。目前我國研發的用于ITP的CD38單抗主要包括達雷妥尤單抗（Daratumumab）Mezagitamab以及CM313。其中新型CD38單抗、CM313通過靜脈注射給藥，在第8周時總有效率為 81.8% ，到第16周時總有效率為 57.1%^[22] 。靶向漿細胞療法，為ITP治療開拓了新路徑，提供了可行方案。不過，該療法會因漿細胞耗竭引發嚴重的低丙種球蛋白血癥，使得感染并發癥的風險增加，這在一定程度上阻礙了它的常規使用。

2.3 靶向T細胞療法

CD154作為在樹突狀細胞與濾泡輔助性T細胞上表達的關鍵共刺激分子，其抑制作用一直是研究熱點。但在ITP的治療中，抗CD154的療法應答率低，且因在血小板膜上的表達致血小板活化，引發血栓，相關臨床試驗因此被叫?！，F在正在研發改良或去除與血小板活化相關Fc段的新型抗CD145療法。

換個角度看，除了抑制自身反應性T細胞外，恢復調節性T細胞（Treg）的免疫抑制功能，或者促使其數量擴增也是可行的替代策略。地西他濱是一種低甲基化制劑，研究表明，低劑量地西他濱可以通過恢復巨核細胞功能促進血小板生成、抑制細胞毒性T細胞對血小板的毒性等不同的機制改善ITP 患者的血小板水平[2324]。我國開展的一項應用低劑量地西他濱治療難治性ITP患者的研究顯示，總反應率為 51%^[25] 。這一成果讓地西他濱有望成為治療ITP患者強有力的工具。不過，要想廣泛應用于臨床，仍需開展更大樣本實驗進行進一步的探索。

3ITP聯合療法

3.1激素聯合治療法

近年來，隨著人們對ITP病理機制的深人理解和新藥研發的持續推進，傳統的ITP治療模式正逐步向精準化、個性化的聯合治療策略轉變。以HD-DXM與RTX聯合用藥為例，雖然該方案能顯著提升患者1年內的持續緩解率，但其早期的緩解率并不理想，而且還會增加治療毒性和成本。因此，目前的指南通常不建議常規使用激素和RTX聯合方案治療新診斷的ITP患者2。不同于上述聯合方案，鑒于TPO-RAs獨特的作用機制，它與激素聯合使用能為ITP患者帶來更高的臨床獲益，多項研究也證實這種聯合方案可提高原有一線治療的早期反應率及持續緩解率[27.28]。專家們也一致認為，TPO-RAs與激素聯合是更有效的一線治療選擇[29]，二者聯合兼具免疫抑制和促進血小板生成的功效，不僅可以減少激素的用量，降低其副作用，還可以提高初始治療的應答率，降低患者發展為慢性ITP的風險。此外，還有其他聯合治療方案被用于ITP的初始治療，如嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）與皮質類固醇聯合、全反式維甲酸（ALL-transretinoicacid，ATRA）與HD-DXM聯合、奧司他韋與HD-DXM聯合等。實踐證明，這些聯合療法的緩解率普遍高于單藥治療

3.2TPO-RAs聯合治療法

一線聯合主要通過激素聯合其他藥物，但對病程較長的患者而言，使用激素進行維持治療并非理想之舉，因此二線聯合治療試圖避開激素開展。在TPO-RAs沒有廣泛應用于臨床時，二線聯合治療的策略大多以失敗告終，隨著TPO-RAs的廣泛使用和其他基于分子層面藥物的不斷研發，二線聯合治療才逐漸發展出不遜于甚至優于單藥治療的策略。從EHA、ASH年會公布的最新研究數據來看，TPO-RAs聯合治療策略貫穿了ITP患者治療的各個階段，它與不同藥物進行搭配，使得治療效果得到進一步提升，為新診斷及復發難治的ITP患者提供了新的治療途徑。例如，當福坦替尼與TPO-RAs聯用時， 87% 的患者出現血小板計數達 30×10⁹/L 以上， 83% 的患者血小板計數超過 50×10⁹/L^[30] 。對難治性ITP患者采用免疫抑制劑與TPO-RAs聯合治療，最終血小板應答率高達 81%^131∣ 。多項研究顯示，TPO-RAs聯合治療策略在新診斷及多重難治性ITP 患者中成效顯著[31.32]，不過聯合用藥可能會加大不良反應出現的風險，而且長期療效還有待進一步驗證。需要留意的是，現有的TPO-RAs與免疫抑制劑種類繁多，究竟哪類患者能夠從哪種藥物組合中獲得最大的臨床收益仍不明確，未來仍需探索最佳聯合方案，評估其在不同患者群體中的安全性和耐受性。在實際操作中，醫生需要仔細權衡治療效果與潛在的副作用，結合患者既往治療史以及其他因素，謹慎選擇具體的TPO-RAs與免疫抑制劑的組合。

4結論與展望

從國內外現行的指南與臨床實踐來著，糖皮質激素與免疫球蛋白依舊是ITP患者的標準一線治療手段。他們起效迅速、有效率高，但并不能阻止疾病的慢性演變，也改變不了ITP的自然病程，大多數患者在經糖皮質激素治療后，都會經歷疾病的反復發作，發展為慢性ITP，而且激素的長期使用會產生許多副作用。近年來針對ITP不同發病機制研發的新藥物，讓二線治療模式發生了很大改變，治療方向由傳統免疫抑制逐步轉向靶向精準治療，極大地改善并優化了ITP患者的治療格局。然而，仍有部分患者，一線、二線的常規治療均對其無效，這類患者不僅生存預后狀況不佳，治療手段的選擇也極為有限，為克服單一治療手段的局限性，聯合治療策略應運而生。針對不同靶點開發的藥物及聯合用藥方案，實現了對多個靶點的干預，給患者帶來了更多的治療途徑，也提升了療效。但是，這些新藥及聯合治療大多基于小樣本、短時長研究，其有效性、耐受性以及潛在價值等各類數據，仍有待進一步深入研究與探討。

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