中藥調(diào)控Nrf2信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的作用機(jī)制研究進(jìn)展

膿毒癥肺損傷是膿毒癥并發(fā)多器官功能障礙綜合征中極為常見(jiàn)的一種。在膿毒癥發(fā)生時(shí)，機(jī)體固有免疫在病原體的刺激下被激活，引發(fā)大量炎癥介質(zhì)釋放并誘發(fā)氧化應(yīng)激；與此同時(shí)，機(jī)體凝血系統(tǒng)也被激活，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞異常活化并釋放蛋白酶等物質(zhì)；隨后，在上述多重因素的共同作用下，肺泡內(nèi)皮屏障受到嚴(yán)重破壞、肺泡灌注負(fù)荷明顯增加，最終導(dǎo)致了膿毒癥肺損傷的發(fā)生[1]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)雖無(wú)“膿毒癥肺損傷”這一病名，但其臨床癥狀與中醫(yī)學(xué)中的某些病癥相似。該病以高滲透性肺水腫和肺泡液體增多為主要病理特征，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫，具體癥狀包括呼吸困難、氣短、呼吸急促、咳嗽等[2]，這些表現(xiàn)與《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》中“故肺病者，喘息鼻張……”及“邪在肺……上氣喘，汗出，喘動(dòng)肩背”等論述相吻合。因此，可將膿毒癥肺損傷歸于“喘證”“暴喘”“喘脫”等中醫(yī)病癥范疇[3]。

目前，膿毒癥肺損傷的治療主要包括控制感染源、使用有效抗微生物藥物、液體復(fù)蘇及器官支持治療等措施，雖取得了一定成效，但患者病死率仍高達(dá)40%[4]。此外，其高昂的治療費(fèi)用也給患者及社會(huì)醫(yī)療體系造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，深入研究膿毒癥肺損傷的病理機(jī)制及具體作用通路、開(kāi)發(fā)更有效的治療藥物，對(duì)于改善患者預(yù)后、減輕醫(yī)療衛(wèi)生壓力具有重要意義。

核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2（nuclear factorerythroid2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路可參與多種細(xì)胞生理病理活動(dòng)，因具有顯著的抗炎、抗氧化應(yīng)激等活性，現(xiàn)已成為膿毒癥及其并發(fā)癥治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[5]。研究表明，中藥可通過(guò)調(diào)控Nrf2 信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，從而減輕膿毒癥肺損傷[6]。基于此，本文對(duì)近10 年內(nèi)中藥調(diào)控Nrf2 信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為該病的臨床治療及藥物研發(fā)提供參考。

1 Nrf2信號(hào)通路概述及其作用機(jī)制

Nrf2 信號(hào)通路屬堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族，是機(jī)體維持氧化還原平衡、調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵通路[7]。在正常狀態(tài)下，Nrf2 與Kelch 樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（KelchlikeECH-associated protein 1，Keap1）結(jié)合，使Nrf2 處于被抑制的狀態(tài)，并通過(guò)泛素化途徑降解；當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)菌或外源性有毒物質(zhì)刺激時(shí)，Keap1 的半胱氨酸殘基會(huì)被修飾，從而使與之耦聯(lián)的Nrf2 被釋放并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與小肌肉腱膜纖維肉瘤蛋白（簡(jiǎn)稱“小Maf 蛋白”）結(jié)合形成二聚體，這一二聚體可結(jié)合抗氧化響應(yīng)元件（antioxidantresponse element，ARE）位于細(xì)胞核內(nèi)的DNA，進(jìn)而啟動(dòng)一系列抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶{如血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferases，GSTs）、NAD（P）H醌氧化還原酶1[NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]等}編碼基因的轉(zhuǎn)錄，上述蛋白和酶活化后可進(jìn)一步清除細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）、親電試劑等有害物質(zhì)，從而減少細(xì)胞的氧化損傷、維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，在細(xì)胞防御保護(hù)機(jī)制中具有關(guān)鍵作用[8]。Nrf2 信號(hào)通路的作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

2 Nrf2信號(hào)通路在膿毒癥肺損傷中的作用

對(duì)于膿毒癥所引發(fā)的肺損傷，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，關(guān)鍵因素包括氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)失衡[9―10]。研究指出，Nrf2 信號(hào)通路的激活在膿毒癥肺損傷的防護(hù)過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，該信號(hào)通路可通過(guò)與下游通路協(xié)同作用而有效抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮對(duì)膿毒癥肺損傷的改善作用[11]。以Nrf2/ARE 通路為例，當(dāng)Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核后，與小Maf 蛋白形成異二聚體；該復(fù)合物與ARE結(jié)合，激活抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶編碼基因的表達(dá)，最終減輕肺組織的氧化應(yīng)激損傷[12]。又以磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，又名Akt）/Nrf2 信號(hào)通路為例，當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，PI3K被激活后可將磷脂酰肌醇4，5-二磷酸轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸，從而激活A(yù)kt，激活后的Akt 可促使Nrf2 發(fā)生磷酸化，以此來(lái)抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增強(qiáng)Nrf2 活性，最終發(fā)揮對(duì)肺損傷的改善作用[13]。再以促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/Nrf2 通路為例，在氧化應(yīng)激條件下，MAPK家族的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）、p38 MAPK和c-Jun 氨基端激酶亞群將被激活，這些激酶可通過(guò)磷酸化作用而使Nrf2 活化，從而參與調(diào)控肺部炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕組織損傷；同時(shí)，該通路還能與其他Nrf2 激活途徑相互協(xié)同，共同改善膿毒癥肺損傷[14]。最后以Nrf2/核因子κB（nuclear factor- κB，NF-κB）通路為例，在正常狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的NF-κB與NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）處于結(jié)合狀態(tài)；當(dāng)受到刺激后，IκB會(huì)發(fā)生磷酸化降解，使NF-κB移位至細(xì)胞核以調(diào)控促炎因子等的表達(dá)，而Nrf2 則可通過(guò)調(diào)控NF-κB 活性來(lái)維持炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡，從而防止肺組織受到過(guò)度損傷[15]。上述下游通路并非獨(dú)立工作，而是相互交織、彼此影響，如PI3K/Akt 信號(hào)通路和Nrf2/ARE信號(hào)通路緊密協(xié)作，可增強(qiáng)Nrf2 的活性，促使其與ARE結(jié)合，強(qiáng)化抗氧化基因的表達(dá)；MAPK/Nrf2 信號(hào)通路與其他通路相互配合，可推動(dòng)Nrf2 的磷酸化，使其進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，激活的Nrf2 亦可通過(guò)Nrf2/NF-κB信號(hào)通路來(lái)調(diào)控炎癥，而炎癥和氧化應(yīng)激又能觸發(fā)其他通路[11]。總之，這些不同的下游通路之間相互聯(lián)系，共同保護(hù)肺組織，抵御膿毒癥肺損傷。

3 中藥調(diào)控Nrf2 信號(hào)通路對(duì)膿毒癥肺損傷的影響

3.1 中藥有效成分

3.1.1 黃酮類化合物

黃芩素是從中藥黃芩根部中提取出的一種黃酮類化合物。Meng等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素能顯著降低膿毒癥急性肺損傷小鼠的炎癥因子[腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素16（interleukin-16，IL-6）、IL-1β]水平，提高肺組織中Nrf2 和HO-1 蛋白的表達(dá)水平。該研究表明，黃芩素緩解膿毒癥急性肺損傷的作用可能與激活Nrf2/HO-1 信號(hào)通路有關(guān)。

山姜素是姜科植物草豆蔻的重要活性成分之一。任輝邦等[17]研究顯示，山姜素可有效下調(diào)膿毒癥急性肺損傷大鼠促炎因子表達(dá)并提高抑炎因子水平；此外，該成分還可顯著上調(diào)大鼠肺組織中Nrf2、HO-1 蛋白的表達(dá)。該研究初步證實(shí)，山姜素可激活PI3K/Nrf2/HO-1 信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善膿毒癥大鼠的急性肺損傷。

姜黃素是從姜科植物姜黃根莖中提取到的一種黃酮類化合物。王舒等[18]研究顯示，姜黃素能顯著降低膿毒癥急性肺損傷大鼠丙二醛（malondialdehyde，MDA）及炎癥因子TNF- α、IL-1β、IL-6 水平，提高SOD 水平和Nrf2、HO-1 mRNA 及蛋白的表達(dá)水平，改善大鼠肺損傷，保護(hù)肺組織。該研究提示，姜黃素對(duì)膿毒癥急性肺損傷大鼠具有改善作用，其作用可能與調(diào)控Nrf2/Keap1信號(hào)通路及其相關(guān)因子的表達(dá)密切相關(guān)。

飛燕草素是一種來(lái)源于飛燕草、夏枯草等多種植物的黃酮類化合物。劉美岑等[19]研究顯示，飛燕草素能夠顯著降低膿毒癥急性肺損傷小鼠的死亡率和肺組織中核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeatand pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白、剪切的胱天蛋白酶1（cleaved caspase-1）的表達(dá)水平，上調(diào)Nrf2 蛋白的表達(dá)水平，改善其肺組織腫脹、充血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變。該研究初步證實(shí)，飛燕草素可通過(guò)激活Nrf2 信號(hào)通路、抑制NLRP3 炎癥小體活化來(lái)減輕膿毒癥小鼠的急性肺損傷。

3.1.2 萜類化合物

澤瀉三萜為中藥澤瀉的主要成分之一。黃小強(qiáng)等[20]通過(guò)腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的方式構(gòu)建膿毒癥急性肺損傷小鼠模型，并應(yīng)用澤瀉三萜對(duì)造模成功的小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，經(jīng)澤瀉三萜干預(yù)后，小鼠肺組織中Nrf2、HO-1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 亞型的表達(dá)水平均較模型小鼠顯著升高（P＜0.05），肺組織損傷也有明顯緩解。該研究初步證實(shí)，澤瀉三萜可通過(guò)激活Nrf2/HO-1 信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而減輕膿毒癥急性肺損傷小鼠的肺組織氧化損傷。

阿里紅三萜酸是從阿里紅中提取的一種三萜類化合物。相關(guān)研究顯示，阿里紅三萜酸可顯著降低急性肺損傷小鼠的MDA水平，提高SOD、GSH-Px 水平，抑制Keap1 蛋白及mRNA 的表達(dá)，促進(jìn)Nrf2、HO-1 蛋白及mRNA 的表達(dá)，改善膿毒癥急性肺損傷小鼠的呼吸功能。該研究初步證實(shí)，阿里紅三萜酸可通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路來(lái)減輕小鼠的急性肺損傷[21]。

芍藥苷是一種從芍藥科植物中提取的單萜苷類化合物。凌林等[22]采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)（cecal ligation andpuncture，CLP）建立膿毒癥急性肺損傷大鼠模型，并予芍藥苷進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，與模型組大鼠比較，芍藥苷組大鼠肺組織中炎癥因子及MDA 含量均顯著降低，SOD活性顯著增加，Nrf2 及HO-1 蛋白的表達(dá)均顯著上調(diào)，Keap1 蛋白的表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.05），肺組織損傷明顯改善。該研究表明，芍藥苷可調(diào)控Nrf2/Keap1 信號(hào)通路，抑制氧化應(yīng)激，從而減輕膿毒癥急性肺損傷。

橙花叔醇是一種存在于生姜、香茅等精油中的脂肪族倍半萜醇類化合物。Ni 等[23]研究表明，橙花叔醇可明顯上調(diào)膿毒癥急性肺損傷小鼠腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、Nrf2、HO-1的表達(dá)，改善肺泡-毛細(xì)血管屏障損傷，提示該成分可通過(guò)激活A(yù)MPK/Nrf2/HO-1 信號(hào)通路來(lái)改善膿毒癥肺損傷。

3.1.3 生物堿類化合物

青藤堿是從中藥青風(fēng)藤的根和莖中提取的一種天然生物堿。曾琪等[24]研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸青藤堿對(duì)膿毒癥急性肺損傷小鼠的體內(nèi)炎癥有明顯的抑制作用，并可提高其Nrf2 蛋白的表達(dá)水平、降低NF-κB蛋白的表達(dá)水平。王慧等[25]發(fā)現(xiàn)，青藤堿能顯著增加膿毒癥急性肺損傷大鼠的SOD活性，降低MDA、IL-1β、TNF-α、IL-6 水平，緩解肺組織病理?yè)p傷，上調(diào)Nrf2、HO-1 蛋白及mRNA的表達(dá)，下調(diào)Keap1 蛋白及mRNA 的表達(dá)。以上研究均證實(shí)，青藤堿及其鹽酸鹽可通過(guò)激活Nrf2 信號(hào)通路來(lái)改善膿毒癥引起的急性肺損傷。

3.1.4 皂苷類化合物

黃芪甲苷是從黃芪中分離提純的一種三萜類皂苷成分。趙紅英等[26]研究顯示，與膿毒癥急性肺損傷組比較，黃芪甲苷組小鼠的肺損傷積分、Keap1 表達(dá)及髓過(guò)氧化物酶活性、MDA含量均顯著降低或下調(diào)，Nrf2、HO-1表達(dá)及SOD、GSH-Px 活性均顯著升高或上調(diào)（P＜0.05）。該研究提示，黃芪甲苷對(duì)膿毒癥小鼠急性肺損傷具有改善作用，其機(jī)制可能與調(diào)控Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路相關(guān)。

人參皂苷Rg1 是從人參中分離得到的一種純化皂苷。吉其艦[27]研究顯示，人參皂苷Rg1能提高膿毒癥急性肺損傷/呼吸窘迫綜合征小鼠肺上皮細(xì)胞的自噬水平，增強(qiáng)Nrf2 的含量并抑制磷酸化NF-κB p65（以下簡(jiǎn)稱“pp65”）的表達(dá)，進(jìn)而減少肺上皮細(xì)胞凋亡。該研究表明，人參皂苷Rg1可通過(guò)增強(qiáng)肺上皮細(xì)胞自噬、促進(jìn)Nrf2 表達(dá)、抑制NF-κB p65磷酸化來(lái)改善小鼠的急性肺損傷。

3.1.5 酚類化合物

芍藥醇屬酚類化合物，是中藥牡丹皮的主要活性成分。金煥治等[28]在探討芍藥醇對(duì)大鼠膿毒癥肺損傷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，在芍藥醇的干預(yù)下，大鼠肺組織中MDA和炎癥因子TNF- α、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforminggrowth factor-β，TGF-β）水平均較模型大鼠顯著降低，總抗氧化能力和過(guò)氧化氫酶、SOD活性均顯著增強(qiáng)，B細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）和Nrf2 蛋白的表達(dá)均顯著上調(diào)，cleaved caspase-9 和高遷移率族蛋白B1的表達(dá)均顯著下調(diào)（P＜0.05）。該研究表明，芍藥醇可通過(guò)激活Nrf2 信號(hào)通路來(lái)抑制模型大鼠的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡，從而改善膿毒癥肺損傷。

綠原酸是廣泛存在于蕨類植物中的一類多酚類化合物。王翔等[29]以綠原酸對(duì)膿毒癥肺損傷大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，綠原酸提高了模型大鼠的存活率以及肺組織中SOD 水平和Nrf2、HO-1、NQO1 等蛋白的表達(dá)量，同時(shí)顯著降低了肺組織細(xì)胞的凋亡率。該研究證實(shí)，綠原酸能夠抑制膿毒癥所致氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少炎癥因子及自由基生成，其改善膿毒癥肺損傷的作用與激活Nrf2信號(hào)通路有關(guān)。

異丹葉大黃素是含有芪類結(jié)構(gòu)的多酚類化合物，是小葉買(mǎi)麻藤的主要活性成分之一。姚培宇[30]在探討小葉買(mǎi)麻藤對(duì)小鼠膿毒癥急性肺損傷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，其活性成分異丹葉大黃素可促使模型小鼠體內(nèi)的Nrf2 發(fā)生易位，進(jìn)而上調(diào)其下游靶蛋白HO-1、谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基的表達(dá)。該研究表明，異丹葉大黃素可通過(guò)激活Nrf2/HO-1 信號(hào)通路來(lái)改善膿毒癥急性肺損傷。

綜上所述，黃酮類、萜類、生物堿類、皂苷類、酚類等中藥有效成分可通過(guò)調(diào)控Nrf2 及相關(guān)信號(hào)通路來(lái)改善炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激，從而減輕膿毒癥肺損傷。中藥有效成分靶向Nrf2 信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的研究模型及作用機(jī)制見(jiàn)表1。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 清熱解毒類方劑

安宮牛黃丸載于《溫病條辨》，有清熱解毒、豁痰開(kāi)竅之效，常用于治療熱陷心包之證。金玉珍等[31]發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸可提高膿毒癥急性肺損傷大鼠肺組織中SOD活性及Nrf2 蛋白的表達(dá)水平，降低MDA、TNF-α含量。該研究表明，安宮牛黃丸可能通過(guò)上調(diào)肺組織中Nrf2 的表達(dá)來(lái)發(fā)揮對(duì)模型大鼠肺組織病理?yè)p傷的改善作用。

黃連解毒湯首見(jiàn)于《外臺(tái)秘要》，可治三焦之熱。龍敏等[32]應(yīng)用黃連解毒湯對(duì)膿毒癥急性肺損傷大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，黃連解毒湯可改善模型大鼠肺泡間質(zhì)水腫、肺泡壁增厚等病理?yè)p傷以及線粒體微結(jié)構(gòu)改變和鐵沉積，可顯著降低MDA和ROS 水平，顯著升高SOD和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，上調(diào)Nrf2、溶質(zhì)載體家族7 成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）、谷胱甘肽過(guò)氧化酶4（glutathione peroxidase4，GPX4）、HO-1 蛋白的表達(dá)；而使用Nrf2 抑制劑后，黃連解毒湯的上述作用被顯著逆轉(zhuǎn)。該研究證實(shí)，黃連解毒湯對(duì)膿毒癥急性肺損傷大鼠的改善作用與激活Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號(hào)通路相關(guān)。

3.2.2 通里攻下類方劑

大承氣湯出自《傷寒論》，為瀉下劑中寒下劑的代表方劑。沙俊生等[33]研究顯示，大承氣湯可調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡，在膿毒癥的治療領(lǐng)域具有重要作用。尚羅銳等[34]在探討大承氣湯調(diào)控Nrf2/TGF-β1/ERK信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，該方可下調(diào)膿毒癥急性肺損傷大鼠的炎癥因子水平，提高其Nrf2、HO-1 蛋白的含量。這表明大承氣湯可通過(guò)調(diào)控Nrf2/TGF-β1/ERK 信號(hào)通路來(lái)減輕模型大鼠的炎癥反應(yīng)，改善其肺組織急性損傷。

通腑平喘方有瀉熱通腑、通里攻下之功效。楊麗夢(mèng)等[35]應(yīng)用通腑平喘方對(duì)膿毒癥肺損傷大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，該方可顯著上調(diào)大鼠血清中Nrf2 含量及肺組織中Nrf2 mRNA表達(dá)，并提高SOD和GSH含量。該研究表明，通腑平喘方可通過(guò)激活Nrf2 信號(hào)通路來(lái)減輕模型大鼠的肺損傷。

3.2.3 扶正固本類方劑

百合固金湯載于《慎齋遺書(shū)》，有滋肺養(yǎng)腎、化痰止咳之功效。張敏等[36]研究發(fā)現(xiàn)，百合固金湯預(yù)處理可顯著提高膿毒癥急性肺損傷小鼠肺組織中Nrf2、Keap1 蛋白的含量，減輕其氧化應(yīng)激水平，降低p62 及微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3Ⅱ的表達(dá)，改善小鼠肺組織的病理改變。該研究證實(shí)，百合固金湯對(duì)膿毒癥致小鼠急性肺損傷具有預(yù)防作用，其機(jī)制可能與調(diào)控Nrf2/Keap1/自噬反饋回路有關(guān)。

益氣康肺方有抗炎、抗氧化等功效。趙秋娟等[37]應(yīng)用益氣康肺方對(duì)膿毒癥急性肺損傷地鼠進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，該方可有效改善地鼠肺指數(shù)，提高其肺組織中Nrf2、HO-1 蛋白的含量，減輕肺組織病理?yè)p傷。該研究提示，益氣康肺方可通過(guò)激活Nrf2/HO-1 信號(hào)通路來(lái)抑制炎癥及氧化應(yīng)激，從而改善膿毒癥所致的急性肺損傷。

綜上所述，安宮牛黃丸、大承氣湯等多種中藥復(fù)方可通過(guò)調(diào)控Nrf2 及相關(guān)信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎、抗氧化等作用，從而在改善膿毒癥肺損傷、豐富治療方案等方面發(fā)揮獨(dú)特作用。中藥復(fù)方靶向Nrf2 信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的研究模型及作用機(jī)制見(jiàn)表2。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

Nrf2 信號(hào)通路作為抗炎、抗氧化應(yīng)激的核心通路，對(duì)膿毒癥肺損傷的治療具有重要作用。近年來(lái)，有關(guān)中藥有效成分及復(fù)方調(diào)控Nrf2 信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的研究不斷涌現(xiàn)，而針對(duì)上述研究的系統(tǒng)綜述尚有所欠缺。本文通過(guò)對(duì)中藥有效成分及復(fù)方調(diào)控Nrf2 信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的研究進(jìn)行歸納后發(fā)現(xiàn)，14 種中藥有效成分（包括黃酮類、萜類、生物堿類、皂苷類、酚類5 類化合物）和6 種中藥復(fù)方（包括清熱解毒、通里攻下、扶正固本3 類方劑）能夠通過(guò)激活Nrf2 信號(hào)通路及干預(yù)Keap1、HO-1、ARE、AMPK等相關(guān)通路來(lái)抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，從而減輕膿毒癥所致肺損傷。

盡管當(dāng)前相關(guān)研究取得了一定進(jìn)展，但仍有不足之處——（1）通路交互機(jī)制不明：Nrf2 信號(hào)通路與多條信號(hào)通路相互交聯(lián)，其上下游通路間的相互作用較為復(fù)雜，共同參與肺損傷的發(fā)生發(fā)展。但目前尚缺乏能詳細(xì)闡明其機(jī)制的研究，因此研究者還需深入探索，明確不同信號(hào)通路之間的協(xié)同或拮抗關(guān)系。（2）臨床研究不足：當(dāng)前研究多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，臨床研究有限，缺乏用藥有效性和安全性的有力證據(jù)。今后研究者應(yīng)加強(qiáng)臨床研究，積累更多的臨床數(shù)據(jù)。（3）研究方法局限：現(xiàn)有研究多采用傳統(tǒng)的動(dòng)物模型，雖能揭示部分機(jī)制，但難以全面模擬人體復(fù)雜的生理病理環(huán)境。未來(lái)研究者可借助一些新興技術(shù)（如類器官模型、基因編輯技術(shù)等），更好地模擬人體器官結(jié)構(gòu)和功能，精準(zhǔn)探究Nrf2 信號(hào)通路的具體作用，積極探索中藥調(diào)控的具體機(jī)制。（4）多組學(xué)整合研究缺乏：目前研究多聚焦于單一層次，如基因表達(dá)、蛋白表達(dá)或通路變化，對(duì)于基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等多組學(xué)研究涉及較少。未來(lái)研究者可從這些方向加強(qiáng)研究，全面揭示中藥調(diào)控Nrf2 信號(hào)通路改善膿毒癥肺損傷的分子機(jī)制。