吉非替尼基于藥動(dòng)學(xué)的潛在不良藥物相互作用處方分析及審方規(guī)則建立

關(guān)鍵詞 吉非替尼；基于藥動(dòng)學(xué)的潛在不良藥物相互作用；處方分析；審方規(guī)則

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型。近年來，基于驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC 靶向治療日益受到臨床重視[1]。吉非替尼作為選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosinekinase inhibitor，EGFR-TKI），可用于EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，于2002 年在日本獲批上市，并于2005 年在我國獲批上市。作為全球首個(gè)上市的EGFR-TKI，該藥的臨床應(yīng)用逐漸廣泛，同時(shí)也引發(fā)了累及皮膚、消化道、肺、肝、腎等多個(gè)系統(tǒng)/器官的不良反應(yīng)，其用藥安全性值得臨床關(guān)注[2]。藥物相互作用是影響用藥安全的重要因素之一，其中基于藥動(dòng)學(xué)的潛在不良藥物相互作用（potential adverse drug interactionsbased on pharmacokinetics，PK-pADIs）是指多種藥物在同時(shí)或相繼使用時(shí)，因吸收、分布、代謝或排泄過程受到彼此影響，導(dǎo)致血藥濃度異常變化，進(jìn)而引發(fā)不良臨床后果[3]。其易被臨床忽視，值得重點(diǎn)關(guān)注。吉非替尼主要通過肝臟中的細(xì)胞色素P450 3A4（cytochromeP450 3A4，CYP3A4）和CYP2D6 代謝，其PK-pADIs 可能會(huì)導(dǎo)致患者療效降低及不良反應(yīng)增加，影響該藥的安全性。2018 年，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》，提出“藥師是處方審核工作第一責(zé)任人”，并明確應(yīng)當(dāng)推進(jìn)處方審核信息化，而如何利用信息化手段輔助藥師從藥學(xué)專業(yè)角度審核并干預(yù)PK-pADIs，是開展精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)的關(guān)鍵內(nèi)容之一。本研究擬通過調(diào)查我院吉非替尼聯(lián)合用藥處方來查找PK-pADIs，對(duì)其危險(xiǎn)性進(jìn)行分級(jí)并基于此建立審方規(guī)則，旨在減少和避免PK-pADIs，為吉非替尼的安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院合理用藥管理系統(tǒng)iPharmacare 4.0 版（杭州逸曜信息技術(shù)有限公司）調(diào)取我院2022 年1 月1 日－2024 年11 月30 日門診患者使用吉非替尼的所有處方，通過識(shí)別患者身份的唯一編號(hào)（即處方ID號(hào)），將同一患者在不同科室就診的多張?zhí)幏胶喜ⅲY選出聯(lián)合用藥處方（即處方用藥≥2 種，其中1 種為吉非替尼），并記錄聯(lián)合用藥處方的患者姓名、性別、年齡、科室等相關(guān)信息。

1.2 PK-pADIs的鑒別及嚴(yán)重性分級(jí)

以Drugs.com?藥物相互作用數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，結(jié)合藥品說明書，統(tǒng)計(jì)處方中PK-pADIs（若納入處方中的聯(lián)合用藥被Drugs.com?藥物相互作用數(shù)據(jù)庫收錄，則判定該處方存在PK-pADIs）的具體情況，包括具體聯(lián)用藥物、相關(guān)處方張數(shù)和PK-pADIs 發(fā)生例次；同時(shí)，對(duì)處方中存在的PK-pADIs 進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)，具體標(biāo)準(zhǔn)（表1）參考Drugs.com?藥物相互作用數(shù)據(jù)庫的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 審方規(guī)則的建立

查閱相關(guān)文獻(xiàn)[5]，梳理PK-pADIs 的可能機(jī)制及潛在風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，依據(jù)其嚴(yán)重性分級(jí)結(jié)果，利用醫(yī)院合理用藥管理系統(tǒng)的自定義規(guī)則程序編寫吉非替尼的審方規(guī)則，當(dāng)系統(tǒng)審查到處方存在PK-pADIs 時(shí)，實(shí)時(shí)給予處方“攔截”或“人工審核”或“提醒”的干預(yù)措施。其中，當(dāng)處方中PK-pADIs 的嚴(yán)重性分級(jí)為“嚴(yán)重”且有相關(guān)文獻(xiàn)支持禁用的，予“攔截”處理；當(dāng)處方中PK-pADIs 的嚴(yán)重性分級(jí)為“嚴(yán)重”但無相關(guān)文獻(xiàn)支持禁用的，予“人工審核”處理；當(dāng)處方中PK-pADIs 的嚴(yán)重性分級(jí)為“中度”或“輕度”的，予“提醒”處理。

2 結(jié)果

2.1 吉非替尼聯(lián)合用藥處方的基本情況

2022 年1 月1 日－2024 年11 月30 日，共收集到我院吉非替尼聯(lián)合用藥處方217 張，其中28 張?zhí)幏剑?2.90%）、共計(jì)28 例患者存在吉非替尼PK-pADIs。

28 張存在吉非替尼PK-pADIs 的處方中，男、女性患者各14 例，年齡為（70.1±7.9）歲；聯(lián)用藥物數(shù)量為2～9種，以4～5 種居多（13 張，46.43%）；科室以呼吸內(nèi)科為主（22張，78.57%）。結(jié)果見表2。

2.2 吉非替尼PK-pADIs相關(guān)藥物及嚴(yán)重性分級(jí)

28 張吉非替尼PK-pADIs 處方中，共存在29 例次PK-pADIs。其中，例次最多的是質(zhì)子泵抑制劑（13 例次，44.83%），其次是CYP3A4 強(qiáng)抑制劑（7 例次，24.14%）和H2 受體拮抗劑（4 例次，13.79%）。結(jié)果見表3。

2.3 吉非替尼PK-pADIs審方規(guī)則建立及應(yīng)用實(shí)例

質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑以及CYP3A4 誘導(dǎo)劑與吉非替尼相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)為降低吉非替尼的血漿濃度，從而使吉非替尼療效降低的風(fēng)險(xiǎn)增加；而克拉霉素、伏立康唑、紅霉素等CYP3A4 強(qiáng)抑制劑與吉非替尼相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)為增加吉非替尼的血漿濃度，從而導(dǎo)致吉非替尼的肝毒性增加；另外，CYP2D6 底物與吉非替尼相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)為增加CYP2D6 底物血漿濃度，從而引發(fā)不良反應(yīng)[5]。

依據(jù)上述藥物聯(lián)用特點(diǎn)及PK-pADIs 嚴(yán)重性分級(jí)，本研究共設(shè)置審方規(guī)則4 項(xiàng)：吉非替尼與質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑等抑酸藥物聯(lián)合使用，予“人工審核”處理；吉非替尼與地塞米松、美托洛爾和CYP3A4 強(qiáng)抑制劑聯(lián)用，予“提醒”處理，同時(shí)系統(tǒng)會(huì)彈出相應(yīng)提醒框以告知醫(yī)生加強(qiáng)相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測、注意用藥安全。此外，由于暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重性為“危險(xiǎn)”的PK-pADIs，故未設(shè)置“攔截”級(jí)別的審方規(guī)則。具體規(guī)則及應(yīng)用實(shí)例見表4。

3 討論

3.1 吉非替尼聯(lián)合抑酸藥物的PK-pADIs

29 例次吉非替尼PK-pADIs 中，聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑的有17 例次，嚴(yán)重性分級(jí)為“嚴(yán)重”。

研究指出，吉非替尼聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑的PK-pADIs 主要發(fā)生在吸收環(huán)節(jié)；同時(shí)，吉非替尼呈弱堿性，其體內(nèi)吸收的主要決定因素是pH 依賴性溶解度[5]。質(zhì)子泵抑制劑和H2 受體拮抗劑等抑酸藥物會(huì)增加胃內(nèi)pH值，降低吉非替尼的溶解度，從而降低其暴露量和生物利用度[5]。一項(xiàng)臨床前藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，大鼠依次灌胃奧美拉唑和吉非替尼（10～100 mg/kg+5 mg/kg，兩藥間隔1 h），其體內(nèi)吉非替尼的AUC0－3 h可隨質(zhì)子泵抑制劑劑量的增加而下降[6]。另一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，健康男性受試者口服速效H2 受體拮抗劑雷尼替丁（450 mg）1 h 后再口服吉非替尼（250 mg），其體內(nèi)吉非替尼的AUC0－∞、峰濃度（cmax）分別較單用吉非替尼者降低了47%、71%，建議臨床應(yīng)盡量避免吉非替尼與此類藥物聯(lián)用[7]。

目前，筆者尚未檢索到質(zhì)子泵抑制劑等抑酸藥物對(duì)吉非替尼有效性影響的前瞻性臨床研究，但一些回顧性研究證實(shí)抑酸藥物可能降低吉非替尼的臨床療效：Nieves 等[8]的研究納入了163 例服用吉非替尼和厄洛替尼的晚期NSCLC患者，并將其分為抑酸組（吉非替尼和厄洛替尼聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑/H2 受體拮抗劑）和非抑酸組（僅使用吉非替尼和厄洛替尼），結(jié)果顯示，抑酸組和非抑酸組患者的平均無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）分別為84、221 d（95%CI 分別為65～101、125～429），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），且無論是聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑還是H2 受體拮抗劑，均會(huì)對(duì)NSCLC 患者的PFS 產(chǎn)生不利影響；國內(nèi)學(xué)者開展的回顧性研究也得到了相似的結(jié)果，即與單用吉非替尼的患者（12.6 個(gè)月）比較，聯(lián)用吉非替尼和質(zhì)子泵抑制劑的NSCLC患者PFS（8.4 個(gè)月）顯著縮短（P＝0.000 4）[9]。由此可見，臨床在應(yīng)用吉非替尼時(shí)，應(yīng)盡量避免聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑等抑酸藥物。

需要注意的是，《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020 年版）》指出，不建議腫瘤患者在常規(guī)化療前預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑以預(yù)防嘔吐或可能發(fā)生的上消化道癥狀；但當(dāng)使用存在致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物時(shí)，若伴有胃部不適，可短程應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)癥處理[10]。基于此，筆者建議，臨床若確實(shí)有聯(lián)用抑酸藥物的需要，應(yīng)每天給藥1 次，并在使用質(zhì)子泵抑制劑之前或之后12 h、H2 受體拮抗劑之前或之后6 h給藥[11]。

3.2 吉非替尼聯(lián)合CYP3A4 抑制劑/誘導(dǎo)劑的PKpADIs

29 例次吉非替尼PK-pADIs 中，聯(lián)合CYP3A4 抑制劑/誘導(dǎo)劑的共有10 例次，嚴(yán)重性分級(jí)為“中度”。

其中，吉非替尼聯(lián)合CYP3A4 強(qiáng)抑制劑的PKpADIs共7 例次（克拉霉素5 例次、伏立康唑1 例次、紅霉素1 例次）。研究指出，吉非替尼聯(lián)合CYP3A4 抑制劑/誘導(dǎo)劑的PK-pADIs 主要發(fā)生在代謝環(huán)節(jié)[5]。吉非替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4 快速、大量代謝，少量經(jīng)CYP2D6及CYP3A5 代謝[11]。吉非替尼與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用，可能導(dǎo)致吉非替尼的代謝和清除減少，血漿濃度增加[5]。一項(xiàng)臨床研究納入了健康受試者，先給予其CYP3A4 強(qiáng)抑制劑伊曲康唑（200 mg，qd）干預(yù)12 d，并在伊曲康唑使用第4 天時(shí)給予吉非替尼（250 mg，單劑量），與單用吉非替尼的受試者比較，聯(lián)合用藥受試者體內(nèi)吉非替尼的cmax 和平均AUC 分別增加了80% 和78%[12]。Takimoto 等[13]開展了吉非替尼致肝毒性的回顧性研究，結(jié)果顯示，當(dāng)聯(lián)合使用CYP3A4 強(qiáng)抑制劑時(shí)，CYP3A4 活性被顯著抑制，可能大幅增加吉非替尼致肝毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床應(yīng)盡量避免吉非替尼與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑聯(lián)用；如需聯(lián)用，應(yīng)密切監(jiān)測患者的相關(guān)癥狀并及時(shí)處理相關(guān)不良事件；對(duì)于CYP2D6 活性降低的患者，還需重點(diǎn)關(guān)注該藥致肝毒性的發(fā)生。

吉非替尼聯(lián)合CYP3A4 誘導(dǎo)劑（地塞米松）的PKpADIs共3 例次。地塞米松是一種強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇藥物，為CYP3A4 的中/弱誘導(dǎo)劑[14]。目前，尚無地塞米松聯(lián)用吉非替尼的藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)道，但已有研究證實(shí)，CYP3A4 誘導(dǎo)劑可促進(jìn)吉非替尼的代謝、降低其血漿濃度：有學(xué)者予健康受試者CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平（600mg，qd）干預(yù)16 d，并在利福平使用第10 天時(shí)予其吉非替尼（500 mg，單劑量），與單用吉非替尼的受試者比較，聯(lián)合用藥受試者體內(nèi)吉非替尼的平均AUC 降低了83%[12]；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與單用吉非替尼的受試者比較，聯(lián)用吉非替尼和CYP3A4 中/強(qiáng)誘導(dǎo)劑苯妥英的健康受試者體內(nèi)吉非替尼的cmax降低了26%，AUC降低了47%[15]。另外，也有個(gè)案報(bào)道了聯(lián)用CYP3A4 誘導(dǎo)劑對(duì)吉非替尼治療效果的影響：1 例36 歲的女性肺癌患者在聯(lián)合使用了吉非替尼和人參（CYP3A4 誘導(dǎo)劑）等中草藥后，病情出現(xiàn)了進(jìn)展；而停用中草藥后，其病情則逐漸緩解[16]。有研究者建議，當(dāng)吉非替尼與CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、苯妥英和三環(huán)抗抑郁藥）聯(lián)用且患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可將吉非替尼的劑量增加至500 mg/次，每天1 次；當(dāng)停止聯(lián)用CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑7 d 后，可將吉非替尼恢復(fù)至原劑量[11]。

3.3 吉非替尼聯(lián)合CYP2D6底物的PK-pADIs

29 例次吉非替尼PK-pADIs 中，聯(lián)合CYP2D6 底物（美托洛爾）的有2 例次，嚴(yán)重性分級(jí)為“中度”。

研究指出，吉非替尼是CYP2D6 的弱抑制劑，美托洛爾為CYP2D6 的底物，兩藥聯(lián)用可能會(huì)影響美托洛爾的血藥濃度：一項(xiàng)基于健康受試者的臨床研究結(jié)果顯示，與單用美托洛爾的健康受試者比較，聯(lián)合吉非替尼（500 mg，qd，持續(xù)28 d）和美托洛爾（500 mg，單劑量，于服用吉非替尼的第15 天時(shí)服用）的受試者體內(nèi)美托洛爾的AUClas（t 即從零時(shí)間到最后可量化濃度時(shí)間的AUC）增加了35%[12]。這提示，當(dāng)吉非替尼與CYP2D6 的底物聯(lián)合使用時(shí)，臨床須加強(qiáng)用藥安全性監(jiān)測。

4 結(jié)語

吉非替尼作為首代靶向治療NSCLC的EGFR-TKI，與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，存在發(fā)生PK-pADIs 的可能，從而增加藥物療效降低和不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究將吉非替尼聯(lián)合抑酸藥物的PK-pADIs 嚴(yán)重性分級(jí)定為“嚴(yán)重”，并予以“人工審核”處理，審方藥師須首先審核是否有使用抑酸藥物的適應(yīng)證，如無直接將處方退回；如確實(shí)需要聯(lián)合使用，則應(yīng)注意服藥時(shí)機(jī)以最大程度地避免PK-pADIs 的發(fā)生。同時(shí)，本研究將吉非替尼聯(lián)合地塞米松、美托洛爾和CYP3A4 強(qiáng)抑制劑的PK-pADIs嚴(yán)重性分級(jí)定為“中度”，并在審方時(shí)予以“提醒”處理，通過醫(yī)生處方端口提醒其加強(qiáng)監(jiān)測，但不進(jìn)入人工審方環(huán)節(jié)。臨床藥師需要深入呼吸內(nèi)科等重點(diǎn)臨床科室加強(qiáng)有關(guān)吉非替尼藥物相互作用知識(shí)的培訓(xùn)，加強(qiáng)針對(duì)長期使用吉非替尼患者的合理用藥監(jiān)測與指導(dǎo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)PK-pADIs，提高臨床用藥的合理性、安全性和有效性。